Stabilité des médicaments Flashcards
1
Q
Les médicaments doivent conserver leur qualité de départ pendant tout le temps prévu pour leur ___________ et leur ___________.
A
conservation
utilisation
2
Q
Les médicaments ne peuvent se conserver indéfiniment. Ils sont le siège d’altérations qui peuvent affecter la ________, _________ et/ou ___________.
A
qualité, l’efficacité et/ou la sécurité
3
Q
Les essais de stabilité sont une série d’essais exigés du fabricant dans le cadre de l’_______( __ en Algérie); conçus pour fournir la durée de validité et les conditions de stockage appropriées.
A
AMM (Décision d’enregistrement)
4
Q
La stabilité d’un médicament est définit comme étant ______________________________________________________.
A
l’aptitude d’un médicament à conserver ses propriétés chimiques, physiques, microbiologiques et biopharmaceutiques dans les limites spécifiées, pendant toute sa durée de validité.
5
Q
Un médicament devient instable dans les cas suivants: _________, _______, __________, ___________, ____________, _____________, _______________.
A
- Perte en principe actif > 5%.
- Produits de dégradation > limites spécifiées.
- Changement du pH.
- Changement des caractères organoleptiques.
- Altération des propriétés mécaniques.
- Essai de dissolution non conforme.
- Altération de la qualité microbiologique.
6
Q
La date de péremption figure sur_____ du contenant d’un produit médicamenteux.
A
l’étiquette
7
Q
Jusqu’à sa date de péremption, un lot du produit médicamenteux sera _____________ de stabilités approuvées s’il est entreposé dans les _____________.
A
conforme à ses spécifications
conditions prescrites
8
Q
Après la date de péremption, le médicament peut encore être utilisé. (V/F)
A
F
9
Q
La durée d’entreposage est aussi appelée ______________________.
A
période jusqu’à la date de péremption
10
Q
La ______________ est définie comme étant l’intervalle de temps pendant lequel on peut dire que le produit médicamenteux demeurera conforme à ses spécifications de stabilité, à condition qu’il soit entreposé dans les conditions définies sur l’étiquette du contenant.
A
durée d’entreposage
11
Q
Sur l’étiquetage, l’expression _______________ doit être évité.
A
conserver à température ambiante
12
Q
On peut utiliser les formulations suivantes sur l’étiquetage pour indiquer la durée de validité: ___________, ___________, ____________.
A
« mois / année »
« à consommer avant le »
« se périme le »
13
Q
Pour indiquer les conditions de stockage d’un produit pharmaceutique, on fait recours aux formules suivantes: _____________, ____________, ____________, _____________, ______________.
A
« conserver à une température inférieure à 30°C ».
« conserver à une température inférieure à 25°C ».
« conserver au réfrigérateur (entre 2 – 8°C) ».
« conserver au congélateur (entre -15° et - 25°C)».
« ne pas réfrigérer » ,« ne pas congeler ».
14
Q
Les réactions de dégradation que peut subir un principe actif sont: _________, _________, __________, ____________, _____________.
A
- Réactions d’oxydation.
- Réactions d’hydrolyse.
- Réactions de cyclisation.
- Photolyse.
- Autres: La déshydratation, l’addition, l’élimination, l’isomérisation, la polymérisation, l’alkylation…
15
Q
Sous l’effet de l’oxygène principalement, les classes médicamenteuses suivantes subissent une oxydation: __________, __________, ___________, ___________.
A
Antibiotiques.
Narcotiques.
Stéroïdes.
Vitamines.
16
Q
Les réactions d’hydrolyse sont principalement causées par ________________.
A
l’humidité de l’atmosphère
17
Q
Les réactions d’hydrolyse sont catalysées par des _____________, des_____________ et des ______________.
A
valeurs élevées de pH
ions métalliques
rayons UV
18
Q
Certains __________ comme _________et ________ subissent des réactions de dégradation de type hydrolyse.
A
antibiotiques
pénicilline et oxytetracycline
19
Q
Les réactions de cyclisation son favorisées par ________________.
A
la chaleur
20
Q
La cyclisation de l’acide glutamique en _______________, en solution aqueuse est un exemple de dégradation d’un produit par la chaleur.
A
acide pyrrolidoxycarboxylique
21
Q
Les facteurs extrinsèques influençant la stabilité des médicaments sont: __________, _________, ___________, ___________, ___________, _____________.
A
Température.
Humidité.
Oxygène.
Lumière.
Chocs, vibrations.
Broyage.
22
Q
__________ est le facteur extrinsèque de dégradation le plus actif et le plus permanant.
A
La chaleur
23
Q
La chaleur peut entrainer des modifications de l’état physique du produit par exemple: _____________, ____________, _____________, ______________.
A
Dureté.
Viscosité.
Fusion des suppositoires.
Inversion des phases des émulsions.
24
Q
A coté des modifications de l’état physique, la chaleur peut également ________________ et ________________.
A
Catalyser des réactions chimiques ou biologiques.
Favoriser le développement des microorganismes.
25
Le froid peut _____________, _____________, ______________.
- Augmenter la viscosité .
- Causer une recristallisation (précipitation du PA, croissance des cristaux des suspensions).
- Dénaturer des protéines.
26
L'humidité peut agir par: ___________, ____________, ____________, ______________, _______________.
- Hydrolyse: pénicillines
- Modification des caractères physiques: dureté, friabilité, consistance des capsules.
- Hydratation : en atmosphère ambiante humide, certains composés s’hydratent par reprise d’eau (glycérine).
- Effervescence lente.
- Développement de micro-organismes (bactéries et moisissures).
27
Une humidité relative faible peut entrainer: ______________ et _______________.
Une perte en eau pour les formes liquides en conditionnement plastique semi-perméable.
Une efflorescence.
28
La lumière peut engendrer _______________, ______________, _______________.
- Une modification des caractères physiques et organoleptiques (coloration des solutions d’iodures par libération d’iode).
- Photo oxydation (réactions d’oxydo-réduction, réarrangement des cycles, ou dépolymérisation).
- Formation de radicaux libres qui vont amorcer les réactions de dégradation.
29
L'oxygène intervient sur la stabilité des médicaments par oxydation préférentielle des ____________ et de certains groupements comme: ____________, ____________, ____________.
vitamines
hydroxyles
hétérocycles aromatiques
groupement diène des corps gras insaturés
30
La pression atmosphérique peut s'exercer dans le sens de la _____________ et engendrer _______, ___________.
dépression
étanchéité
évaporation des solutions
31
______________ est un paramètre dont dépendent toutes les autres altérations du produit médicamenteux.
Le temps de conservation
32
les systèmes médicamenteux à ________ élevée comme les __________ et les ___________ sont moins stables.
entropie
émulsions
suspensions
33
Les formes _________ des médicaments sont plus souvent plus stables chimiquement et microbiologiquement que les formes _________.
sèches
liquides
34
Les interactions PA-excipients peuvent être directes en formant des _____________.
liaisons covalentes
35
La réaction de MAILLARD est une interaction PA-excipient directe ayant lieu lorsqu'on mélange __________ et ____________.
amine
sucre réducteur
36
Les excipients affectent indirectement la stabilité par modification du __ou la ___________________ qui affecte la stabilité d’un principe actif sensible à l’__________.
pH
libération de l’eau de cristallisation
humidité.
37
Les interactions contenu-contenant sont: ___________, ___________, ___________.
Adsorption.
Relargage.
Perméation.
38
Les réactions d’hydrolyses sont très souvent dépendantes du ________.
pH
39
Le polymorphisme peut modifier les propriétés _____________ dont ________ et _______ ainsi que _________________.
physicochimiques: solubilité, point de fusion
thérapeutiques
40
La chiralité ou l'épimérisation est due à la présence d'au moins ________________.
un carbone asymétrique
41
La chiralité peut entraîner une conversion d’un énantiomère à un autre suite à : ____________________ et _____________________.
- L’interaction de la molécule avec l’un des composants de la forme (solvant, impuretés du principe actif).
- Lors de la fabrication (T°, force de compression…).
42
Sur le plan pharmacologique, l'épimérisation peut entrainer ______________.
une diminution de l'activité pharmacologique
43
Les principales instabilités rencontrées chez les comprimés non enrobés sont ____________, _____________, _______________, ________________.
- Présence de poudre ou de fragments de comprimés au fond du conditionnement (résultant de l’abrasion, écrasement et cassure).
- Craquelures ou éclats à leur surface.
- Apparition de taches de coloration suspectes.
- Fusion entre comprimés.
44
Les principales instabilités rencontrées chez les comprimés enrobés sont _________, __________, ____________.
craquelures
tâches
collages
45
Les principales instabilités rencontrées chez les poudres sèches et granulés sont _________________ et _________________.
Formation d'une masse solide.
Changement de couleur.
46
Les principales instabilités rencontrées chez les comprimés, granulés et poudres effervescentes sont ___________ et ____________ qui sont des signes spécifiques d'une ______________.
gonflement
pression de gaz
effervescence ultérieure
47
Les principales instabilités rencontrées chez les capsules sont ______________ ou _________________ (____________ ou _____________)
changement de l'apparence physique
changement de la consistance (durcissement ou ramollissement de l'enveloppe)
48
Les principales instabilités rencontrées chez les solutions et sirops sont ______________ et _____________ suite à ___________________.
précipitation
dégagement de gaz suite à une réaction chimique ou microbiologique
49
Les principales instabilités rencontrées chez les émulsion sont ________________.
la séparation des phases
50
Les principales instabilités rencontrées chez les suspensions sont _____________ et ______________.
Phénomène du caking entrainant un précipité quasi impossible à redisperser.
Croissance des cristaux.
51
Les principales instabilités rencontrées chez les préparations injectables et produits stériles __________, __________, ___________, __________, __________ qui sont des signes suffisants pour suspecter une éventuelle ___________ mettant en jeu la _________ du produit.
Présence de nuage.
Présence de films de surface.
Présence de particules.
Développement de couleur.
Dégagement de gaz.
contamination
stérilité
52
Les principales instabilités rencontrées chez les crèmes sont _____________, __________, ____________.
séparation des phases
contamination microbienne
réduction par évaporation d'eau
53
Les principales instabilités rencontrées chez les pommades sont _________ et _________.
changement de consistance
formation de grumeaux
54
Les principales instabilités rencontrées chez les suppositoires sont ___________, _________ et ____________.
ramollissement
durcissement
assèchement
55
Pour éviter la prolifération microbienne on a recours à ______________ et _______________.
Utilisation des conservateurs antimicrobiens.
Réfrigération si pas contre indiquée.
56
Les principaux antimicrobiens utilisés en galénique sont ______________, ____________, _____________, _____________.
Phénols et dérivés (Parabènes).
Alcools.
Biguanides (Chlorhexidine).
Ammonium quaternaire (Benzalkolium).
57
Pour ralentir l'hydrolyse, on a recours à ___________, ___________, ____________, _______________.
- Conditionnement des médicaments sous forme de poudre lyophilisée à reconstituer avant l’emploi.
- Prescription de conservation: « conserver à l’abri de l’humidité ».
- Emballage approprié (Alu – Alu).
- Dessiccateur dans l’emballage, ex: pour les comprimés effervescents.
58
Pour ralentir la photo dégradation, on fait recours à ____________, ___________, ______________.
- Formulation appropriée: opacifiant (mélange, enveloppe des capsules, enrobage).
- Emballage approprié: Flacons ou seringues opaques, blister Alu-Alu.
- Prescription de conservation "Conserver à l'abri de la lumière".
59
Pour ralentir l'oxydation, on a recours à __________, ___________, ____________.
- Antioxydants.
- Conditionnement sous gaz protecteur (azote et argon).
- Pas de prélèvements multiples.
60
Les principaux antioxydants utilisés en galénique sont ___________, ____________, ___________.
EDTA.
Acide ascorbique.
Métabisulfite de sodium.
61
Pour éviter la dégradation par une température inadaptée, il est consigné de ____________________ et ___________________.
- Respect de la chaine du froid durant la conservation et le transport.
- Respect des températures de stockage.
62
Les consignes pour les températures de stockage sont: ______ et _____.
Réfrigérateur: ___________.
Congélateur: ____________.
≤ 30°C ou ≤ 25°C
Réfrigérateur: (+02) – (+08)°C
Congélateur: (-20°C) +/- (05°C)
63
Les objectifs des études de stabilité sont: _______________________, ________________________.
- Établir la durée de conservation et les conditions d’entreposage (pour le PA et le produit fini).
- Fournir des données probantes sur la façon dont la qualité d’un produit médicamenteux varie en fonction du temps sous l’effet de divers facteurs environnementaux, comme la température, l’humidité et la lumière.
64
En pré-formulation, sur le principe actif, les objectifs des études de stabilité est double: ___________________ et ___________________.
- Déterminer la stabilité intrinsèque de la molécule.
- Identifier les produits de dégradation, déterminer leur cinétique d’apparition ainsi que les méthodes d’analyse.
65
En pré-formulation, sur les mélanges PA-excipients et sur les mélanges contenu-contenant, on effectue des études de _____________ ou ____________.
compatibilité et interaction
66
En formulation, sur des formules provisoires, les études de stabilité servent à _______________.
Sélectionner la formule finale la plus adéquate
67
En formulation, sur le produit fini, les études de stabilité servent à déterminer ______________, _________________ et ________________.
Durée de validité.
Conditions de conservation jusqu'à péremption ainsi qu'après ouverture du contenant ou reconstitution de la forme pharmaceutique.
68
En amont de la commercialisation, les études de stabilités sont effectués lors de la ___________________________.
mise au point d'un médicament princeps ou générique
69
En aval de la commercialisation, les études de stabilités sont effectués dans les cas suivants: __________, ___________, ____________, ______________.
- Changements post commercialisation (dossiers de variations ou de mise à jour) dont: formule, procédé de fabrication, conditionnement primaire, site de fabrication.
- Prolongation de la durée de validité du produit (extension).
- Suivi permanant des études de stabilité.
- Prélèvements d'inspections.
70
Il existe trois types d'études de stabilité: ____________, _____________, ______________.
Etudes dans des conditions de stress.
Etudes dans des conditions de dégradation accélérée.
Etudes en temps réel.
71
Les études en conditions de stress visent à établir la _______________ et _______________.
Stabilité intrinsèque.
Orienter les choix ultérieures de formulation.
72
Les études dans de conditions de dégradation accélérées et en temps réel visent à ____________________________.
Prédire et confirmer la durée de validité ainsi que les conditions de conservation.
73
__________________ sont les premières études entreprises dans la vie d'un médicament.
Etudes dans des conditions de stress
74
Les études de stress sont réalisées dans des conditions _________________________.
conditions drastiques qui dépassent largement les conditions climatiques habituelles
75
Les paramètres dans le cadre d'étude de stress sont drastiquement manipulés à savoir: __________, __________, __________, ____________, ______________.
Température : ( 50°, 60°, 70°…)
Humidité relative: > 75%
Milieu oxydant (H2O2, air atmosphérique, O2)
Lumière: rayonnement UV et visible en absence/ présence d’air ou d’oxygène.
pH : soit en milieu acide (HCl 0,1N), soit en milieu basique (NaOH 0,1N) à chaud ou à froid.
76
Les objectifs des études en conditions de stress sont: _______________, ________________, _________________.
- Déterminer la stabilité intrinsèque de la molécule.
- Déterminer les produits de dégradation de la molécule.
- Valider la capacité des méthodes d’analyse à détecter les produits de dégradation.
77
Les études de vieillissement accélérées et les études en temps réel sont réalisées l'une après l'autre. (V/F)
F: Elles sont réalisées au parallèle.
78
Les études de vieillissement accélérées sont réalisées dans des conditions ________ ce qui permet d'accélérer la __________ et ___________.
difficiles
dégradation physique et chimique
79
Les études de vieillissement accélérées permette de ___________________ et donc _________________.
prédire la durée de validité
gain de temps et d'argent
80
Pour la soumission du dossier, une étude de vieillissement accélérée est faite sur _______, à __°C et à __% d'humidité résiduelle.
6 mois
40°C
75%
81
L'étude en temps réel est réalisée dans des conditions de conservation _________________ à celle du ________________.
identiques
zone de commercialisation
82
L'étude en temps réel vise à ____________________.
Confirmer la durée prédite par l’étude temps accéléré
83
Pour la soumission du dossier, une étude en temps réel est faite sur _______, à __°C et à __% d'humidité résiduelle.
24 mois
25°C
60%
84
L'Algérie est officiellement classée en zone climatique __.
II: climat méditerranéen et subtropical avec possibilité de haute humidité
85
L'Algérie est officieusement en zone climatique ___.
IVa: Climat chaud et humide
86
Selon les conditions climatiques de l’Algérie : le nord du pays pourrait être classé zone __ avec la partie déserte (sud) classée zone __.
II
III
87
Pour les études ______________ les conditions de la zone la plus chaude et la plus humide sont retenues.
en temps réel
88
Le protocole de conception des études de stabilité est comme suit: __________, _________, __________, ___________, ___________, ____________, _____________.
- Sélection des lots à tester (nombre, taille, dispositif d’emballage…).
- Nombre d’échantillons à stocker pour l’ensemble de l’étude.
- Types d’études de stabilité.
- Conditions de stockage .
- Fréquence des tests.
- Etablissement de la liste des spécifications.
- Méthodes d’analyses.
89
Le rapport des études de stabilité est basés sur: _____________, ____________, ____________, ______________.
- Présentation des résultats.
- Justification des résultats obtenus.
- Méthodologie d’évaluation.
- Conclusion.
90
La prédiction de la durée de validité se passe lors ______________ et ______________.
Pour le formulateur: Lors du développement pour choisir la formule optimale.
D'un point de vue règlementaire: Lors de l'enregistrement (dossier d'AMM).
91
La durée de conservation D du médicament est calculé à partir de la _____________ et selon __________________.
constante de vitesse de dégradation K 25
ordre de réaction de dégradation
92
Si la réaction est d’ordre 0 : ________________.
D = X C0/100.K25
X : la chute du titre en PA.
X = (Co - C) / Co × 100
93
Si la réaction est d’ordre 1 : ________________.
D = (2,303/K25) .Log (100/100 – X)
94
Si la réaction est d’ordre 2 : ________________.
D = [X/(100 – X)] .1/(Co .K25)
95
Pour pouvoir prédire la durée de validité d’un médicament on doit suivre les étapes suivantes: ____________, _____________, _______________, _________________.
Détermination de l’ordre de la réaction de dégradation.
Détermination de la constante de vitesse de dégradation K en fonction de la température (tracer la courbe K = f (T°).
Détermination de la constante de vitesse de dégradation K 25 par extrapolation.
Calcul de la durée de validité D à T= 25°C par application numérique.
96
L'ordre de la réaction de dégradation est déterminé selon les étapes suivantes: ________, __________, ____________.
Étude de l’évolution de [PA] en fonction du temps et à T° constante.
Tracer la courbe [PA] = f(t).
Plusieurs tracés sont possibles.
97
La vitesse V est exprimée par l’équation suivante:
V = - dC / dt = K .C^n
dC: quantité de produit transformé dans l’intervalle de temps dt.
C: concentration au temps t du PA.
K: constante de vitesse, exprime la rapidité de la réaction de dégradation.
n: ordre de la réaction.
98
La constante de vitesse de dégradation K est déterminé en ____________.
intégrant: V = - dC / dt = K .C^n
99
Ordre 0: K= ______________
K= C0-C/T
100
Ordre 1: K= ______________
K= 2.303 / T log C0/C
101
Ordre 2: K= ______________
K= (1/C - 1/C0) 1/T
102
*Détermination de la constance de vitesse de dégradation à 25°C ( K25 ) (loi d’ARRHENIUS) - Etapes*
_____________, _______________, ________________.
1- Exposer le médicament à des T° élevées (40°,50°,60°,70°…)
2- Déterminer à chaque T° la constante de vitesse de dégradation K.
3- En se basant sur la loi d’ARRHENIUS on peut tracer la courbe: K = f (T°) et donc K=A e- Ea /RT
A: constante. Ea: énergie d’activation.
T: température absolue en kelvin. R:constante des gaz parfaits
103
*Détermination de la constance de vitesse de dégradation à 25°C ( K25 ) (loi d’ARRHENIUS) - Etapes*
Pour la linéarisation: _______________________________.
log K = f (1/T)
log K= log A- Ea/2,303 RT
104
Pour un principe actif nouveau, on garantit une durée de validité de 24 mois si ________________ et ________________.
Etudes en temps réel pendant 12 mois
Etude de vieillissement accélérée en 06 mois
105
Pour un principe actif existant, on garantit une durée de validité de 24 mois si _______________ et _________________.
Etudes en temps réel pendant 06 mois
Etude de vieillissement accélérée en 06 mois
106
Pour un produit fini nouveau, on garantit une durée de validité de 24 mois si _______________ et _________________.
Etudes en temps réel pendant 12 mois
Etude de vieillissement accélérée en 06 mois
107
Pour un produit fini générique, on garantit une durée de validité de 24 mois si _______________ et _________________.
Etudes en temps réel pendant 06 mois
Etude de vieillissement accélérée en 06 mois
108
