Skelettmetabolism Flashcards
Vad är normal mineralisering?
Lårben och korall.
Vad är en patologisk mineralisering?
Patologisk mineralisering= Njursten, blåssten, förkalkad lungvävnad, förkalkade blodkärl (ej samma som ateroskleros).
Vilka mineraler finns ffa i skelett?
Kalcium och fosfat.
Hur många namngivna ben finns i kroppen?
206.
När man föds har man 300 ben som sedan växer ihop lite olika hos olika individer.
Hur stor kalciumreservoar har vi?
Hur lång tid tar det för hela skelettet att nybildas?
Kalcium reservoar, ca 1 kg.
Benvävnaden omsätts under hela livet genom en ständigt pågående nedbrytning och bennybildning.
Hela skelettet är nybildat efter 10 år.
Hur är kalciumet bundet i kroppen?
Hur mäts det?
Kroppen innehåller ca 1 kg kalcium varav 99% är bundet till skelettet
Kalcium i plasma; 40% bundet till albumin och 60% cirkulerar fritt.
Joniserat (fritt) kalcium är den fysiologiskt aktiva fraktionen ⇒ Analyseras med jonselektiv elektrod.
Analys av totalt kalcium är vanligast
Om möjligt ⇒ Analysera joniserat kalcium och undvik totalt kalcium.
Vad reglerar den extracellulära kalciumkoncentrationen?
Den extracellulära kalcium jonkoncentrationen är strikt reglerad av parathormon PTH.
⇒ Kroppen försöker hålla koncentrationen kalcium så strikt och snäv som möjligt.
PTH frisätts och reglerar Ca2+ koncentrationen.
Vad är parathormon?
Parathormon PTH
PTH består av en 84 a.a peptidkedja som syntetiseras i bisköldkörtlarna (parathyroidea)
Receptorn för extracellulär kalciumjon (calcium sensing receptor CaSR) uttrycks i paratyreoidea, tarm och njure.
Numera kan den fysiologiskt viktigaste fraktionen av PTH mätas, sk biointakt PTH (PTH1-84).
Hur mycket kalcium tas upp via födan per dag?
Kalcium intas via födan ⇒ Ca 1000 mg per dag
⇒ Endast 200 mg av detta tas upp och 800 mg tas aldrig upp i tarmen.
Vad har PTH för funktion?
PTH ökar reabsorbtionen av Ca2+ från njuren.
PTH ökar uttaget av Ca2+ från skelettet
Vad har östrogen för påverkan på skelettet?
Östrogen minskar uttrycket av Ca2+ från skelettet
Hur bildas vitamin D från UV-B?
UVB- strålar träffar huden vilken stimulerar bildning av pre-vitamin D
I levern kopplas en OH grupp på kolatom 25 (hydroxylering). Det bildas då 25OH vitamin D. Ej aktiv form. Detta är ofta den molekyl som mäts på labb.
Det transporteras till njuren. Här kopplas det på ytterliggare en OH grupp på kolatom 1. Det bildas då 1,25 (OH)2 vitamin D. Detta är den aktiva formen. Den har effekt på tarm och upptag av kalcium. Utövar sin effekt på det protein som ansvarar för kalcium upptag från tarmen.
Vilka faktorer styr kalciumupptaget/omsättningen?
Reglerar kalcium
1,25 (OH)2 vitamin D
PTH
Njurar
Kalcitonin
Produceras det vitamin D på vintern?
Nej.
Vad finns det för orsaker till hypokalcemi?
Vilka symtom får patienten?
Hypokalcemi - orsaker
Hypoparatyreoidism
- Postoperativ
- Pseudohypoparatyreoidism
Icke PTH realterad
- Malabsorbtion
- Störd vitamin D omsättning
- Njursjukdom
- Låg solexspotion
- Läkemedel (Ca2+ bindare)
Hypokalcemi - symtom = ofta asymtomatisk, depression, psykos, demens, myrkrypningar, muskelkramper.
Vad finns det för orsaker till hyperkalcemi?
Vilka symtom får patienten?
Hyperkalcemi - orsaker
Primär hyperparatyreoidism
- Finns hos ca 1-2% postmenopausala kvinnor.
Malignitetsorsakad
- Lytiska metastaser
- Ektopisk syntes av vitamin D
Läkemedel
- Litium
- Vitamin D
Symtom hyperkalcemi= Ofta diffus, njurstensbildning, ökad törst, trötthet, depression, minnesproblem.
Vad reglerar fosfat i kroppen?
Serum fosfat regleras av PTH och fibroblast growth factor 23 (FGF23)
Dagligt intag = 1,4-2 g/dag.
Njuren är det viktigaste organet för att upprätthålla normala serumfosfat nivåer.
!! Fosfat finns i all mat.
Beskriv lite kort om fosfat. Vad ingår det i? Hur får vi i oss det? Hur mycket har vi normalt i kroppen?
Kroppen innehåller ca 600 g fosfat varav 80-85% är bundet till skelettet.
Ett av de vanligaste ämnena, finns i alla celler.
Deltar i en mängd fysiologiska funktioner.
Ingår bla i nukleinsyra, fosfolipider i cellmembran, energimetabolism (ATP) och hydroxiapatitkristaller (ben).
Vad finns det för orsaker till hypofosfatemi? Vilka är symtomen?
Hypofosfatemi
Orsaker
- Beror oftast på ökade renala förluster
- Malabsorbtion av föda
Symtom
- Muskelsvaghet
- Defekt mineralisering i benvävnad
Vad finns det för orsaker till hyperfosfatemi? Vad är symtomen?
Hyperfosfatemi
Orsaker
- Minskad central utsöndring, typ vid njursvikt
Symtom
- Generella metabola störningar
- Hjärt och kärlsjukdom
Vad är ett kortikalt ben?
Kortikalt ben= Den yttre kompakta benvävnaden
Vad är trabekulärt ben?
Trabekulärt ben= Den inre benvävnaden som liknar ett nätverk av fina korsande lameller (trabekler). Kallas även spongiöst ben. Omger hålrum fyllda med benmärg.
Vad besår benvävnad av? Biokemiskt
70% mineral
⇒ Ger skelettet dess hårdhet och hållfasthet
Olika saltkristaller - huvudsakligen med kalcium och fosfat tex i form av hydroxiapatit Ca10 (PO4)6(OH)2
30% organiskt material
⇒ Ger skelettet dess elasticitet
90% typ 1 kollagen
10% icke kollagena proteiner och enzymer tex:
Osteocalcin, ALP, osteopontin, matrix gla-proteiner, proteoglykaner mm.
Vad finns det för celltyper i ben?
Osteoklaster= resorption, nedbrytning av ben
Osteoblaster= Formation, syntes av ben
Osteocyter= Sent differentierade osteoblaster inuti benvävnaden.
Lining cells= Sent differentierade osteoblaster på ytan av vilande benvävnad.
Vad är osteoklaster? Vad har de för funktion?
Osteoklaster:
- De celler som bryter ner ben
- Preosteoklaster cirkulerar i blod/ cirkulation
- Släkt med vita blodceller (monocyter/makrofager)
- Flera preosteoklaser “går samman” och bildar osteoklaster
- Stora och flerkärniga celler
- Osteoklaster utsöndrar Väteklorid H+som ger lågt pH och klorid som löser upp mineralkristaller.
- De utsöndrar också proteolytiska enzymer som bryter ner matrixproteiner.
Vad är osteoblaster?
De celler som bildar ben
- Härrör från mesenkymala stamceller som även kan bilda fett, muskel och broskceller
- Syntetiserar en icke mineraliserad matrix (osteoid) bestående av benproteiner (90% kollagen typ 1).
- Senare under osteoblasternas kontroll, mineraliseras osteoiden till en hård benvävnad med kristaller av hydroxiapatit.
Vad är osteocyter?
- Sent differentierade osteoblaster
- Liknar till utseendet nervceller
- Vanligast förekommande bencellen
Experimentell data pekar på att osteocyten fungerar som mekanoreceptor, känner av fysisk belastning och ger signaler till osteoblasterna
Hur lång är resorptionsfasen vs formationsfasen?
Resorbtionsfasen är 2-4 veckor
Formationsfasen är 4-6 månader.
Vilken bencell har hematopoetiskt ursprung?
osteoklast
Vilken/vilka benceller har mesenkymalt ursprung?
osteocyter och liningcells
Beskriv benformationen i 3 steg!
1) Syntes av kollagen typ 1
Utsöndras av osteoblasterna
Packar sedan ihop sig och tvärbinder “cross linking” ⇒ Bildas kollagen fibriller.
2) Matrix utveckling/mognad Utsöndras massa matrix proteiner Osteopontin ALP ⇒ Förbereder kollagenfibrillen för steg 3
3) Mineralisering
Bildar mineral av kalcium och fosfat ⇒ Hydroxiapatitkristaller
Vilka markörer finns för de 3 olika benformationsstegen?
Proliferation = Kollagen typ 1
Matrix mognad = ALP
Mineralisering = Osteocalcin
Vad är peak bonemass?
Peak bone mass= Maximal benmassa. Uppnås vid 25 års ålder.
⇒ Sedan minskar benmassan
Testosteron bygger mer benmassa
Benmassan rasar efter klimakteriet när östrogenet droppar.
Vad påverkar den maximala benmassan?
Livsstil
Nutrition
Endokrinologi
Genetik
Vad kan man titta på i ett ben?
Benmassa
Benomsättning
Ben arkitektur /micro/macro
Ben komposition
Vilka röntgentekniker kan användas för att undersöka benmassa?
Dual energy X-ray absorptiometry DXA
Kvantitativ datormografi QCT
Kvantitativ ultraljudstekik QUL
Magnetkamera MR
Hur kan man undersöka benvävnaden och dess omsättning?
1) Olika röntgentekniker för att mäta bentäthet (BMD, bone mineral density) Dual energy X-ray absorptiometry DXA Kvantitativ datormografi QCT Kvantitativ ultraljudstekik QUL Magnetkamera MR
2) Mikroindentation (mäter benmaterialstyrka)
3) Ben biopsi, Histologi, Histomorfometri
4) Biokemiska markörer i blod och urin
Vid en DXA undersökning, vilka delar undersöks?
Ländkota L1-L4 mäts
Höftkotorna
Vad är mikroindentation?
Mikroindentation
> ny metod för att mäta det kortikala benets kvalitativ egenskaper (direkt mått på benmaterialstyrkan).
Man mäter på tibia
Man mäter hur djupt avtrycket är
Hur görs en benbiopsi? Vad tittar man efter?
Bäckenbenet används
Snitta, märka in, räkna osteoblaster och osteoklaster
Används vid ovanliga skelettsjukdomar
Vilka markörer finns för benformation?
Skelett ALP
Osteocalcin
PINP
Vilka markörer finns för benresorption?
Diverse nedbrytningsprodukter
CTX, NTX, ICTP
Skelett surt fosfatas
Vad är syftet med biokemiska skelettmarkörer?
Mäta effekten av insatt behandling för patienterna med osteoporos. Compliance? Tar patienten sin medicin?
Eventuellt identifiera patienter med hög benomsättning som skulle kunna utveckla osteoporos
Uppföljning av patienter med mer ovanliga skelettsjukdomar
! Biokemiska markörer kan inte användas för att sätta diagnos.
Vilka benformationsmarkörer finns?
Amino-terminal propeptid från prokollagen typ 1 (PINP)
Karboxyl-terminal propeptid från prokollagen typ 1 (PICP)
Totalt ALP
Benspecifikt ALP
Benspecifika isoformer av ALP
Osteocalcin
Vilka benresorptionsmarkörer finns?
Tartrat- resistent surt fosfatas (TRACP)
TRACP isoform 5b
Amino- terminal tvärbunden telopeptid från kollagen typ 1 (NTX)
Karbxyl-terminal tvärbunden telopeptid från kollagen typ 1 (CTX och ICTP)
Vilka markörer kan ses i urin?
Ca2+
Hydroxinprolin
NTX
CTX= nedbrytningsprodukt av kollagen
Hur är en prokollagenmolekyl uppbyggd?
Har två globulära ändar. När dessa klipps av kan kollagenet tvärbindas. På ena sidan sitter PINP och på andra sidan sitter PICP.
Vad är benspecifikt ALP?
Alkaliskt fosfatas ALP är en vanlig rutinanalys men består både av ben och lever 1:1
Benspecifikt ALP är att föredra
Formationsmarkör
Defekt ALP gen ger upphov till hypofosfatasi (defekt mineralisering).
Vad är osteocalcin?
Osteocalcin: litet protein
Formationasmarkör
Specifikt för osteoblaster
Vitamin K beroende karboxylering
Binder till hydroxiapatit
Bildas under slutfasen av mineraliseringen
Diverse fragment finns i cirkulationen
De vanigaste metoderna mäter oftast intakt + N-mid
Clearance sker via njurarna och analysen ska inte användas hos njursjuka patienter.
Ganska svårt att mäta osteocalcin då det finns intakt osteocalin men också fragment.
Vad är serum CTX?
Serum CTX : resorptionsmarkör
Bra markör för uppföljning av osteoporosbehandling!
Resorptionsmarkör, mäter nedbrytning av kollagen typ 1
Svarar bra vid behandling av osteoporos
Fasteprov ⇒ ger mindra dygnsvariation
Dygnsvariation
Clearance via njurarna, bör ej användas för njursjuka
Vad är surt fosfatas ACP?
Surt fosfatas ACP
Förekommer rikligt i prostata, trombocyter, erytrocyter, mjälte och ben.
ACP isoenzym 5= Tartrat-resistent ACP TRACP . Isoform 5 är osteoklast specifik
!! Speglar osteoklasternas antal
Vad är osteoporos? Hur många drabbas?
Mycket vanligt = varannan svensk kvinna och var fjärde man över 50 år riskerar fraktur pga osteoporos.
Rubbad balans mellan skelettets nedbrytning (osteoklaster) och formation (osteoblaster).
Kotfrakturer ⇒ gör att ryggen kröker sig.
Svår osteoporos = En patient kan krympa 10-15 cm.
Viktigt med fysisk aktivitet.
De vanligaste osteoporosfrakturerna
Handleden
Kotorna
Höftleden
70 000 osteoporosrakturer per år 26% höftfrakturer = 200 000 kr per fraktur, ca 18 000 st per år ⇒ kostsamt 14% rygg 36% underarm 24% övriga
Sverige, Norge, Island = högre risk för höftfrakturer jämfört med andra länder.
Hur påverkar D-vitamin brist skelettet?
Brist på vitamin D ger rakit (hos barn) och osteomalaci (hos vuxna).
Vitamin D är nödvändigt för normal absorbtion av kalcium
Vitamin D behövs för en normal mineralisering av ny benvävnad
Defekt mineralisering ger “mjuka ben”
Vad är osteopetros?
Osteopetros (marble bone disease)
Defekt osteoklast funktion. Ökning i skelettomfång, ffa i de kortikala delarna. Rtg visar mycket hög täthet, men dålig kvalitet. Minskad mängd benmärg.
Tex Van Buchem syndrom
För mycket ben, resorperas ej men byggs hela tiden på
Vad är osteogenesis imperfekta?
(4) Osteogenesis imperfekta (Brittle bone disease)
Mutation i genen för kollagen typ 1. Extrem benskörhet med kanske upp till 100 frakturer innan vuxen ålder. Kan kliniskt delas in i 4 (6) olika former med allt från dödfödsel till milda skelettdeformationer och dålig hörsel.
Vad är Pagets skelettsjukdom?
(5) Pagets skelettsjukdom
Genetiskt och/eller virusbetingat. Lokal skelettsmärta och ökad värme. Rgt “mossig och upprivet”. Leder till deformationer
Extremt högt serum ALP
Ger lokal sjukdom, tex påverkar bara ett ben
Vilka osteoporos riskfaktorer går inte att påverka?
Ärftlighet
Kvinnligt kön
Hög ålder
Tidig menopaus
etnicitet= svarta har högre bentäthet än vita
Kroppslängd= ju längre man är desto högre risk att man bryter något.
Vilka osteoporos riskfaktorer går att påverka?
Fysisk inaktivitet Kalciumfattig kost Vitamin D brist Behandling med vissa läkemedel (glukokortikoider, antiepileptika) Rökning Hög alkoholkonsumtion Låg vikt/ lågt BMI
Vilken terapi reducerar nedbrytningen vid osteoporos?
Bisfosfonater = hämmar osteoklaster
Östrogen
I form av SERM (selektiva östrogenreceptormodulatorer)
Vilken terapi stimulerar nybildning vid osteoporos?
PTH (ges som kort boost)
Denosumab (ak som binder RANKL och blockerar osteoklastutveckling)
Vad finns det för terapi på gång för osteoporos?
Ak som binder selerostin som inhiberar Wnt pathway vilket leder till minskad formation. Ak blockerar även effekterna av scleostin.
Ak som hämmar cathepsink som är involverat i ben resorption.
Genterapi
