Marqueurs tumoraux et le cancer Flashcards

1
Q

Décrire les marqueurs de classes I et II

A

Classe I: marqueur pour établir un diagnostic

Classe II: marqueur prédictif; prediction de la réponse à un traitement

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Q

Quelle est la localisation cellulaire des récepteurs ER et PR?

A

Récepteurs nucléaires

  • le récepteur est généralement localisé dans le noyau de façon constitutive même en l’absence d’hormone (une petite portion du ER est localisé dans le cytoplasme et certains types de récepteurs ER peuvent aussi être localisés à la membrane)
  • les estrogènes et la progesterone sont des hormones stéroïdiennes, traversent la membrane phospholipidique de la cellule
  • activation du récepteur par l’hormone (ligand)
  • translocation/activation du récepteur dans le noyau
  • récepteur lie l’ADN et contrôle l’activité de plusieurs gènes (DNA-binding transcription factor)
  • active la croissance des cellules
    = favorise le développement de cancer
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3
Q

Décrire comment le tamoxifen agit sur le récepteur ER

A
  • Tamoxifen lie le récepteur ER et bloque la liaison des estrogènes au récepteur
  • complexe ER/tamoxifen ne peut lier les co-activateurs nécessaires à l’activation de la transcription des genes et/ou complexe ER/tamoxifen actif recrute des co-répresseurs de la transcription; ce complexe lie l’ADN et inhibe la transcription des genes
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4
Q

Comment détecte-t-on la présence de ER et PR dans les cellules tumorales?

A

IMHC

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5
Q

Quel est le seuil de positivité pour ER et PR?

A

Seuil de positivité: ≥ 1% (tous les niveaux d’intensité de marquage) = thérapie endocrinienne

Seuil de négativité: < 1 %, tous les niveaux d’intensité de marquage

Faible positifs: 1 % à 10% = les oncologues devraient discuter avec les patients du pour et du contre d’une thérapie endocrinienne, afin de prendre une decision éclairée, en considérant l’ensemble des paramètres cliniques

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6
Q

Quelles sont les recommandations pour tester ER et PR?

A
  • tous les cancers du sein infiltrants nouvellement diagnostiqués
  • pour les tumeurs synchrones multiples, tester au minimum la tumeur la plus grosse
  • le comité d’experts reconnaît également que tous les cancers in situ (DCIS) nouvellement diagnostiqués doivent aussi généralement être testés pour ER/PR
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7
Q

Comment sont divulgués les résultats ER/PR?

A

% de cellules marquées et le niveau d’intensité du marquage

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8
Q

Quelle est la conduite à HSS pour tester ER/PR?

A

cancer du sein infiltrant: tester ER/PR sur la biopsie (pour néoadjuvant)

·si positif, ne pas répéter sur la chirurgie
·si négatif, répéter ER/PR sur la chirurgie

carcinome canalaire in situ du sein (DCIS) : tester ER/PR sur la pièce d’exérèse chirurgicale (car pas de néoadjuvant)

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9
Q

Quelle est la localisation cellulaire de Her2?

A

Récepteurs membranaires

activation des récepteurs enclenche une cascade intra-cellulaire

  • activation de la transcription de plusieurs gènes – prolifération cellulaire et survie
  • active la croissance des cellules  favorise le développement de cancer lorsque suractivés
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10
Q

Quel est le % de Ptes nouvellement Dx avec un cancer du sein qui ont un statut Her2 +?

A

15-20%

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11
Q

Quelle est la localisation chromosomique de HER2?

A

17q21

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12
Q

La surexpression de HER2 peut survenir dans quels types de cancer?

A

Sein, estomac, œsophage, ovaire,

vessie, poumon, col utérus, tête et cou

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13
Q

Quelle est le traitement offert si les Pt ont un statut HER2+?

A

Trastuzumab (Herceptin)

Ab monoclonal qui lie le domaine extra-cellulaire

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14
Q

Quelles sont les 3 méthodes approuvées par ASCO/CAP 2013 pour évaluer le statut HER2?

A

IHC

FISH

CISH

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15
Q

Quel est l’algorythme pour déterminer les résultats de HER2 en IHC?

A
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16
Q

Quelles sont les sondes utilisées pour le FISH de HER2?

A

gène HER2 : sonde 218 kb marquée au Texas Red (rouge)

centromère CEP17 marqué au FITC (vert)

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17
Q

Quelles sont les recommandations pour tester HER2?

A

le test HER2 est recommandé pour les cancers primaires, les récidives et les métastases

Spécimens: pièce chirurgicale et biopsie initiale (nouveauté de ASCO/CAP 2013, demandé par les oncologues pour les traitements néo-adjuvants).

→ Test HER2 initial sur la biopsie; si résultat clairement positif ou clairement négatif, il n’est pas nécessaire de tester la chirurgie et l’oncologue peut procéder à un traitement néo-adjuvant s’il y a lieu

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18
Q

Pourquoi le FISH est préféré sur les Bx au lieu de l’IHC?

A

Artéfacts de bordures

Rapidité, puisqu’environ 74 des cas seront IHC 2+ (équivoque) et devront être confirmé de toute manière en FISH…

Donc FISH d’emblée sur les Bx

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19
Q

Quelle technique de détection de HER2 est utilisée sur une pièce chirurgicale?

A

IHC

Si 0 ou 1+ : négatif

Si 3+: positif

Si 2+ équivoque = FISH

Si Fixation >72 h = FISH

20
Q

Quel est le mécanisme d’amplification de HER2?

A

Amplification : augmentation du nombre de copie d’un gène

  • Mécanisme fréquent par lequel un proto-oncogène se transforme en oncogène.
  • L’amplification génique serait initié par des cassures doubles brins dans l’ADN (DSBs) chez des cellules qui ont la capacité de poursuivre leur cycle cellulaire malgré les DSBs → progression tumorale
  • Répétition en tandem : HSRs (homogeneously staining regions)
21
Q

Quel est l’algorythme pour le FISH de HER2?

A
22
Q

Décrire certaines situations où le FISH est équivoque

A

FISH équivoque
HER2≥4.0et 6.0 ; ratio < 2.0

23
Q

Quels sont les désavantages du système de détection Métafer?

A
  • décompte des signaux par tuile et non par noyau
  • ne peut pas sortir des cas positifs ≥ 6.0 HER2 / noyau , ni des cas équivoque parce que ne donne pas de décompte par noyau
  • environ 50% des cas nécessitent un décompte manuel
24
Q

Dans le décompte manuel, combien de noyaux sont lus et combien de lecteurs sont impliqués?

A
  • 60 noyaux par lecteur (minimum exigé par ASCO/CAP 2013 : 20 noyaux)
  • 2e lecteur pour tous les cas équivoques, les cas positifs par le nombre de HER2 par noyau, cas difficiles
  • 3e lecteur dans les cas de discordance
  • collaboration du pathologiste
25
Q

Quand procède-t-on au décompte manuel des signaux?

A
  • cas près de la zone équivoque HER2 ≥ 4.0 et < 6.0
  • cas positifs par le nombre de HER2 par noyau
  • cas avec des ratios près de 2.0 par monosomie du CEP17
  • tous les cas difficiles, ambigus
26
Q

Quelle est la principale difficulté pour évaluer le HER2 dans le carcinome infiltrant?

A
  • microscopie à fluorescence
  • localiser le cancer infiltrant (micro-infiltrant)
  • distinguer le cancer infiltrant du cancer in situ
  • importance de la concordance avec les lames IHC (p63, s-myosine)
27
Q

Quel sera le statut HER2 d’une Pt avec HER2+ dans le DCIS et - dans le CCI?

A

Négatif

28
Q

Quelle est la taille minimale du CCI sur une Bx pour faire le FISH HER2?

A

0,5 cm

Si <0,5 cm, le faire sur la pièce chirurgicale sauf si le clinicien le demande pour néoadjuvant

29
Q

Est-ce que nous devons répéter le statut HER2 fait sur la Bx après exérèse chirurgicale?

A

Résultats sur la biopsie:

  • clairement négatif = final, ne pas répéter sur la chirurgie sauf * voir tableau
  • clairement positif = final, ne pas répéter sur la chirurgie
  • équivoque ou ambigus = répéter l’évaluation du HER2 sur chirurgie
30
Q

Que doit-on faire si un FISH sur la pièce chirurgicale est équivoque?

A

1 - test réflexe (IHC sur même spécimen) = IHC déjà faite HS

2 - un nouveau test (IHC ou FISH)

HSS: sélectionner un 2e bloc de tumeur si disponible (IHC et FISH) si 2e bloc équivoque = résultat final équivoque

31
Q

Quelle est la sonde alternative pour le chromosome 17 pour les cas équivoque de FISH HER2 avec polysomie du chromosome 17?

A

TP53 17p13.1

32
Q

Quels sont les mécanismes de résistance de la thérapie ciblée HER2?

A
  • récepteur HER2 tronqué = empêche la liaison du Trastuzumab
  • aberrations génétiques en aval du récepteur (activation de la cascade PI3K, perte de function de PTEN)
  • activation compensatoire d’autres voies de signalisation (IGFR1, HER3)
33
Q

Existe-t-il un biomarqueur qui peut prédire la résistance au Tx ciblé contre HER2?

A

NON

34
Q

Quelle mutation peuvent être retrouvée chez les triples négatifs?

A

BRCA1/BRCA2

35
Q

Quelle est la fonction normale de BRCA1 et BRCA2?

A

BRCA1, BRCA2 (breast cancer gene 1 and 2) = gènes supresseurs de tumeurs = les mutations augmentent le risque de développer un cancer du sein et de l’ovaire

BRCA1/2 mutation: 5% des cancers du sein

  • BRCA1/2 impliqués dans le mécanismes de reparation de l’ADN
  • mutation: déficience dans les mécanismes de réparation des cassures doubles brins = favorise la proliferation de cellules anormales et le développement de cancer
36
Q

Dans combien de cas d’ADK de l’oesophage et estomac le HER2 est surexprimé?

A

20-30%

37
Q

Quel est l’algorythme pour l’évaluation du statut HER2 dans l’ADK de l’oesophage et estomac?

A
38
Q

Combien de spécimen doivent être utilisés pour la validation initiale de marqueurs prédictifs de classe II (ER/PR)?

A

20 + (dont au moins 5 doivent être faiblement + 1-10%)

20-

39
Q

Quelle est la concordance attentdue pour la validation initiale d’un marqueur prédictif de classe II (ER/PR)?

A

≥ 90% pour les résultats positifs (seuil positivité:  1 %)

≥ 95% pour les résultats négatifs

40
Q

Quels sont les essais de validation initiale acceptables selon ASCO/CAP?

A

1- Tester la performance du test IHC sur les mêmes blocs tissulaires dans un autre laboratoire dont le test IHC est déjà validé par rapport à la réponse clinique

2- Sur les mêmes blocs tissulaires en comparant les résultats avec un essai déjà validé de liaison du ligand

3- Sur les mêmes blocs tissulaires dans un autre laboratoire qui détient une attestation écrite de conformité à l’ASCO/CAP

4- Sur les mêmes blocs tissulaires dans un autre laboratoire qui utilise une méthode alternative validée pour mesurer l’expression des récepteurs hormonaux (ex: un test d’expression génique)

5- Tester la performance du test IHC par rapport à des tests de compétence comme les contrôles externes du CAP

41
Q

Dans quelles situations doit-on refaire une validation complète?

A

Re-validation complète lors d’un changement significatif dans la méthode

ex: clone de l’anticorps, nouveau système d’extraction de l’antigène, nouveau système de détection de l’IHC, ou autre changement significatif.
- 80 spécimens : 40 positifs dont au moins 10 doivent être faiblement positifs (1%-10%)

40 négatifs

42
Q

Doit-on refaire une validation complète si on change le lot d’un Ab?

A

NON

Pas de re-validation complète si changement mineur

43
Q

Quelles sont les recommandations pour les pathologistes pour l’assurance qualité interne ?

A

Tout pathologiste qui ne participe pas à la procédure de validation, doit participer à un test de compétence (ex: test de contrôle qualité externe du CAP «proficiency testing») et évaluer 20 spécimens positifs (incluant des faiblement positifs) et 20 négatifs.

Résultat acceptable: résultat incorrect sur 2 cas ou moins, sur un total de 40 cas (taux de réussite 95%).

44
Q

Nommer deux tests d’assurance qualité externe

A
  • CAP (College of American Pathologists)
  • cIQc (Canadian Immunohistochemistry Quality Control)
45
Q

Quels sont les objectifs d’un test pronostiques d’expression génique (Oncotype Dx)

A

guide la decision de donner ou non une chimiothérapie adjuvante aux patients avec un cancer du sein

infiltrant, dont le statut ER/PR et HER2 est connu  ER+ / HER2- / ganglion+/-

est-ce que les patientes vont bénéficier de l’ajout d’une chimiothérapie, en plus de la thérapie endocrinienne déjà prescrite ?

calcul du risque de récidive (metastases) dans 5 à 10 ans

46
Q

Par quelle technique sont faits les OncotypeDx?

A

analyse par micro-puces AND (microarrays) d’une multitude de tissus provenant de cancers du sein

calcul d’un score qui divise les patients en catégories de risque

risque faible → aucun bénéfice d’ajouter une chimiothérapie

(risque intermédiaire) → bénéfice incertain (?)

risque élevé → bénéfice d’ajouter une chimiothérapie

47
Q

Combien de gènes sont testés par OncotypeDx?

A

21