TB-antibiotika Flashcards
Beskriv mykobakteriers morfologi och tillväxt
- raka till böjda stavar
- genetiskt grampositiva
- har cellvägg med fettrika vaxer
- huvudsakligen aeroba
- långsamväxande
Beskriv mykobakteriernas cellvägg, lager för lager
Innerst till ytterst
cellmembran
peptidoglykan
arabinoglykan
mykolsyror
extraherbara fetter
Beskriv hur mykolsyrorna och arabinogalaktanet sitter ihop
Arabinolglalaktanet binder mykolsyrorna i kluster om fyra. Dessa sitter vinkelrätt mot cellmembranet och bildar en skyddande pallisad
Beskriv mykolsyrornas uppbyggnad
Långa grenade fettsyror som utgör en stor del av cellväggen och bildar en hydrofob barriär.
Finns många olika typer, både såna som är gemensamma för flera arter och såna som är artspecifika
Vilka är de viktigaste patogenerna av mykobakterierna?
- M. tuberkulosiskomplexet
- M. leprae
- M. ulcerans
Vilka arter ingår i M. tuberkulosiskomplexet?
M. tuberculosis
M. bovis
M. bovis BCG (vaccinstammen)
M. africanum
Hur ser världsläget ut för TB 2022?
Högsta antalet insjuknade sedan början av 90-talet (när vi började föra statistik globalt), 10.6 milj insjuknade.
95% av dödsfallen är i låginkomstländer
Av de som blir smittade med TB, hur många får
1) aktiv infektion
2) latent TB och blir aldrig sjuka
1) 10%
2) 90%
Vilka 4 faktorer påverkar behandlingen av TBC?Hur?
- Långsamväxande bakterier leder till lång behandlingstid
- Tjock fettrik hydrofob cellvägg gör att våra vanliga antibiotika (tex betalaktamer) inte fungerar
- Hög bakteriekoncentration ger risk för resistensutv. och flera antibiotika krävs samtidigt
- Bakteriepopulationer i olika metabola stadier samtidigt kräver olika typer av AB samtidigt
Vilka fyra bakteriepopulationer finns i en och samma individ, samtidigt?
- Snabbväxande bakterier
- Bakterier i ostiga nekroser med sur miljö
- ”Sovande bakterier”
- Bakterier som får ”delningsutbrott” då och då i korta perioder
Jämför bakteriemängden i lungkavernerna med de i ”vanliga” ostiga nekroser.
Lungkaverner
10^7 – 10^9 bakterier
”Vanliga” ostiga nekroser 100 – 10 000 bakterier
Hur hör hög bakteriemängd och resistens samman?
Resistensutveckling är kopplad till hög bakteriemängd.
Spontan mutationsfrekvens för ett antibiotikum per bakteriecell per generation: 1 per 10^6
Det får finnas max 1% resistenta mutanter i en population för att full AB-effekt ska uppnås.
Tänk då på hur det ser ut i kavernerna, där bakteriemängden är 10^7-10^9
Vilka 4 antibiotika är idag förstahandsval mot tbc?
Isoniazid, pyrazinamid, rifampicin, etambutol
Rifampicin (RMP) är viktigast.
Hur lång är behandlingstiden för tbc?
Okomplicerad lungtbc: 6 mån, sedan kontroller i 2 år.
Vilka 3 mål har man för tbc-behandlingen?
- Snabb avdödning av bakterier (pat. mår bättre och är mindre smittsam
- Förhindra resistensutv
- Sterilisera infektionen (döda alla bakterier)
Hur tar sig rifampicin in i TB.bakterien?
Oklart. Den är för stor för porinkanalen, möljligen genom diffusion genom den hydrofoba väggen?
Vad är verkningsmekanismen för rifampicin?
Binder till RNA-polymeras innan det bundit till DNA:t och förhindrar RNA-transkriptionen
Vad är resistensmekanismen för rifampicin? hög/låggradig resistens?
Mutation i rpoB-genen som kodar för RNA-polymerasets betasubenhet, vilket gör att rifampicinet inte kan binda in.
Höggradig resistens.
Vad är verkningsmekanismen för isoniazid?
Inaktivt isoniazid (INH) tar sig in via porinkanalen och aktiveras inuti bakterien av katG-enzymet till en aktiv metabolit som blockerar mykolsyrasyntesen.
Det är inte helt klarlagt hur.
Vilka två gener är involverade vid resistensutv mot isoniazid?
KatG och inhA
Vad är resistensmekanismen för isoniazid om KatG är enzymet som är involverat?
Mutation i katG leder antingen till att
a) enzymet inte bildas alls
b) enzymet blir defekt
INH kan oavsett resultat inte aktiveras och ger därför ingen hämning av mykolsyrasyntesen.
Vad är resistensmekanismen för isoniazid om det är InhA som är involverad?
Mutation i inhA-genen gör att inhA-enzymet inte hämmas av INH-NAD, vilket gör att mykolsyrasyntesen kan fortgå som vanligt
Vilken av inhA och katG ger höggradig respektive låggradig resistens?
inhA: låggradig
katG: höggradig
Vad är verkningsmekanismen för pyrazinamid?
Diffunderar in i granulomen (sur miljö) som en inaktiv metabolit. Aktiveras av m.tuberkulosis-specifik enzym PZase till den aktiva metaboliten pyrazinoinsyra.
Därefter är verkningsmekanismen oklar
Vad är resistensmekanismen för pyrazinamid?
Mutationer i pncA gör att PZA inte kan aktiveras.
Vad är unikt för PNZ-resistens?
Den uppstår pga mutationer av många skilda slag (substitution, insertion eller deletion) och på många olika ställen i pncA-genen.
Andra ab-resistensgener har vanligtvis inte denna grad av diversitet
Vad är verkningsmekanismen för etambutol?
Stör cellväggssyntesen, specifikt har det effekt på bildning och sammansättning av arabinogalaktan
Exakt verkningsmekanism okänd.
Är etambutol baktericid eller bakteriostatisk?
bakteriostatisk
Vad är resistensmekanismerna för etambutol?
Man tror att generna embB, embA och embC kan vara involverade i resistensutveckling, men 25% av etambutolresistenta isolat har inga mutationer i undersökta gener.
Resistensmekanismerna är ofullständigt kända.
Definiera multidrugresistant tbc (MDR)
Resistent mot både isoniazid och rifampicin
Hur skiljer sig den vanliga tbc-behandlingen från mdr-behandlingen?
Normal beh: våra 4 bästa läkemedel i totalt 6 mån
MDR: andra, dyrare, läkemedel med fler biverkningar i minst 2 år.
Hur fungerar mätningen av kritisk koncentration för resistensbestämning av TB?
Kritisk koncentration: den koncentration som hämmar de flesta bakteriecellerna (av vildtyp) utan att påverka tillväxten hos de resistenta mutanter som kan finnas
Man använder flytande medium med en konc/rör av ett visst antibiotikum och ser efter 7-10 dgr hur mkt som växt till
