Leukemie

Question 1

Leukemie

Answer 1

Hematologische (bloed) ziekte.
Er vindt een ophoping van niet functionele cellen plaats die de normale bloedcelvorming onderdrukken.
Wordt veroorzaakt door mutaties in het DNA. Onder de cytogenetisch waarneembare veranderingen zien we vaak translocaties die karakteristiek zijn voor bepaalde typen leukemie.

Question 2

Indeling van hematologische ziekten algemeen

Answer 2

• Welk orgaan
• In welke cellijn
• Hoe snel

Question 3

Indeling hematologische ziekten specifieker

Answer 3

-Leukemie: maligne ontaarding in beenmerg.
-Myeloproliferatieve ziekten: maligne ontaarding in beenmerg = megakaryocyten-, erythroïde-, myeloïde lijn.
-Myeodysplasie: maligne ontaarding in beenmerg
=Voorstadium van acute myeloïde leukemie.
-Lymfomen: maligne ontaarding in lymfeklier.
-Multipel myeloom: maligne ontaarding plasmacel in beenmerg.

Question 4

Acute myeloïde leukemie

Answer 4

Zeldzaam, vaak oudere mensen.
Toegenomen deling en gestoorde uitrijping door een fout in de myeloïde progenitor cel door mutaties, chromosomale afwijkingen.
–> Blasten in perifeer bloed, een monotoon beeld in het beenmerg.

Question 5

Diagnose AML

Answer 5

Beenmergafname kan worden uitgestreken en gekleurd.
-Cyto morfologie
-Moleculaire diagnostiek en cytogenetica om het type leukemie te bepalen.
+Voor AML is het een NPM1 - FLT3-ITD mutatie.
-Immunologie
-Biobanking

Question 6

Definitie AML

Answer 6

> 20% myeloïde blasten in het beenmerg of perifeer bloed.
+Meer dan 5% is al fout, maar dan heet het myelodysplastisch syndroom.
+Na therapie moet er voor een complete remissie weer onder de 5% gekomen worden.

Óf specifieke cytogenetische afwijkingen, onafhankelijk van het blasten percentage.

Question 7

Het ontstaan van symptomen bij AML

Answer 7

• Verdringing van normale bloedaanmaak in beenmerg.
• Toename witte bloedcellen in het bloed.
• Extramedullaire lokalisatie van leukemie, dus niet alleen in beenmerg maar ook in bloedvat houdende organen.
• Vrijkomende toxische stoffen.

Question 8

Klachten bij AML

Answer 8

• Anemie –>Moeheid
• Trombopenie –> Blauwe plekken/bloedingen
• Neutropenie –> Verslechterd immuunsysteem –> infecties.
• Hyperleukocytose –> dysnoe, hoofdpijn, visus
• Ongemak door hepatosplenomegalie –> verdikte lever
• Gezwollen tandvlees, vergrote klieren

Lever zwelt op omdat daar blijkbaar een prettig milieu heerst voor cellen, maar ze komen wel nogsteeds uit het beenmerg.

Question 9

Klachten lymfatische/myeloïde leukemie

Answer 9

Praktisch hetzelfde, ook onder de microscoop.

Question 10

Chemotherapie + immunotherapie als behandeling

Answer 10

Hier wordt vaak mee begonnen.
Het doel van de behandeling is dat klachtenbestrijding, levensverlenging of genezing? Beide kan, verschillend tussen patiënten.
Halverwege in het traject is er een checkpoint waarbij wordt gekozen wat er nog moet gebeuren: extra chemo, auto- of allo-SCT (transplantatie).

Question 11

Prognose bij leukemie

Answer 11

• Patiënt gebonden factoren: leeftijd, WHO, hypertensie, co-morbiditeit.
• Ziekte-specifieke factoren
• Therapie-gerelateerde factoren: hoe slaat de behandeling aan.

Question 12

MRD (minimal residual disease)

Answer 12

De patiënt heeft minder dan 5% blasten, maar kijkend met gevoelige technieken (sequencing of flow-cytometrie) kan je wel nog de ziekte zien.
Bepaalt of er een transplantatie nodig is of niet.
Het is ook een prognostische factor.
Als je én geen genetische afwijkingen meet én geen MRD is de kans heel laag dat er een relapse optreedt. Met je met beide technieken wel nog afwijkingen is de kans groot.

Question 13

Normale situaties waarin je leukocytaantal verhoogt raakt

Answer 13

• Infecties

- Ontstekingsreacties

Question 14

Acute leukemie trombocyt aantal

Answer 14

Omlaag, omdat er geen plek in het beenmerg is om bloedplaatjes te maken door alle onrijpe cellen die er in blijven liggen.

Question 15

Chronische leukemie trombocyt aantal

Answer 15

Omhoog

Een patiënt zonder klachten past bij een chronische vorm van leukemie.

Question 16

Cytogenetisch & microbiologisch onderzoek op verdenking van CL

Answer 16

Moet worden uitgevoerd na beenmerg onderzoek om een diagnose vast te kunnen stellen.
Moleculair onderzoek voor BCR-ABL fusiegen. Dat wordt tegenwoordig vaak gedaan door PCR.

Question 17

Bloed inhoud van een CML patiënt

Answer 17

Blasten aanwezig
Veel staven
Ook nog uitgerijpte cellen
Verhoogde bloedplaatjes

Question 18

Vormen DNA schade

Answer 18

Te zien onder de microscoop: chromosoomafwijkingen
Niet waarneembaar met de microscoop: Puntmutaties, micro-deleties
-Bij CML patiënten is er een probleem met chromosoom 9 en 22.

Question 19

Het Philadelphia chromosoom

Answer 19

Fusie-gen van chromosoom 9 en 22.
Een stukje van chromosoom 22 is gaan zitten onderaan chromosoom 9, en het kleine stukje van chromosoom 9 is op 22 gegaan = translocatie.
Precies op de plek waar de chromosomen op elkaar plakken liggen genen.
+ABL op chr. 9
+BCR op chr. 22
Transcriptie lijdt tot fusie-eiwit BCr-ABl = tyrosine kinase.

Question 20

Werking BCr-Abl eiwit

Answer 20

Het is een tyrosine kinase, dus het heeft een rol in de signaaloverdracht; het zorgt ervoor dat andere eiwitten worden aangezet door met een substraat de fosforyleren.
Tyrosine kinases doen dat altijd, maar wel gereguleerd.
In dit geval bestaat het deel van het eiwit dat kan fosforyleren nog wel, maar de remming ervan is weggenomen door de fusering. Het is dur continu bezig om eiwitten te fosforyleren –> cellen willen prolifereren –> leukocytose.
+Belangrijke rol voor ATP

Question 21

Medicijn tegen Bcr-Abl

Answer 21

Imatinib: past precies op de plek waar ATP bindt op het Bcr-Abl –> het drukke cel beeld verdwijnt.
+Het kan zelfs veilig worden om de medicatie terug te draaien als de eiwitten lange tijd niet meer te zien zijn. Er blijft wel een kans dat het weer terug komt, maar dan kunnen de medicijnen gewoon weer gebruikt worden.

Maar: leukemie- en kankercellen kunnen vaak een manier vinden om onder een medicijn uit te komen. Er vindt een selectie plaats van eiwitten die en kleine mutatie hebben ondergaan waardoor het eiwit verandert en het medicijn net niet meer kan binden.
–> Andere soorten tyrosine-kinase remmers.

Question 22

Het beloop wanneer TKI niet meer werken

Answer 22

De CML gaat accelereren en over naar een blasten fase (acute fase) waarbij het beeld monotoner wordt, door de blasten.
Deze fase is moeilijk te behandelen.
=Een vorm van acute leukemie, maar dan ontstaan uit chronische
Er zijn hierbij meer fouten in het karyogram te zien –> agressievere vorm.

Question 23

AML genetische problematiek

Answer 23

Verschillende prognoses op basis van verschillende chromosoomafwijkingen.
t(15;17), t(8;21), monosomie chr. 7.