Autoimmunitet Flashcards
Vad är autoimmunitet?
- Immunsystemet reagerar mot kroppsegna celler
- Förekommer normalt utan att vara destruktivt
- Autoreaktiva antikroppar och T-celler kan påvisas normalt
Vad är autoimmun sjukdom?
Vävnad påverkas eller skadas pga autoreaktiva T-celler och/eller autoreaktiva antikroppar
Kan drabba de flesta organ
Finns organspecifika (hashimotos tyreoidit) eller systemiska (SLE)
Hur många drabbas av autoimmun sjukdom? Vilken sort är vanligast hos kvinnor?
5-8% drabbas av någon autoimmun sjukdom
Hos kvinnor är autoimmun tyreoideasjukdom vanligast
Hur många lymfocyter finns det i en frisk individ?
1000 miljarder lymfocyter i en frisk individ
1 miljon- 1 miljard olika specifiteter (alltså bara ett par tusen lymfocyter/specificitet)
Kan autoreaktivitet vara till någon fördel?
Hur känner T och B celler igen saker?
En viss autoreaktivitet är vanligt och viktigt för god hälsa
Autoreaktiva T-celler är ett normalfynd (värstingar tas bort i thymus)
Lymfocyter känner igen via
T-cells receptorer på T-celler
Ig- receptorer på B-celler
Det är egentligen konstigt att autoimmuna sjukdomar inte är vanligare
Det finns humana och mikrobiella antigener som uppvisar stora likheter i aminosyrasekvenser.
Varför har inte alla autoimmun sjukdom?
Det finns flera kontroll och tolerans mekanismer som gör att de flesta av oss inte får någon autoimmun sjukdom.
Var bildas T-celler och var mognar de?
T-celler bildas i benmärgen, mognar i thymus där det sker en deletion av autoreaktiva T-celler
Hur sker mognaden av T-celler i thymus?
Thymusskola innan de släpps ut i cirkulationen
95-98% av alla T-celler avdödas
⇒ T-cellsreceptorn har ju slumpmässigt satts ihop i benmärgen och i thymus kontrolleras att den T-cellsreceptorn inte känner igen kroppsegna antigener för starkt.
Man eftersträvar lagom igenkänning
⇒ De T-celler som klarar sig vandrar ut mot lymfoida organ
Vad innebär central tolerans?
Central tolerans
Sker i thymus och benmärg
Deletion av autoreaktiva lymfocyter (98% avdödas)
Vad är perifer tolerans?
Alla andra toleransmekanismer
Avsaknad av co-stimulerande och andra signaler (cytokiner och adhesion)
Regulatoriska T-celler
Få eller dolda antigen (finns dolda i öga och testiklar tex, dessa kan läcka ut vid trauma)
Autoreaktiva T-celler är få och har låg aviditet
Vilka stöd finns det för en autoimmun genes?
Autoantikroppar
Autoreaktiva T-celler
HLA association
Genassociation
Vad finns det för orsaker till autoimmun sjukdom?
Arv
Miljö
Slump
Vad är AIRE? (Autoimmun regulator)
AIRE= Autoimmun regulator
Sker i thymus där kroppsegna peptider visas upp
Sitter på kromosom 21
AIRE gör att epitelet i thymus visar upp kroppsegna peptider
⇒ En dysfunktion i denna gen gör att man inte kan visa upp kroppsegna peptider korrekt ⇒ Det gör att felaktiga T-celler får passera ut till lymfoida organ trots att de borde ha avdödats.
AIRE= Autoimmun regulator. Transkriptionsfaktor i epitelet i thymus.
Leder till att många vävnadsspecifika proteiner som normalt inte visas upp i thymus (tex insulin) uttrycks på thymusepitelet.
Defekt AIRE gen medför att autoreaktiva T-celler inte dödas och ger bred spektrum autoimmunitet.
Vad är Autoimmunt polyendokrint syndrom typ 1?
APS= Autoimmunt polyendokrint syndrom
Autoimmunt polyendokrint syndrom typ 1
De får multipla autoimmuniteter
Mycket drabbar endokrina organ
Autoantikropp mot IL-17 ⇒ Det gör att dessa patienter inte kan försvara sig mot svampar och får kroniska svampinfektioner.
Symtom från binjure och tyreoidea
Svampinfektion = 100%, chronic mococtanous candidiasis Hypoparathyroidism= 87% Addissons= 81%
Vad är APS?
Autoimmunt polyendokrint syndrom
Vad händer om man har en defekt FOXp3?
FOXp3
Transkriptionsfaktor i regulatoriska CD4+ T-celler
Defekt gen ger bred autoimmunitet pga avsaknad av regulatoriska T-celler
Vad är IPEX patienter? Hur behandlas dem?
IPEX-patienter
Saknar regulatoriska T-celler
Immun dysreglering
Polyendokrinopati
Enteropati
X-linked
Beror på en mutation i FOXP3-genen
Massiv autoimmunitet i multipla organ
Behandling : Stamcellstransplantation
Hur kan man dela in immunreaktioner enligt Combs och Gell
Indelning av immunreaktioner enligt Combs och Gell
IgE-medierad snabb överkänslighet
Antikroppar mot cellbundet antigen (hemolytisk anemi tex)
Antikroppar mot fritt antigen (immunkomplex)
Fördröjd överkänslighetsreaktion, T-cellsmedierad
!! Detta är en grov modell dit alla sjukdomar inte passar.
Vad finns det för mekanismer vid en antikroppsmedierad skada?
Mekanismer vid antikroppsmedierad skada
Opsonisering, komplement och Fc-medierad inflammation, lysering och fsgocytos.
Celler= enterocyter, trombocyter, destruktion tex Vävnad= ex njure, kärl, leder, hud
Vad är Goodpasture syndrom?
Goodpasturer syndrom
Antikroppar mot alfa3 kedjan i typ 4 kollagen i basalmembran i njurglomeruli och alveoler.
Man måste ge behandling till patienten innan njurarna förstörs
Det är väldigt lätt att missa dessa patienter
Viktigt att testa för autoantikroppar mot glomerulärt basalmembran
Ge exempel på 2 sjukdomar med antikroppar mot receptorer.
Exempel på sjukdomar med antikroppar mot receptorer
Agonism/antagonism
Graves sjukdom/tyretoxikos (antikroppar mot TSH-receptor). TSH receptorn stimuleras och det leder till en överproduktion av tyreoideahormon (T3 och T4). ⇒ Ger sedan lågt TSH pga negativ feedback.
Myasteia gravis (antikroppar mot Ach-receotorer). Acetylkolinreceptorer blockeras vilket ger muskelsvaghet.
Vad är Myastenia gravis?
Myastenia gravis
Störd neuromuskulär transmission
Muskelsvaghet
Antikroppar mot Ach- receptor blockerar och nedreglerar receptorerna
Vad är antikroppsmedierade blåsdermatoser?
Antikroppsmedierad blåsdermatoser
Autoantikroppar mot proteiner i hudlagret
Hur kan immunkomplex leda till autoimmun sjukdom? Ge ett exempel
Immunkomplex
Immunkomplex förekommer normalt
Men förhöjd produktion och/eller minskad eliminering av immunokomplex kan leda till att de deponeras i olika organ
⇒ Orsakar komplement och Fc-medierad inflammation
Typexempel= Njurens basalmembran vid SLE-nefrit ⇒ immunkomplexen fastnar i njurar och ger njurskada.
Ge exempel på T-cellsmedierade sjukdomar?
Exempel på T-cellsmedierade sjukdomar
Typ 1 diabetes
Rematoid artirit
Hashimotos tyreoidit
MS
Men även antikroppar har betydelse.
Vad är multipel skleros?
Multipel skleros
Kronisk inflammatorisk sjukdom i CNS
Förmodad autoimmun genes
Myelin och axon angrips av immunsystem
Demyelinisering
Axonskada och nervcellsdöd
T och B-celler, antikroppar, komplement, cytokiner, kemokiner, toxiska metaboliter, oxidativ stress, neurotrofa faktorer, hormoner etc
Band, oligoklonala band i likvor ses vid MS pga intrakraniell immunoglobulnproduktion
Vad är narkolepsi?
Narkolepsi
Immunsystemet attackerar en särskild nervcellsgrupp i hjärnan. Viktigt exempel på organspecifik inflammation.
De personer med HLADQ6 kan presentera någon peptid som kommit av svininfluensa. Även om de insjuknat i svininfluensa hade de antagligen fått narkolepsi men nu var det en peptid som fanns i vaccinet.
⇒ T-celler drogs igång och aktiverade B-celler och antikroppsproduktion ⇒ Immunmedierad attack mot denna nervcellsgrupp som ansvarar för vakenhet.
I Kina där man inte vaccinerade mot svininfluensa utvecklade ändå de som drabbats narkolepsi vilket talar för att de med HLADQ6 blir sjuka av både vaccin och sjukdomen i sig.
Ge några exempel på när antikroppar kan användas som diagnostiska markörer?
Flera reumatiska systemsjukdomar
Autoimmuna leversjukdomar
Vissa vaskulitsjukdomar
Autoimmuna tyreoideasjukdomar
Celiaki
Vissa neurologiska sjukdomar
Vissa hudsjukdomar
Vad är autoantikroppar? Vilka metoder kan användas för att påvisa dessa?
Autoantikroppar är antikroppar riktade mot kroppsegna antigener
Vissa autoantikroppsspecificiteter är associerade med autoimmuna sjukdomar
inflammation/infektion kan ge polyklonal stegring av auto antikroppar
Autoantikroppar
Syfte ⇒ Diagnostiska markörer, följa sjukdomsförlopp/behandlingseffekt
Isotyp ⇒ IgG, IgM och IgA
Teknik ⇒
Immunofluoroscensmikroskopi = subjektiv bedömning, mönster, titer
Immunoassays = ELISA, FEIA, capture ⇒ Kvantitativ eller kvalitativ
Immundiffusion, agglutinationsmedtod, blot = positiv eller negativ
Vad ska man tänka på ang antigener vid analys av autoantikroppar?
Antigen = Renat eller rekombinant antigen? Det är viktigt att relevanta epitoper måste exponeras
Exponeras relevanta epitoper?
Nativt (renat) protein eller rekombinanta proteiner/peptider
Denaturerat antigen (epitoperna förstörs ofta)
Fixering/permeabilisering
Vad är viktigt att tänka på ang serumspädning av analys av autoantikroppar?
Vilken är optimal serumspädning för den metod som används
Isotypspecifikt konjugat?
Ska IgG, IgM och eller IgM-antikroppar detekteras?
Ett ospätt prov ger mycket ospecifik bakgrund
⇒ Viktigt att provet är isotypspecifikt
Hur fastställs en bra cutoff nivå?
Viktigt att fastställa cutoff = gräns för positivt test
Bestäms genom att undersöka ett normalmaterial (friska blodgivare)
Vald gräns > 95 percentilen
⇒ Dvs att max 5% av en normalpopulation får bli positiva
Man ska kalibrera mot internationella referenssera om det är möjligt
Viktigt att komma ihåg:
Hur är gränserna för positivt test satta? >95 percentilen
Använd isotypspecifikt konjugat. Dvs en antikropp som har specificitet för Y- alfa eller my-kedjan.
Olika värden mellan olika labb säger ingenting om de använder olika metoder.
Vad innebär positivt och negativt prediktivt värde?
Positivt prediktivt värde
Sannolikheten att vara sjuk om ett test är positivt
Negativt prediktivt värde
Sannolikhet att vara frisk om ett test är negativt
Vad är viktigt att tänka på ang analys och mätvärde vid analys av autoantikroppar?
Analys= Kvalitativ, kvantitativ, manuell, automatiserad??
Mätvärde= Metodvariation? Referensvärde?
