Signaaltransductie Flashcards
De werking van groeifactor receptoren door activering van kinase activiteit
Groeifactoren
Binden specifiek aan een bepaalde receptor.
Zorgen ervoor dat receptoren bij elkaar komen tot dimeren of oligomeren waarna er signalen kunnen worden doorgegeven naar de kern zodat de celdeling kan plaatsvinden. De gedeelde cellen gaan vervolgens verder differentiëren.
Signaalpad
Interacties tussen verschillende eiwitmoleculen leiden tot activatie van eiwitten in de kern die vaak een belangrijke rol hebben bij gentranscriptie.
Begint bij binding van een groeifactor aan een receptor, want die geeft aan dat er een nieuw eiwit nodig is voor celdeling en rijping.
Eigenlijk wordt er vaker over signaalnetwerken gepraat, omdat receptor signalen nooit lineair verlopen, maar altijd een netwerk vormen.
Groeifactoren bij verschillende cel productie routes
Rode bloedcellen: EPO
Witte bloedcellen: G-CSF
Trombocyten: TPO
3 hoofdgroepen van membraanreceptoren
- Ion-channel-linked receptor
- G-protein-linked receptor
- Enzyme-linked receptor
Enzym gebonden receptor
Kunnen na dimerisatie enzymactiviteit veroorzaken.
Ze hebben zelf ook enzymactiviteit, door hun intracellulair domein.
Receptor Tyrosine Kinases (groeifactor receptoren).
FLT3.
Kan 1 kinase domein hebben, of een ATP bindingsplaats die vervolgens het katalytische deel aanzet; dat laatste is het geval bij FLT3 (split kinase receptor).
Bloedcelreceptoren
Lijken op enzym gebonden receptoren, maar hebben geen enzymactiviteit van hun intracellulair domein. Hier gebruiken ze JAK voor.
=Non-RTK
Cytokinereceptoren i.p.v. groeifactor.
Ook ATP is nodig voor kinase activiteit; proteïne kinases zorgen voor binding van ATP aan een OH groep.
Binding van ATP kan bij 3 van de 20 aminozuren: serine, tyrosine, threonine.
JAK tyrosine kinase
Activatie van JAKs vindt plaats in trans (kruis) na receptor-dimeer vorming en conformatieverandering.
Ze fosforyleren tyrosines in receptor ketens en in signaaleiwitten –> activatie –> cellulaire responsen.
Afwijkingen in deze receptoren en JAKs en cytoplasmatische kinases zijn betrokken bij bloedziekten. Daarom zijn ze een doel voor targeted therapy.
G-CSF receptor
Door G-CSF binding komen de receptoren bij elkaar en kunnen JAKS elkaar cross-activeren.
Vervolgens binden de JAKs andere eiwitten en activeren ze. Ze kunnen tyrosines fosforyleren in signaaleiwitten.
Eiwitinteractiedomeinen
‘Legostenen’ in het signaalnetwerk.
Cruciaal om de transductie te laten verlopen.
Er zijn ook lipides die dit kunnen doen.
Alleen signaaleiwitten die geactiveerd van de receptor afkomen kunnen interacties aangaan.
In het bijzonder SH-2.
SH-2
Eiwit-interactie domein
Signaalmoleculen hebben een SH-2 domein die zorgt voor de specificiteit.
Het SH2 moet geactiveerd zijn door fosforylering om te kunnen binden.
Dan zijn er nog meer aminozuren in de receptor waar het SH-2 precies op past –> specificiteit.
Signaalmoleculen kunnen nu binden aan gefosforyleerd tyrosinge in het receptoreiwit, met hun SH-2 domein.
De rol van fosfatases bij het uitzetten van receptorsignalen
EPO signalering wordt gestopt door SHP-1.
Het SHP-1 kan binden aan de gefosforyleerde receptor en het JAK2. Het koppelt dan de fosfaat los, en EPO vertrekt. Het proces induceert dus zichzelf.
RAS
In een normale celdeling bindt er op een gefosforyleerd stukje TKR een schakeleiwit (SH2-SH3 + Guanine Exchange Factor) wat ervoor zorgt dat RAS (wat zit gebonden aan een membraan) wordt geactiveerd.
Wordt niet geactiveerd via ATP fosforylering, maar GDP –> GTP omzetting.
Enzymen die daarbij een rol spelen: GAP (GTPase Activating Protein, bvb SOS) & GEF (guanine exchange factor).
- GAP zet het systeem uit door GTP hydrolyse
- GEF zet het systeem aan door GDP exchange
Oncogeen RAS
Koppelt los van het activatie proces, en wordt spontaan geactiveerd.
GAP is hierbij belangrijk.
Verschillende mutaties in Ras zorgen ervoor dat het altijd actief is, en het niet gedeactiveerd kan worden door GAP.
Actief Ras –> Raf –> MEK –> MAPK –> transcriptie + activatie celcyclus
–> Kanker.
Receptor- en signaalafwijkingen bij leukemie
AML: FLT3 receptor. Deze mensen hebben een significant slechtere overleving dan zonder deze mutatie.
CNL: G-CSF receptor
MPN: Jak2, TPO receptor, CALR.
