Leukemie Flashcards
Leukemie
Hematologische (bloed) ziekte.
Er vindt een ophoping van niet functionele cellen plaats die de normale bloedcelvorming onderdrukken.
Wordt veroorzaakt door mutaties in het DNA. Onder de cytogenetisch waarneembare veranderingen zien we vaak translocaties die karakteristiek zijn voor bepaalde typen leukemie.
Indeling van hematologische ziekten algemeen
- Welk orgaan
- In welke cellijn
- Hoe snel
Indeling hematologische ziekten specifieker
-Leukemie: maligne ontaarding in beenmerg.
-Myeloproliferatieve ziekten: maligne ontaarding in beenmerg = megakaryocyten-, erythroïde-, myeloïde lijn.
-Myeodysplasie: maligne ontaarding in beenmerg
=Voorstadium van acute myeloïde leukemie.
-Lymfomen: maligne ontaarding in lymfeklier.
-Multipel myeloom: maligne ontaarding plasmacel in beenmerg.
Acute myeloïde leukemie
Zeldzaam, vaak oudere mensen.
Toegenomen deling en gestoorde uitrijping door een fout in de myeloïde progenitor cel door mutaties, chromosomale afwijkingen.
–> Blasten in perifeer bloed, een monotoon beeld in het beenmerg.
Diagnose AML
Beenmergafname kan worden uitgestreken en gekleurd.
-Cyto morfologie
-Moleculaire diagnostiek en cytogenetica om het type leukemie te bepalen.
+Voor AML is het een NPM1 - FLT3-ITD mutatie.
-Immunologie
-Biobanking
Definitie AML
> 20% myeloïde blasten in het beenmerg of perifeer bloed.
+Meer dan 5% is al fout, maar dan heet het myelodysplastisch syndroom.
+Na therapie moet er voor een complete remissie weer onder de 5% gekomen worden.
Óf specifieke cytogenetische afwijkingen, onafhankelijk van het blasten percentage.
Het ontstaan van symptomen bij AML
- Verdringing van normale bloedaanmaak in beenmerg.
- Toename witte bloedcellen in het bloed.
- Extramedullaire lokalisatie van leukemie, dus niet alleen in beenmerg maar ook in bloedvat houdende organen.
- Vrijkomende toxische stoffen.
Klachten bij AML
- Anemie –>Moeheid
- Trombopenie –> Blauwe plekken/bloedingen
- Neutropenie –> Verslechterd immuunsysteem –> infecties.
- Hyperleukocytose –> dysnoe, hoofdpijn, visus
- Ongemak door hepatosplenomegalie –> verdikte lever
- Gezwollen tandvlees, vergrote klieren
Lever zwelt op omdat daar blijkbaar een prettig milieu heerst voor cellen, maar ze komen wel nogsteeds uit het beenmerg.
Klachten lymfatische/myeloïde leukemie
Praktisch hetzelfde, ook onder de microscoop.
Chemotherapie + immunotherapie als behandeling
Hier wordt vaak mee begonnen.
Het doel van de behandeling is dat klachtenbestrijding, levensverlenging of genezing? Beide kan, verschillend tussen patiënten.
Halverwege in het traject is er een checkpoint waarbij wordt gekozen wat er nog moet gebeuren: extra chemo, auto- of allo-SCT (transplantatie).
Prognose bij leukemie
- Patiënt gebonden factoren: leeftijd, WHO, hypertensie, co-morbiditeit.
- Ziekte-specifieke factoren
- Therapie-gerelateerde factoren: hoe slaat de behandeling aan.
MRD (minimal residual disease)
De patiënt heeft minder dan 5% blasten, maar kijkend met gevoelige technieken (sequencing of flow-cytometrie) kan je wel nog de ziekte zien.
Bepaalt of er een transplantatie nodig is of niet.
Het is ook een prognostische factor.
Als je én geen genetische afwijkingen meet én geen MRD is de kans heel laag dat er een relapse optreedt. Met je met beide technieken wel nog afwijkingen is de kans groot.
Normale situaties waarin je leukocytaantal verhoogt raakt
- Infecties
- Ontstekingsreacties
Acute leukemie trombocyt aantal
Omlaag, omdat er geen plek in het beenmerg is om bloedplaatjes te maken door alle onrijpe cellen die er in blijven liggen.
Chronische leukemie trombocyt aantal
Omhoog
Een patiënt zonder klachten past bij een chronische vorm van leukemie.
Cytogenetisch & microbiologisch onderzoek op verdenking van CL
Moet worden uitgevoerd na beenmerg onderzoek om een diagnose vast te kunnen stellen.
Moleculair onderzoek voor BCR-ABL fusiegen. Dat wordt tegenwoordig vaak gedaan door PCR.
Bloed inhoud van een CML patiënt
Blasten aanwezig
Veel staven
Ook nog uitgerijpte cellen
Verhoogde bloedplaatjes
Vormen DNA schade
Te zien onder de microscoop: chromosoomafwijkingen
Niet waarneembaar met de microscoop: Puntmutaties, micro-deleties
-Bij CML patiënten is er een probleem met chromosoom 9 en 22.
Het Philadelphia chromosoom
Fusie-gen van chromosoom 9 en 22.
Een stukje van chromosoom 22 is gaan zitten onderaan chromosoom 9, en het kleine stukje van chromosoom 9 is op 22 gegaan = translocatie.
Precies op de plek waar de chromosomen op elkaar plakken liggen genen.
+ABL op chr. 9
+BCR op chr. 22
Transcriptie lijdt tot fusie-eiwit BCr-ABl = tyrosine kinase.
Werking BCr-Abl eiwit
Het is een tyrosine kinase, dus het heeft een rol in de signaaloverdracht; het zorgt ervoor dat andere eiwitten worden aangezet door met een substraat de fosforyleren.
Tyrosine kinases doen dat altijd, maar wel gereguleerd.
In dit geval bestaat het deel van het eiwit dat kan fosforyleren nog wel, maar de remming ervan is weggenomen door de fusering. Het is dur continu bezig om eiwitten te fosforyleren –> cellen willen prolifereren –> leukocytose.
+Belangrijke rol voor ATP
Medicijn tegen Bcr-Abl
Imatinib: past precies op de plek waar ATP bindt op het Bcr-Abl –> het drukke cel beeld verdwijnt.
+Het kan zelfs veilig worden om de medicatie terug te draaien als de eiwitten lange tijd niet meer te zien zijn. Er blijft wel een kans dat het weer terug komt, maar dan kunnen de medicijnen gewoon weer gebruikt worden.
Maar: leukemie- en kankercellen kunnen vaak een manier vinden om onder een medicijn uit te komen. Er vindt een selectie plaats van eiwitten die en kleine mutatie hebben ondergaan waardoor het eiwit verandert en het medicijn net niet meer kan binden.
–> Andere soorten tyrosine-kinase remmers.
Het beloop wanneer TKI niet meer werken
De CML gaat accelereren en over naar een blasten fase (acute fase) waarbij het beeld monotoner wordt, door de blasten.
Deze fase is moeilijk te behandelen.
=Een vorm van acute leukemie, maar dan ontstaan uit chronische
Er zijn hierbij meer fouten in het karyogram te zien –> agressievere vorm.
AML genetische problematiek
Verschillende prognoses op basis van verschillende chromosoomafwijkingen.
t(15;17), t(8;21), monosomie chr. 7.
