Immuniteit Flashcards
Innate immuniteit definitie
Aangeboren afweer.
Er is een deel al direct beschikbaar wat wordt gebruikt in de eerste 4 uur –> geen ontsteking.
Daarna gaat de geïnduceerde innate immuniteit aan de gang (4 - 96 uur) –> ontsteking.
Maken gebruik van alle leukocyten behalve de lymfocyten.
Innate respons receptoren + kenmerken
Receptoren zijn in het genoom opgenomen en veranderen niet meer. Niet-klonale respons. Snelle reactie. In alle individuen. Geen geheugenpopulatie. Patroon herkenning.
Adaptieve immuniteit definitie
Gaat na de innate respons aan de gang (>96 uur).
Maakt gebruik van lymfocyten (gespecialiseerde cellen)
Adaptieve respons receptoren + kenmerken
Receptoren worden gevormd d.m.v. gen herschikking. Klonale respons. Heeft tijd nodig. Verschillend per individu. Toename door geheugenpopulatie. Specifieke herkenning.
Innate Lymfoid cells (ILC’s)
Cellen die heel erg op lymfocyten maar hebben niet de gearrangeerde receptoren zoals T- en B-cellen die hebben.
Ze scheiden cytokines en andere factoren uit die afweercellen reguleren.
Vooral aanwezig in de slijmlagen (darm en long).
Ze detecteren veranderingen in hun omgeving door cytokinereceptoren die vrijkomen bij weefselschade, en receptoren voor microbiële producten, neurotransmitters, etc.
Met name natural killer cells.
Cytokine
Een paracrien molecuul dat een rol speelt in de immuunafweer en het activeren van bepaalde receptoren. Ze worden lokaal geproduceerd door het afweersysteem, maar ook door parenchymcellen zelf.
Cytokinen worden geactiveerd door receptoren, bijvoorbeeld Toll-like receptors (TLRs). Wanneer TLRs een pathogeen tegenkomen worden er cytokinen gevormd. Cytokines veroorzaken een intracellulaire signaalcascade die de celprocessen bijstuurt: Transcriptie van bepaalde genen kan opgevoerd of verminderd worden; of kunnen transcriptiefactoren of cel-receptoren aangemaakt worden.
Door negatieve feedback de productie van het cytokine verlaagd worden.
Er is al een beginnende hoeveelheid = Constitutief.
Verschillende concentraties van cytokines hebben verschillende biologische effecten. Soms stimulerend voor het afweersysteem, soms pathogeen.
–The devil is in the level!
MHC-I
Komt voor op alle kernhoudende cellen van het lichaam.
Als deze tot expressie worden gebracht geeft het aan dat er met de binnenkant van de cel niets mis is.
Kan herkend worden door NK- en cT-cellen.
Humorale (innate) sensoren
Receptoren die in het serum of weefselvloeistof zitten die verschillende antigenen kunnen herkennen.
Complement, collectines, ficolines, pentraxines (CRP).
De moleculen zijn qua structuur en vergelijkbaar en komen qua functie dus ook overeen, maar herkennen wel verschillende componenten.
C-reactive protein (CRP)
Een acute fase eiwit wat heel snel op gereguleerd wordt in het serum na een bacteriële infectie. De concentratie ervan gaat binnen een paar uur flink omhoog.
Wordt in de lever aangemaakt.
De CRP-test is heel belangrijk in de kliniek omdat het aantoont of iemand een (acute) bacteriële infectie heeft, maar is niet specifiek voor een type.
Innate antibodies: definitie + functie
Andere naam voor de humorale innate receptoren, omdat ze ook antilichamen herkennen net als antistoffen.
Na binding van een ligand kunnen ze:
-De complement-cascade aanzetten
-Werken als opsonine
Cellulaire (innate) sensoren
Receptoren die zich in of op de cel bevinden.
1. Opsonine receptoren
2. (Microbe-) ligand receptoren
3. Supplementaire (accessory) receptoren
Bevinden zich voornamelijk op macrofagen en dendritische cellen.
Complement
Een duidelijke humorale respons, waarin het zorgt voor een hele complement cascade.
C3 –> C3a + C3b = het centrale punt van de cascade.
1. Vorming van het Membrane Attack Complex. C3 trekt alles aan van C5b-9, die daadwerkelijk gaten kan slaan in het membraan van de cel –> Lysis.
2. Het aanjagen van ontstekingen door C3a & C5a (anafylatoxinen) –> anafylactische shock/inflammatie als er niet snel adrenaline wordt toegedient. Dit laat mestcellen degranuleren wat effect heeft op de vaatwand (permeabel)
–>vasoactieve stoffen vrij.
De stoffen zijn ook chemotaxisch en trekken met name granulocyten en monocyten aan. –> destructie van microben door leukocyten.
3. Opsonisatie door C3b wat wordt herkend door fagocyten en zo opname vermakkelijkt.
a = het kleine fragment, b= het grootste fragment (behalve bij C2).
Opsoniserende receptoren Werking
Cellulaire receptoren: FcR & C’R (complement).
Hebben altijd een brug nodig om aan te binden voor herkenning van microbiële factoren en verdere signalering.
-Een brug kan zijn een antistof, serumeiwit, complementfactor.
Ze endocyteren en signaleren na binding.
Microbe ligand receptoren
Cellulaire receptoren:
-Scavenger R
-C-type
Deze binden, endocyteren en signaleren.
Supplement receptoren
Cellulaire receptoren: Toll-like R, NOD-like R, RIG-I-like R, DNA-sensing R.
Signaleren alleen, endocyteren niet.
Fagocytose
- Bacterie bindt aan receptor (met name Fc receptoren) op een cel waarna deze ingesloten wordt in het membraan door ruffles actinemoleculen –> fagosoom in de cel. Deze fuseert met lysosomen die stoffen bevatten die de bacterie afbreken.
- Herkenning van de bacterie in de cel lijdt tot activatie van de cel waarbij er cytokines en chemokines worden uitgescheiden en is belangrijk voor de adaptieve immuunrespons d.m.v. antigeenpresentatie.
+HLA-II: antigen komt hierop terecht en zorgt voor activatie van CD4+ cellen.
+HLA-I: opname van virsussen in het cytosol wordt gepresenteerd hierdoor aan CD8+ cellen.
Pattern Recognition Receptor (PRR)
Cellulaire receptoren die direct kunnen binden aan microbiële liganden (bacteriën + virussen) en patronen kunnen herkennen.
Hier vallen alle receptoren onder behalve de opsonine R en de scavenger R*
Deze functie berust op het gegeven dat er dingen zijn die in meerdere pathogenen overeenkomen: flagella, nucleïnezuren, celwand, celmembraan.
Lijden niet zozeer tot fagocytose, ze zijn er echt meer voor herkenning gevolgd door bepaalde gentranscriptie.
-Transcriptiefactoren: NF-kB & AP-1 –> pro-imflammatoire cytokinen en chemokinen.
*Verschillen met PRR zijn niet zwart-wit, maar scavenger R neigen richting het opruimen.
Opsoniserende receptoren (FcxR) uiterlijk + ligand affiniteit
Fc als vast deel. X kan zijn gamma, epsilon, alfa, dat is variabel.
Hebben IgX als liganden. Bijbehorende X van receptor dus G, E, A.
Sommige receptoren hebben een hele hoge affiniteit voor hun ligand, en kunnen deze antistoffen dan als binden als ze niet gebonden zijn aan antigenen. Dit heeft een rol in allergieën: Als een stof binnentreedt zitten de antistoffen al op de mestcellen en kunnen antigenen eraan binden –> cross-link van FcR’s waardoor mestcellen geactiveerd worden en alle stoffen en klachten vrijkomen.
De receptoren binden aan het constante deel van antistoffen, wat voor macrofagen een sein is om iets te gaan opeten.
FcRn
Een niet-actieve, neonatale receptor.
Zorgt voor transport van IgG over de placenta en voor recycling van IgG in het bloed zodat de half-waarde tijd lang is.
PAMPs
Pathogen associated molecular patterns, de microbiële liganden.
Wordt herkend door verschillende PRR.
Komen ook voor op niet-pathogene bacteriën en lichaamseigenstoffen, dus er is wat nuance in.
DAMPs
Damage/danger-associated molecular pattern.
Brengen moleculen tot expressie bij beschadiging die door PRRs kunnen worden herkend en opgeruimd.
Pattern Recognition Receptor (PRR) locaties + soorten
Komen voor op membranen (TLR), in het cytosol (NOD-R, RIG-R, DNA-R) en in endosomen (TLR).
De endosomale receptoren herkennen vooral nucleïnezuren, maar daarvoor moeten de bacteriën eerst worden afgebroken.
De receptoren in het cytosol herkennen aan de ene kant exogene moleculen maar ook endogene factoren zoals metabolismeveranderingen gevolgd door K+ efflux (membraan niet meer intact).
-Virussen worden herkend door RIG-like R
-Bacteriële eiwitten en beschadigingsproducten worden herkend door NOD-like R.
De C-type lectin receptoren horen er ook nog bij.
Toll-like receptoren
Supplement receptor en PRR. Komen voor om membranen en in endosomen.
Herkennen direct de microbiële liganden.
Receptoren functioneren als heterodimeer, soms als homodimeer.
In de endosomen herkennen ze vooral RNA moleculen.
Na herkenning volgt er een hele cascade via adaptormoleculen die leiden tot activatie van transcriptiefactoren door fosforylering.
–> transcriptie van cytokinen en ontstekingsfactoren.
Scavenger Receptoren
Microbe ligand receptoren die pathogenen en eigen moleculen (gemodificeerd) bindt.
Diverse familie die allerlei pathogenen kunnen binden.
-A1 herkent dode cellen door herkenning van moleculen die normaal in het cytoskelet zitten. Macrofagen kunnen kapotte cellen dus snel opruimen wat belangrijk is bij het voorkomen van verdere immuunreacties.
C-type lectin receptoren
Vooral belangrijk bij endocytose.
Ze kunnen activerend of inhiberend werken afhankelijk van de intracellulaire staart.
-DC-SIGN is belangrijk bij HIV herkenning.
Inflammasoom
Ontstaat op het moment van een ‘verkeerde’ influx, waarna receptoren een heel complex vormen voor activatie.
Gevormd uit componenten die normaal los in het cytosol zitten, waaronder de receptor.
Zorgt voor activatie van Caspase-1 wat pro-b-IL1 omzet naar actief IL-1 wat een heftige trigger is voor ontsteking, het rekruteert allerlei ontstekingsfactoren.
–> Jicht (monocyten kunnen de kristallen niet goed verwerken en inflammasoom wordt geactiveerd).
Type 1 interferonen
Worden geactiveerd door receptoren in het cytosol die virussen herkennen.
Zijn belangrijk bij de bestrijding van virussen.
Cellulaire respons effecten/ Humorale respons effecten
Hierbij kijken we naar het geïnduceerde innate afweersysteem vooral.
Ook in de reactie op de herkenning is er weer onderscheid.
Bij de cellulaire kant worden cellen geactiveerd.
Hierbij moet niet alleen gedacht worden aan leukocyten, maar zijn bijvoorbeeld gewone cellen in het weefsel (parenchymcellen) ook belangrijk. Deze zijn minder gespecialiseerd, maar kunnen ook schade herkennen en endotheel activeren. Bij deze activatie komen er allerlei mediatoren vrij.
Pleiotrope cytokines
1 cytokine beïnvloedt meerdere celtypen en heeft uiteenlopende effecten.
=Typische eigenschap.
Redundantie cytokines
Cytokines hebben overlappende functies.
=Typische eigenschap.
IL-1, IL-6, TNF-a
Belangrijk trio van cytokines.
Pro-inflammatoir, worden geproduceerd als er een ontsteking wordt aangezet.
Effecten cytokines, verschillende afstanden: autocrien, paracrien, endocrien.
Autocrien = Op de cel zelf die de cytokine ook geproduceerd heeft. Paracrien = Op een cel in de directe nabijheid van de producerende cel. Endocrien = Eerst door de bloedbaan getransporteerd en dus effect op een andere locatie.
Zijn cytokines hormonen?
Nee, cytokines worden op verschillende locaties geproduceerd door parenchymcellen en (inflammatoire) leukocyten, daar waar er prikkels zijn. Hormonen worden altijd door specifieke organen gemaakt.
Ook fysisch is er verschil, want hormonen kunnen eiwitten zijn, maar ook steroïden.
Chemokines
Subgroep van cytokines.
Zorgen voor chemotaxie: het aantrekken van andere cellen.
Dit kan homeostatisch zijn, maar ook onder invloed van ontstekingen.
De verschillende families van chemokines worden ingedeeld op basis van de cysteïne- en zwavelbruggen.
Afhankelijk van de receptoren een cel heeft en op welke plek de cytokines worden gemaakt worden cellen wel of niet aangetrokken tot de desbetreffende locatie.
Opsonisatie
Het aanpassen van het oppervlak van een pathogeen of ander lichaamsvreemd partikel zodat het goed kan worden opgenomen door fagocyten. Bijvoorbeeld hechting van IgG aan bacterieel membraan.
3 manieren van complement activatie
Klassiek, Alternatief, Lectine
Klassieke route van complement activatie
Via antistoffen die complement activeren waarna C3 gebonden kan worden aan het oppervlak van de microbe.
C1 kan alleen binden aan een antilichaam met antigen, die trekt dan andere C’s aan wat en complex vormt dat C3 kan splitsen.
Alternatieve route van complement activatie
Is amplificatie van het hele systeem.
Hiervoor zijn geen antilichamen nodig, het activeert zichzelf door spontane hydrolyse van C3, of gebruikt het C3b wat door een andere route wordt gevormd.
Het C3b wat wordt gevormd bindt aan het celmembraan van een antigen of een eigen cel (maar dan wordt de lysis geblokkeerd.). Dit kan een onderdeel uitmaken van het enzymcomplex wat C3 weer afbreekt.
Lectine route van complement activatie
Hetzelfde als de klassieke route, behalve dat het manose-bindende lectine (MBL) bindt in plaats van antistof.
Welke cel ligt er in het centrum van een poel dode rode bloedcellen?
Een plasmacel die anti-RBC (rode bloedcel) antistoffen secreteert. Het zou theoretisch gezien een macrofaag kunnen zijn die MBL maakt, want dan kan het ook de complement cascade activeren, maar dan nog zouden deze dat niet in grote mate voor elkaar krijgen.
Wat bepaald de snelheid waarmee verschillende typen leukocyten worden gerekruteerd op de plek des onheils?
Dat ligt aan de cytokines in de respons. Neutrofielen en monomucleaire fagocyten zijn erg belangrijk aan het begin. Deze produceren ook de cytokines die later de lymfocyten moeten aantrekken.
Als er latex bolletjes en levende parasieten worden ingespoten, waar trekken dan de meeste granulocyten naartoe?
In eerste instantie naar de parasieten, maar in de eerste 5 uur is al te zien dat het niet uitmaakt wat je inspuit, de schade van het inspuiten is al zo groot dat er heel veel granulocyten worden gerekruteerd. In de stap die volgt gaat het wel uitmaken wat er ingespoten is, want parasieten bevatten moleculen die de granulocyten en monofagen gaan prikkelen.
Granulocyten gaan dan reactieve zuurstofproducten maken, veel minder cytokinen dan macrofagen. Macrofagen zorgen zo dat de rest van de cellen worden aangestuurd.
Activatie macrofagen
Ze zijn hoofdzakelijk in rust en worden in een paar stappen actief:
-Klassiek: rustend –> ‘primed’ macrofaag –> geactiveerde macrofaag. IFN-y is hier essentieel en je krijgt dan een macrofaag die heel goed bacteriën kan doden, maar ook destructief kan zijn voor weefsel = katabool.
-Alternatief: door IL-13 en IL-4 krijg je een macrofaag die veel meer betrokken is bij weefselherstel = anabool. Komt van pas nadat de schade is opgeruimd.
De werkelijkheid is veel complexer omdat macrofagen heel veel receptoren hebben waarmee ze heel veel factoren uit de omgeving kunnen oppikken. Alle verschillende polarisaties hebben andere prikkels nodig om er te komen, maar hebben dan ook allemaal andere gevolgen en functies.
Chronische ontsteking (>7d)
Op het moment dat de prikkel niet goed geneutraliseerd wordt en de cellen in de latere afweer aan de gang gaan. Nu ontstaan de echte problemen. Macrofagen en lymfocyten gaan hierbij aan het werk. Als dit geheeld wordt ontstaat er fibrose.
Fysische barrière
Er moet eerst ergens een probleem/ingang zijn wilt de ziekteverwekker kunnen binnenkomen.
=Oppervlaktes die je beschermen tegen infecties.
Daarna gaat het immuunsysteem aan de gang om het op te ruimen, mocht het zijn binnengedrongen.
Er is een balans die in stand moet worden gehouden tussen te weinig en te veel afweer
Dus tussen immuundeficiëntie (infecties) en auto-immuunziektes.
Dit leidt tot een spectrum aan problemen bij immuundysregulatie.
