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Régulation de l'expression de gènes 2 Flashcards

(72 cards)

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1
Q

Quels sont les différents types de régulation de l’expression (post transcriptionnelle (donc traduction)) ?

A
  • Qualitative : épissage alternatif
  • Quantitative : dégradation du messager, rôle des MIR (micro ARN), régulation de la traduction
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Q
A
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3
Q
A
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4
Q

Qu’a montré le séquençage du génome humain ?

A

L’existence de 20 000-25 000 gènes codants pour des protéines

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5
Q

Combien y a-t-il de transcrits par gènes ?

A

Il y en a au moins 2 transcrits pour un gène, et en moyenne 6-8 transcrits différents

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6
Q

Quel est le pourcentage de gènes subissant l’épissage alternatif ?

A

90% des gènes

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7
Q

Qu’est-ce que l’épissage alternatif ?

A

C’est un épissage qui élimine certains exons, résultant à des combinaisons différentes des exons d’un gène et donc de transcrits différents

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8
Q

Que résultent ces combinaisons différentes des exons d’un gène physiologiquement ?

A
  • de protéines fonctionnellement distinctes
  • variabilité tissulaire
  • variabilité dans le temps (au cours du développement)
  • variabilité de réponse à un signal cellulaire
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9
Q

Que génère alors l’épissage alternatif ?

A

Des isoformes protéiques ayant des propriétés biologiques spécifiques :
- interactions protéines/protéines
- localisation sub-cellulaire
- activité catalytique

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10
Q

De quoi résulte l’épissage alternatif pathologique ?

A
  • Des mutations de séquences consensus d’épissage “CIS”
  • Des mutations de séquence (intron/exon) hors des séquences consensus
  • D’anomalies des protéines du spliceosome ou de protéines régulatrices “TRANS”
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11
Q

Que génère l’épissage alternatif pathologique ?

A

Des isoformes protéiques ayant des propriétés biologiques anormales :
- modification des interactions protéines/protéines
- modification de la localisation sub-cellulaire
- modification de l’activité catalytique
- absence de protéine

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12
Q

Quels sont les différents types d’épissage alternatif ?

A
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13
Q

Qu’implique l’épissage alternatif ?

A
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14
Q

Qu’est-ce qui a un impact sur l’épissage ?

A
  • les séquences autour des séquences consensus
  • la taille de la séquence de pyrimidine en 3’
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15
Q

Quelle est la raison principale qui fait que l’épissage puisse être alternatif ?

A

La force des sites bornant les exons en 5’ et en 3’

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16
Q

Qu’est-ce qui détermine l’affinité d’une séquence pour des facteurs d’épissage ?

A

La similitude à une séquence “idéale”

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17
Q

Qu’est-ce que les deux types de sites ?

A

Les sites forts et les sites faibles

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18
Q

Quelles sont les caractéristiques des sites forts et faibles ?

A
  • les sites forts sont constitutifs
  • les sites faibles nécessitent des facteurs additionnels, qui se lient à des séquences régulatrices, activatrices ou inhibitrices de l’épissage
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19
Q

Que va déterminer la présence de régulateurs ?

A

Elle va déterminer le taux d’inclusion ou non d’un exon

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20
Q

Que va entrainer la position des sites faibles et forts ?

A

Un épissage alternatif

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21
Q

Que peuvent aussi moduler les facteurs régulant la transcription ?

A

Ils peuvent aussi moduler l’épissage

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22
Q

Comment est déterminé l’inclusion ou non d’un exon avec un site faible ?

A
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23
Q

Quels sont les déterminants de l’épissage en trans ?

A

ESE: exonic splicing enhancer : séquence exonique fixant des facteurs activant l’épissage
ISE : intronic splicing enhancer : séquence intronique fixant des facteurs activant l’épissage
ESS : exonic splicing silencer : séquence exonique fixant des facteurs inhibant l’épissage
ISS : intronic splicing silencer : séquence intronique fixant des facteurs inhibant l’épissage

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24
Q

Que peuvent faire ces séquences ?

A

Elles peuvent faire fixer des protéines :
- les SR qui favorisent l’épissage
- les hnRNP : heterogeneous nuclear RiboNucleoProtein (complexes ARN/protéines)

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25
Comment fonctionnent les protéines SR ?
Elles contiennent des séquences riches en sérine (S) / arginine (R), qui peuvent recruter snRNP U1 et U2
26
Comment fonctionnent les hnRNP ?
Elles activent ou inhibent (en masquant des sites) l'épissage
27
Exemple d'ISS et de son fonctionnement
28
Qu'est-ce que les déterminants de l'épissage ?
29
Comment peuvent être modifiés ces déterminants de l'épissage ?
- mutation des séquences CIS - anomalies fonctionnelles et/ou quantitatives
30
Quelle est la conséquence potentielle de ces modifications ?
Retentissement sur la qualité de l’épissage > évènements d’épissage aberrants : - Maladies d’origine génétique - Pathologies acquises (cancer)
31
Quelles sont les différentes altérations en CIS ?
32
Quelles sont les différentes altérations en TRANS ?
33
Que peut conduire une mutation du site à l'épissage ?
Elle peut conduire à la synthèse d'une protéine partiellement fonctionnelle
34
Que peut induire cette mutation (excision d'un exon avec un nombre non multiple de 3 de paires de bases) ?
- Décalage du cadre de lecture - STOP prématuré - Pas de protéine > Phénotype sévère
35
Que peut induire cette mutation (excision d'un exon avec un nombre multiple de 3 de paires de bases) ?
36
Que peut induire cette mutation d'un ESE ?
37
Comment se fait l'interprétation de cette mutation ?
L'interprétation de la mutation est plus difficile et il faut une analyse fonctionnelle pour statuer sur la pathogénicité de l'altération
38
Comment affecte cette mutation ?
39
Quelles sont les caractéristiques dans le cas des mutations somatiques (cancer) ?
- La fréquence des mutations d’épissage est variable en fonction du type de gène impliqué - Anomalies très fréquentes de l’épissage alternatif « normal »
40
Que peut induire cette mutation silencieuse ?
Cette mutation qui bien qu'elle ne modifie pas la séquence de la protéine, modifie l'épissage et ainsi un score de pathogénicité important
41
Quelle est la particularité de cet exemple ?
Certains exons ont la capacité de freiner l'activité d'une protéine de façon à la contenir, et donc c'est une altération activatrice de l'activité du récepteur
42
Pourquoi l'interprétation biologique des variants des régions qui contrôlent l’épissage est-elle complexe ?
Parce qu'un même type d'anomalie peut conduire à des phénotypes différents et donc de l'expression d'une anomalie ou de pathologies différentes
43
Quelles peuvent être les conséquences de l'interprétation du caractère causal d'une altération ?
L'activation, l'inhibition, un phénotype sévère ou modéré
44
Quelles sont les 2 stratégies de l'interprétation biologique des variants des régions qui contrôlent l'épissage ?
L'approche ADN et l'approche ARN
45
Quelles sont les caractéristiques de l'approche de l'ADN ?
C'est l'approche la plus couramment utilisée en diagnostic, puisque l'ADN est une molécule robuste facile à extraire, où l'analyse devra comprendre les jonctions INTRON/EXON sur environ 120 paires de bases dans l'intron, comparaison des séquences avec une séquence consensus
46
Comment est l'interprétation biologique selon le fait que la variant soit connu ou non ?
- simple quand le variant est connu - plus complexe quand le variant n'est pas connu
47
Que nécessite que le variant n'est pas connu ?
- modélisation bioinformatique qui PREDIT l'impact fonctionnel - passer à l'ARN - tests fonctionnels - analyse génétique et arbre généalogique
48
Que permet l'approche ARN ?
Elle permet de valider les altérations observées sur la séquence de l'ADN mais elle se fait principalement avec le tissu sanguin
49
Quelle est l'autre approche qu'on essaye de favoriser (en partie à cause de la fragilité de l'ARN) ?
Celle de la protéine dès que possible, on peut regarder l'expression de la protéine dans le tissu tumoral assez simplement
50
Quel est l'aspect thérapeutique pour la correction des anomalies de la transcription ?
Le rôle majeur joué par les anomalies de l'épissage en pathologie induit la mise en place de stratégies correctives
51
Quelle est l'approche expérimentale de la correction des anomalies de la transcription ?
52
Qu'est-ce que la dégradation des ARNs messagers ?
C'est un processus cellulaire qui régule la production de protéine en réponse aux conditions de l'environnement cellulaire, et élimine des ARN défectueux
53
Comment se fait la dégradation ?
54
Que permettent les exosomes nucléaires ou cytoplasmiques ?
Ces complexes permettent : - de dégrader tous les ARN - répression traductionnelle - contrôle qualité des ARN - dégradation des introns - turn over des nucléotides et recyclage
55
Qu'est-ce que le NMD (Nonsense-mediate mRNA decay) ?
C'est un mécanisme de surveillance, de contrôle de qualité qui permet la dégradation des ARNs messagers porteurs d'un codon STOP prématuré, dans le cytoplasme lié à la traduction
56
Quel est l'aspect crucial du NMD ?
C'est de distinguer un codon STOP normal d'un codon STOP prématuré
57
Quelle est la spécificité de NMD dans les cellules de mammifères ?
Elle est dépendante de l'épissage, et liée à la signalisation des jonctions intron/exon par des protéines : EJC
58
Que permet PYM physiologiquement et à quelle distance EJC donne un signal sur la jonction ou le codon stop ?
59
Que se passe-t-il lors d'une mutation dans la séquence codante induisant un codon STOP prématuré ?
Le complexe EJC qui n'est donc pas désassemblé va faire recruter NMD ainsi des interactions entre les facteurs de fin de traduction eRF et EJC, et induire la dégradation du messager avec la libération du complexe de traduction
60
Comment se fait la dégradation du messager ?
61
Quel est le rôle physiologique de NMD ?
- régulation de l'expression des isoformes protéiques - suppression des réarrangements d'immunoglobuline non productifs
62
Quel est le pourcentage du génome régulé par les microARN ?
50%
63
Comment et sur où peut se faire la régulation de l'expression de miR ?
Grâce à des facteurs de transcription, des marques épigénétiques (méthylation au niveau du promoteur...) sur le promoteur propre, le promoteur du gène dans lequel se trouve le miR ou les 2
64
Comment se fait la synthèse des miR ?
65
Quelle est l'action des miR ?
66
De quoi dépend l'expression des miRs ?
Elle est tissus-spécifique, et les miRs ont un rôle majeur dans les processus de développement et la différenciation cellulaire
67
A quoi est associée des altérations de l'expression de miRs ?
A de très nombreuses pathologies : - Les cancers - Les maladies cardiovasculaires - Les syndromes inflammatoires
68
Comment peut on faire l'étude des miRs et que révèlent-elles ?
69
Quelle est la particularité des shARN ?
Ce sont des ARN double brins qui peuvent entrer dans la cellule via un vecteur, qu'on peut utiliser pour éteindre l'expression d'un gène in vitro, et qui sont parfaitement complémentaires
70
Quel est le coût énergétique de chaque étape et donner le coût énergétique de la traduction d'une protéine de 100 AA ?
71
Qu'est-ce qui peut être une inhibition de la traduction et comment la faire se poursuivre ?
La coiffe, l'hydrolyse de l'ATP en ADP et ainsi celui du GTP en GDP de eIF2 permet de dissocier le complexe
72
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