Tema 8. Cáncer hereditario

Question 1

como definiriamos…

• cancer familiar
• canccer hereditario

Answer 1

• cancer familiar: en una misma linea familiar hay =/> 2 casos de cancer del mismo tipo.
• cancer hereditario: existe una mutacion que predispone a sufririlo (suele darse >1 caso del mismo tipo de cancer a edades tempranas). PUEDE PRESENTARSE COMO ESPORADICO (x penetrancias incompletas o mutaciones de novo)

Question 2

en los siguientes arboles genealogicos, di si crees que alguno sugiere una predisposicion hereditaria

BR= cancer mama

CO= Colon

LG= Pulmon

el numerito de al lado es la edad de aparicion del cancer

Answer 2

IMAGEN DE ARRIBA: NO predisposiocion genetica. vemos a gente mayor con diferentes tipos de canceres (es mas o menos lo que se espera en una sociedad con una esperanza de vida muy larga)

IMAGEN DE ABAJO: exixte un componente familiar: vemos que en todas las generaciones hay alguien afecto y ademas a edades muy tempranas

Question 3

Se puede heredar el cancer?

Answer 3

NOOOOO, lo que si que se puede heredar es la susceptibilidad genetica a desarrollar cancer!!!

Question 4

di cual de los siguientes tiene un % mas familiar y cual mas hereditario:

• mama
• ovario
• colorrectal
• prostata
• retinoblastoma
• paraganglioma

Answer 4

Question 5

Por que en algunos canceres es mas frecuente el origen familiar que el hereditario?

Answer 5

porque las agregaciones familiares se suelen dar por el hecho de compartir factores de riesgo ambientales

ej: si tus padres son fumadores y obesos, tienes mas probabilidades de que tu tambien lo seas y esto te aumenta el riesgo de sufrir cancer.

Question 6

cuanto de hablan del concepto de transmision hereditaria, a que se refieren?

y cuando te dicen que es esporadico?

Answer 6

TRANSMISION HEREDITARIA: cuando existe una predisposicoin a desarrollar canceres especificos, heredados de acuerdo a las leyes de Mendel

ESPORADICO: una aparicion de un tumor espontaneo sin historia familiar

Question 7

que explica la hipotesis de Knudson?

Answer 7

te dice que un individuo hereda 2 copias:

1. copia alterada de un gen por parte de un progenitor
2. copia sana por parte del otro

en este punto sera portador, pero no necesariamente desarrollara cancer. el problema viene cuando se produce una segunda alteracion somatica en el otro alelo, ya que aqui si se aparecerá el cancer.

(debemos tener en cuenta que si no se produce esta segunda mutcion, el paciente no tendra cancer)

Question 8

un cancer esporadico puede venir por 2 etiologicas, cuales son?

Answer 8

• mutacion de novo en proceso embriologico: solo habra 1 celula afectada (a diferencia de los canceres hereditarios ue tendrian afectacion el resto de cel del cuerpo)
• mutacion debida a un proceso autonomico recesivo: los progenitores son portadores y no desarrollan la enfermedad, pero nuestro paciente estará afecto

Question 9

cancer esporadico vs hereditario

(es una tabla)

Answer 9

Question 10

tumores poco comunes con alto componente heredditario:

hay más de los que estoy dispuesta a aprenderme, pero la profe ha ledio todos incluyendo sus mutaciones y ha dicho que tenemos que aprender a relacionar los principales genes con las principales enfermedades geneticas

Answer 10

• Cáncer medular de tiroides (FMTC hereditario, MEN2)
• Retinoblastoma (RB hereditario)
• Carcinoma ovárico de células pequeñas, tipo hipercalcémico (SCOCHT hereditario)
• Tumores teratoides/rabdomioides atípicos (ART hereditario)
• Cáncer duodenal/intestino delgado (síndrome de Lynch, poliposes colorrectal)
• Carcinomas de piel sebácea (síndrome de Lynch, variante Muir-Torre)
• Blastoma pleuropulmonar (síndrome de dicer 1)
• Schwannoma acústico o vestibular (NF2)
• Tumor maligno en la vaina del nervio periférico (NF1)
• Leucemia mielomonocítica juvenil (síndrome de Noonan)
• Carcinoma adrenocortical (síndrome de Li-Fraumeni)
• Carcinoma de plexo Coroideo (síndrome de Li-Fraumeni)
• Filoides de sarcoma del seno (síndrome de Li-Fraumeni)
• Hamangioblastoma retiniano/cerebeloso (síndrome de von Hippel-Lindau)
• Tumor del saco endolinfático (síndrome de von Hippel-Lindau)
• Tumor del cordón sexual en el ovario con túbulos anular (síndrome de Peutz-Jeghers)
• Tumores de riñón con Cromofobia mixta/oncocítica (síndrome de Birt-Hogg-Dubé)

Question 11

Que tumores hereditarios son dominantes y cuales recesivos?

(es una tabla, son bastantes)

Answer 11

Question 12

cual de las siguientes afirmaciones es verdadera:

1. la mayoria de genes hereditarios son de herencia autosomica donimante y de penetrancia completa
2. la mayoria de genes hereditarios son de herencia autosomica donimante y de penetrancia incompleta
3. la mayoria de genes hereditarios son de herencia autosomica recesiva y de penetrancia completa
4. la mayoria de genes hereditarios son de herencia autosomica recesiva y de penetrancia incompleta

Answer 12

2. la mayoria de genes hereditarios son de herencia autosomica donimante y de penetrancia incompleta

EXPLICACION: NO todas las personas portadoras desarrollaran cancer, pero tendran mayor probabilidad y por mucho que no expresen patologia, la transmitiran a su descendencia.

EJEMPLO: hombres portadores de cancer de mama tienen un 6% de riesgo de padecerla

Question 13

cual es el RR si:

• alta penetrancia (OJO ALERTA PELIGRO)
• penetrancia intermedia
• baja penetrancia

Answer 13

• alta penetrancia (OJO ALERTA PELIGRO)–> RR>4
• penetrancia intermedia–> RR 2< 4
• baja penetrancia–> RR 1.01 < 1.50.

Question 14

como definirias penetrancia?

Answer 14

probabilidad de que una persona que tiene ciertas mutaciones en un gen, característico de una enfermedad, muestre signos y síntomas de la enfermedad

Question 15

explica esta grafica

Answer 15

basicamente te dice que TODOS tenemos factores geneticos de bajo riesgo hereditario, pero que estos confieren un riesgo muy bajo de desarrollar un tipo de cancer e incluso puede llegar a ser protector.

ahora, tambien pueden aparecer:

• genes de moderado riesgo (ATM, CHEK2, BRIP1, PALB2)
• genes de alto riesgo (PTEN, BRCA1-2, MLH1, MSH2)

Question 16

De que te habla el modelo poligenico?

Answer 16

existen muchos genes y un porcentaje de la poblacion puede tener muchos alelos de alto riesgo (con un mayor riesgo de desarrollar cancer) y otros tendran alelos protectores (menos riesgo)

Question 17

como se hereda la susceptibilidad?

Answer 17

un padre y una madre (ambos con alelos de alto y bajo riesgo) tiene hijos. su descendencia heredara algunos alelos protectores y otros de riesgo

Question 18

porque considereamos interesante realizar un estudio genetico germinal en pacientes sanos con historia familiar?

Answer 18

ayuda con la prevencion, deteccion temprana etc

Question 19

cuales son los principales motivos para querer hacer un estudio genetico?

Answer 19

• Conocer una estimación del riesgo de padecer el cáncer, tanto a nivel individual como familiar, por ejemplo, al tener una historia de cáncer familiar.
• Conocer si es necesario realizar una detección precoz y prevención, sobretodo en cánceres tratables y curables. Un ejemplo de medida preventiva sería la que se da con el carcinoma medular de tiroides, el cual aparece en vida infantil un 90% de veces; en estos casos se recomienda la tiroidectomía infantil.
• Identificar tipos de cirugía o tratamientos específicos para el tipo de tumor en concreto que sufre el paciente.
• Conocer las opciones reproductivas de las que se disponen para evitar la transmisión de la alteración genética a la descendencia.

Question 20

A todas las personas que acuden a unidad de cáncer familiar de las que se sospecha que tienen una predisposición genética, de que debemos hacer cribaje???

OJO ALERTA PELIGRO!!!

Answer 20

• BRCA1 y 2 (principales genes en cáncer mama)
• MLH1, MSH2 y 6 (los principales genes implicados en Sd. de Lynch)

Question 21

De que deberemos hacer cribaje si

1. La persona tiene una historia familiar de cáncer mama u ovario
2. sospecha de síndrome de Lynch

Answer 21

1. La persona tiene una historia familiar de cáncer mama u ovario–> incluimos en el cribado los genes de la tabla de únicamente mama y únicamente ovario.
2. sospecha de síndrome de Lynch–> añadimos gen MYH y POLD1 y POLE (estos dos últimos se han asociado recientemente al cáncer colorectal en edades jóvenes.

Question 22

os vuelvo a meter la tabla del cribado porque la han remarcado como importante

Answer 22

HAY QUE MIRARSE LA TABLA!!!

Question 23

Que 3 escenarios nos podemos encontrar en el momento que aplicamos un estudio genetico?

Answer 23

• Detección de una mutación significativa: altera la síntesis o función de la proteína.
• Variantes de significado desconocido: se necesita más estudio de laboratorio para conocer resultados definitivos. NO se toman medidas de detección precoz.
• Ausencia de mutaciones.

Question 24

donde se detectan la mayoria de alteraciones germinales de predisposicion al cancer?

OJO ALERTA PELIGRO

Answer 24

En un estudio de secuenciacion tumoral (92%) porque ese alelo mutado es el que predispone al cancer.

Question 25

que son los Criterios SEOM?

Answer 25

Es para estudio genético BCRA –> seleccion de pacientes a los que realizar estudio genético de BRCA 1/2. Se mira:

• estudio de la historia familiar
• características que hacen sospechar que puede haber alteración genética

Question 26

Cual es el riesgo acumulado de presentar mutacion BRACA1/2 en estas poblaciones?

• poblacion general
• Judios Askenazis
• enfermos de cancer de mama
  
  • no seleccionados
  • <40-45
  • bilateral
  • asociado a ovario
  • triple negative breast cancer

Answer 26

• Población general: 1:200-1:400
• Judíos Askenazis (mutaciones que a lo largo de la evolución, ha aflorado más la frecuencia de esas alteraciones genéticas): 1:40
• Enfermos de cáncer de mama:
  
  • No seleccionados: 2-5%
  • <40-45 años: 10-13%
  • Bilateral: 13%
  • Asociado a ovario: 28%
  • TNBC (triple negative breast cáncer): 8-11%, sobretodo asociado a mutación de BRCA 1

Question 27

1. aunque tanto en BRCA1 como en BRCA2 el riesgo de cancer de mama es muy elevado, hasta los 65 años es mas elevado el riesgo de mama en BRCA1 o en BRCA2?
2. y se ve mas cancer de mama contralateral en BRCA1 o 2?
3. y en el cancer de ovario, es mas peligroso el BRCA1 o 2? depende de la edad?

Answer 27

1. <65 años más riesgo cancer mama si BRCA1
2. cancer mama contralateral–> BRCA1!
3. OVARIO–> En general BRCA1 es mas peligroso y en 40-50 el riesgo de BRCA2 es practicamente nulo

EN CONCLUSION–> EL BRCA QUE MAS MIEDO NOS DA ES EL 1!!!!!!!!!

Question 28

Una mujer con alto riesgo de cancer de mama se beneficia de entrar en un probrama de cribado con RM de mama o es mejor hacerle mamografias?

OJO ALERTA PELIGRO

Answer 28

RM!!!! (es mas sensible que la mamografia)

Question 29

como es el screening si hay una persona con mutacion BRCA?

Answer 29

RM mamaria + mamografia anualmente (ayuda a que haya una deteccion precoz)

Question 30

cual es la supervivencia de las personas con mastectomia radical profilactica vs la que se obtiene con el screening anual con RM y mamografia?

Answer 30

es parecida a pesar de que desarrollen el cancer

igualmente se reduce el riesgo de padecer cancer de mama en un 90-100%, asi que despues de esto no se indican pruebras radiologicas de imagen ni seguimiento post-mastectomia, ya que esta reduccion es lo maximo que se puede hacer

Question 31

porque interesa actuar en muejes con BRCA1 antes de los 50 años comparada con las mujeres BRCA2?

Answer 31

Porque las mujeres con BRCA1+ tienen un riesgo muy alto de cáncer de mama antes de los 50 años, comparado con las mujeres BRCA2+ (hay as probabilidad de reducir un riesgo cuando ese riesgo es alto)

Question 32

Estas en una consulta de oncologia y te vienen 3 hermanas: la primera tiene 35 años, la segunda 25 y la tercera 20. Las tres son BRCA+.

Te preguntan si deben hacer screening.

que les dices? les haces el screening a las 3?

Answer 32

>25 años –> hacemos RM mamaria anual

>30 años–> RM + mamografia anuales

Question 33

que interacciones sbioquimicas y funciones biologicas tienen:

• BRCA 1
• BRCA 2

Answer 33

• BRCA1 –> proteína pleiotrópica que actúa tanto en los “checkpoints” del ciclo celular como en el propio proceso de reparación del DNA. Se une a la señalización del daño genético con las proteínas que van a reparar el ADN.
• BRCA2 –> mediador que está más centrado en la reparación de ADN cuando se dan roturas de cadena dobles, mediante la recombinación homóloga de los cromosomas.

Question 34

En pacientes con mutaciones en BRCA con cancer de mama metastasico, que es mas activo, los platinos o los taxanos?

Answer 34

LOS PLATINOS!!!

Question 35

A parte de los platinos, que otro tto se ha desarrollado de forma especifica en el contexto de mutacion BRCA?

como funcniona?

Answer 35

INHIBIDORES DE PARP!!!!

PARP repara las roturas de cadena simple, Cuando estas roturas se producen, la inhibición de este enzima impide que se repare la rotura. Así pues, cuando la célula se replica y se divide esta rotura de cadena simple pasa a ser rotura de cadena doble que solo puede reparase mediante BRCA1 y BRCA2, produciendo, de esta forma, la muerte celular si estas no funcionan.

Question 36

cuando surge la letalidad sintetica tumoral?

Answer 36

Surge cuando una combinación de deficiencias en la expresión de dos o más genes conduce a la muerte celular, mientras que una deficiencia en solo uno de estos genes no lo hace.

Question 37

el cancer colorrectal suele ser esporadico o suele tener una transmision genetica?

Answer 37

LA MAYORIA SON ESPORADICOS!! aunque si que es cierto que es uno de los canceres con mayor transmision genetica

Question 38

como podemos clasificar el cancer de colon?

Answer 38

Question 39

cuales son las caracteristiccas clinicas del CCR hereditario NO poliposico?

Answer 39

• Aumento del riesgo de CCR y de endometrio
• Edades tempranas
• CCR proximales (colon derecho)
• Tumores sincrónicos y metacrónicos

Question 40

SDR de LYNCH

1. pasa inadvertido?
2. es frecuente?
3. ante un diagnostico temprano, que da un buen pronostico?
4. cuales son sus bases moleculares?

Answer 40

1. pasa inadvertido porque no hay polipos en el colon
2. es relativamente frecuente
3. buen pronostico: infiltracion linfocitaria
4. bases moleculares:

• 70% MUTACIONES PUNTUALES (MLH1, MLH2)
• 30% Grandes reordenamientos (NO mutaciones puntuales)

Question 41

¿Cómo podemos identificar individuos con riesgo de desarrollar síndrome de Lynch?

Answer 41

Question 42

en que consiste el screening molecular del cancer de colon?

y el screening por inmunohistoquimica?

Answer 42

molecular: deteccion de inestabilidad de microsatelites (MSI) con PCR.
inmunohistoquimica: con una tincion proteica detectas a los pacientes que pueden tener una mutacion germinal (la ausencia de essa proteina puede indicar una alteracion genetica subyacente)

Question 43

debemos hacer screening en TODOS los pacinetes <70 años con sospecha de cancer de colon?

OJO ALERTA PELIGRO

Answer 43

SIIIII

HAY QUE REALIZAR AL MENOS 1 DE LOS 2 SCREENINGS PARA:

• Encontrar alteraciones de estos genes de cáncer hereditario (3% de los casos)
• Identificar alteración del missmatch repair lo cual supone una mayor respuesta a la inmunoterapia.

Question 44

VERDADERO O FALSO: la activacion de MLH1 causan te del Sdr de Lynch solo puede ser debida a una alteracion genetica hereditaria

Answer 44

FALSOOOO, tambien puede haber casos epigeneticos somaticos de hipermetilacion del gen MLH1

Question 45

screening cancer colorrectal: que intervencion debe hacerses y a partir de que edades

Answer 45

Question 46

si creemos que algun paciente tiene riesgo de tener cancer colorectal, le hacemos una colectomia profilactica?

Answer 46

teniendo en cuenta que la colonoscopia es super eficaz y eficiente, no se recomienda a menos que no se puedan seguir las colonoscopias bianuales.

Question 47

que te cuenta el estudio CAPP2?

Answer 47

objetivo investigar los efectos antineoplásicos de la aspirina así como de un almidón resistente en portadores del síndrome de Lynch.

Han demostrado una importante disminución del riesgo de desarrollar cáncer de colon en pacientes con Sd. de Lynch.

Question 48

De que te habla el estudio KEYNOTE-016?

Answer 48

el anticuerpo anti-PD-1 PEMBROLIZUMAB demostró actividad antitumoral contra tumores deficientes en MMR en pacientes con CCR metastásico refractario al tratamiento.

Question 49

Encontramos 3 principales sindromes delcancer de colon con poliposis. cuales son?

Answer 49

Poliposis hereditaria familiar (FAP) =CLASICA!

Poliposis asociada a gen MYH

Hepatoblastoma y Poliposis Adenomatosa Familiar (FAP)

Question 50

Poliposis hereditaria familiar (FAP)

1. Autosomica dominante o recesiva?
2. donde esta la mutacion?
3. hay polipos?
4. edad de inicio?
5. cual es el riesgo de CRC?

Answer 50

Poliposis hereditaria familiar (FAP) =CLASICA!

1. AD
2. Mutacion APC
3. >100 polipos
4. inicio: 15-20 años de edad
5. RIESGO CRC ES DE 100% ENTRE LOS 40-50 AÑOS!!–> hacer colectomia profilactica!

Question 51

Poliposis asociada a gen MYH

1. recesivo o dominante?
2. donde esta la mutacion?

Answer 51

1. AR
2. Mutacion MYH

Es una poliposis “mas atenuada”

Question 52

Hepatoblastoma y Poliposis Adenomatosa Familiar (FAP): a quien haremos el cribado?

Answer 52

cribado en niños –> riesgo de desarrollo de hepatoblastoma en edad infantil!!

Question 53

como hacemos el diagnostico y la profilaxis de estos sindromes?

Answer 53

Sigmoidoscopia:

• Anualmente: inicio a los 10-12 años hasta los 25 años
• Cada 2 años: 26-35 años
• Cada 3 años: >36 años

Si aparecen pólipos, se indica la cirugía profiláctica:

• Colectomía y anastomosis ilteorectal: de elección si poca afectación rectal
• Proctocolectomía total con reservorio ileal (pouch) y anastomosis ileoanal: en caso de afectación rectal severa o si mal control del recto tras anastomosis ileorectal o en pacientes no candidatos a anastomosis ileorectal.