Problème 7 - La formation des plaquettes et la cascade de coagulation

Question 1

Où sont produites les plaquettes ?

Answer 1

Dans la moelle osseuse à partir de la cellule souche hématopoïétique.

Question 2

Quel est le précurseur le plus précoce des plaquettes ?

Answer 2

Mégacaryoblaste.

Question 3

Comment les plaquettes maturent-elles ?

Answer 3

Mégacaryocyte mature par réplication endomitotique :

• réplication de l’ADN sans division cellulaire.
• augmentation graduelle du nombre de chromosome et de la taille de la cellule.

Plaquettes sont formées par la fragmentation du cytoplasme des mégacaryocytes.

Question 4

Qu’est-ce que la thrombopoïétine ?

Answer 4

Facteur de croissance produit par le foie et les reins surtout lors de baisse de plaquettes et destruction des plaquettes.

Production stimulée par IL-6 et autres.

Augmente nombre et vitesse de maturation des mégacaryocytes via récepteur c-MPL.

TPO sera élevé en thrombocytopénie et pas si thrombocytose.

Question 5

Quels sont les rôles des glycoprotéines à la surface des plaquettes ?

Answer 5

Repousse l’endothélium sain et adhère à l’endothélium lésé.

• GPIa adhère au collagène
• GPIb adhère au FvW
• GPIIb/IIIa adhère au FvW et au fibrinogène

Question 6

Quels sont les rôles de la membrane de phospholipides des plaquettes ?

Answer 6

• Lie le calcium et est chargée négativement lorsqu’activée.
• Important pour activation du facteur X en facteur Xa
• Important pour conversion de prothrombine (facteur II) en thrombine (IIa)

Question 7

Que retrouve-t-on dans les granules des plaquettes ?

Answer 7

• Granules denses : ADP, ATP, sérotonine, calcium ionisé (nécessaire pour plusieurs étapes de cascade de coagulation), histamine, épinéphrine.
• Granules alpha : facteur de coagulation (fibrinogène, V, VIII), PDGF, FvW
• Lysosomes : enzymes hydrolytiques.

Question 8

Quelles sont les fonctions des plaquettes ?

Answer 8

• Adhésion (vWB et GpIb)
• Agrégation (thromboxane A2, fibrinogène, fibrine)
• Sécrétion (granules)

Question 9

Qu’est-ce que l’hémostase et quelles sont ses principales étapes ?

Answer 9

Ensemble des processus qui permettent d’arrêter le saignement et de maintenir l’équilibre hémostatique soit l’équilibre entre les effets thrombotiques et anti-thrombotiques.

1. Vasoconstriction réflexe
2. Hémostase primaire (formation du clou plaquettaire)
3. Hémostase secondaire (cascade de coagulation)
4. Fibrinolyse et organisation du caillot

Question 10

Explique-moi la phase vasculaire de l’hémostase.

Answer 10

Vasoconstriction immédiate du vaisseau lésé via 3 mécanismes :

• Spasme myogénique local inité par dommage à la paroi vasculaire.
• Réflexes nerveux initiés par la douleur a/n du vaisseau traumatisé.
• Facteurs libérés a/n local :
• libéré par plaquettes : thromboxane A2
• libéré par endothélium : endothéline

Permet de ralentir le débit sanguin :

• Prévient exsanguination.
• Permet contact entre plaquettes et facteur de coagulation.
• Dure quelques minutes à quelques heures.

Question 11

Qu’est-ce que l’hémostase primaire ?

Answer 11

Formation d’un clou plaquettaire :

• Bouchon empêchant fuite de sang et couvrant tissu conjonctif exposé.
• Produit caillot instable en < 1 min pour contrôler temporairement le saignement.
• Important pour seller petites coupures des vaisseaux arrivant plusieurs fois par jour.

Question 12

Comment fonctionne l’hémostase primaire ?

Answer 12

1. Activation plaquettaire.
   - Contact avec substances sous-endothéliales : collagène, facteur de von Willebrand.
   - ADP.

Effets de l’activation :

• Changements morphologiques (gonflement, formation de pseudopodes, changement a/n des phospholipides membranaires).
• Contraction du cytosquelette entraîne sécrétion du contenu granulaire : ADP, thromboxane A2, Ca2+, PDGF.
• Augmentation de l’expression des glycoprotéines de surface : GPIIb/IIIa permet d’adhérer au FvW et au fibrinogène, GPIa permet d’adhérer au collagène.
• Expression de P-sélectines qui recrutent des leucocytes dans le clou plaquettaire.

2. Adhésion plaquettaire.
   - FvW fait un pont entre sous-endothélium et plaquette via le récepteur GPIb sur la plaquette.
3. Agrégation plaquettaire.
   - Formation de pont entre les plaquettaires par le fibrinogène permit par augmentation et externalisation du récepteur GIIb/IIIa grâce à l’activation plaquettaire. Le fibrinogène se lie au récepteur GIIb/IIIa de 2 plaquettes = pont = agrégation.

Question 13

Qu’est-ce que l’hémostase secondaire ?

Answer 13

Cascade enzymatique complexe qui a comme but ultime de convertir la protéine plasmatique soluble fibrinogène en filaments de fibrine, une protéine insoluble qui polymérise et vient solidifier le caillot en convertissant le clou plaquettaire instable en un caillot solide.

Activée en 15-20 sec pour traumas majeurs, 1-2 min pour traumas mineurs.

Au bout de 3-6 min, la coupure est remplie par le caillot.

Après 20 min, le caillot se contracte et ferme encore plus l’ouverture.

Question 14

Quels sont les facteurs de coagulation dépendant de la vitamine K ?

Answer 14

II, VII, IX, X

Question 15

À quoi correspond le facteur I, II, VII, VIII, IX, X ?

Answer 15

I : fibrinogène.
II : prothrombine.
VII : proconvertine, facteur stable, accélérateur sérique conversion de prothrombine.
VIII : facteur anti-hémophilique A, thromboplastinogène.
IX : facteur anti-hémophilique B, facteur Christmas.
X : facteur Stuart.

Question 16

Comment se produit l’activateur de la prothrombine ?

Answer 16

La première étape de la coagulation est la formation du complexe activateur de la prothrombine.

• Appelé prothrombinase.
• Catalysera la conversion de la prothrombine en thrombine.
• Étape limitante de la coagulation.

Se fait selon 2 voies, la voie intrinsèque et extrinsèque, dont les deux aboutissent à l’activation du facteur X.

Question 17

Qu’est-ce que la voie extrinsèque ?

Answer 17

1. Libération du facteur tissulaire (III) :
   - Par lésion de la paroi vasculaire et des tissus.
   - Active facteur VII en VIIa.
2. Activation du facteur X en Xa.
   - FT + VIIa + Ca2+ forment un complexe activant facteur X.
3. Formation de l’activateur de la prothrombine :
   - Xa se combine aux phospholipides du facteur tissulaire ou des plaquettes.
   - Xa + phospholipides + facteur V + Ca2+ = activateur de la prothrombine.

La petite quantité de thrombine formée par la voie extrinsèque permet d’activer les facteurs V et VIII qui serviront de cofacteurs à la voie intrinsèque.

Question 18

Qu’est-ce que la voie intrinsèque ?

Answer 18

1. Agrégation des plaquettes et mobilisation des facteurs à leur surface.
2. Activation du facteur XII et libération de phospholipides plaquettaires par plaquettes agrégées.
3. Activation de XI par XIIa + kininogène de haut poids moléculaire.
4. Activation de IX par XIa en présence de calcium.
5. Activation de X par IXa + PF3 + VIIIa + Ca2+
6. Formation du complexe activateur de la prothrombine : Xa + phospholipides + V + Ca2+ = activateur de la prothrombine.

Question 19

Comment est-ce que la thrombine est formée ?

Answer 19

Les deux voies d’activation mènent à la formation de l’activateur de la prothrombine, qui permet, avec du calcium, de convertir la prothrombine en thrombine.

Question 20

Pourquoi une déficience en facteur XII ne donne pas de saignement ?

Answer 20

Car l’activation de la voie intrinsèque peut être assurée par d’autres mécanismes. VIIa (extrinsèque) est capable d’activer IX (intrinsèque) et la thrombine peut activer V, VIII et XI (intrinsèque). Cela montre bien que la voie extrinsèque est un tremplin pour déclencher la voie intrinsèque.

Question 21

Comment la fibrine est-elle formée ?

Answer 21

La thrombine entraîne conversion de molécules de fibrinogène en fibres de fibrine. Ces fibres viennent s’attacher aux plaquettes et former le caillot.

Il y a ensuite un processus de stabilisation de la fibrine : nécessite facteur XIII qui est libéré par les plaquettes et activé par la thrombine.

Question 22

De quoi le caillot formé est-il composé ?

Answer 22

Fibrine contenant des plaquettes, GR, GB et plasma.

Question 23

Que veut-on dire lorsqu’on parle de rétraction du caillot ?

Answer 23

Quelques minutes après sa formation, le caillot commence à se contracter :

• Via plaquettes (protéines contractiles actine-myosine)
• Contraction activée et accélérée par thrombine et ions de calcium provenant des plaquettes
• Rapproche les parois séparées du vaisseau
• Expulsion du liquide

Question 24

Lors de la cicatrisation, comment se fait l’organisation fibreuse (1ère étape) ?

Answer 24

• Thrombus est envahi par fibroblastes activés par facteurs de croissance produits par les plaquettes.
• Quelques heures après que le thrombus ait été formé.
• Caillot devient tissu conjonctif en 1-2 semaines.

Question 25

Lors de la cicatrisation, comment se fait la fibrinolyse (2e étape) ?

Answer 25

Agit en même temps que la cascade de coagulation, mais plus lentement, ce qui permet de limiter l’étendue du caillot et de lyser les caillots après l’arrêt du saignement pour éviter l’occlusion des vaisseaux.

1. Activation du plasminogène en plasmine par le tPA, l’uPA et la streptokinase.
2. Dégradation de plusieurs composés du caillot : fibrine, fibrinogène, facteurs V, VIII, XII.
3. Produit des produits de dégradation : FDP. Ont activité anticoagulante. Ces produits seront élevés dans la CIVD.
4. Certains facteurs peuvent moduler la fibrinolyse :
   - Diminuée par inhibiteur du tPA (PAI) produit par endothélium.
   - Augmentée par protéine C, car détruit les PAI.
5. Inhibiteurs de la fibrinolyse :
   - PAI
   - Antiplasmine

Question 26

Quel est le rôle de l’endothélium et ses propriétés antithrombotiques ?

Answer 26

Équilibre entre les facteurs antithrombogéniques et prothrombogéniques.

Normalement, l’endothélium prévient la thrombose en produisant des facteurs qui bloquent l’adhésion / agrégation plaquettaire, inhibent la coagulation et lyse les caillots. Constitue une barrière entre les plaquettes et les tissus sous-endothéliaux très pro-thrombotiques.

Effets antiplaquettaires :

• Sécrétion de prostacycline + NO (vasodilatateurs et inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire)
• Sécrétion d’ADP phosphatase qui dégrade ADP.
• Barrière entre plaquettes et tissus sous-endothéliaux.

Effets anticoagulants :

• Molécules héparine-like qui augmentent l’action de l’anti-thrombine III.
• Récepteurs de thrombomoduline (se lie à thrombine)
• Production de protéine S qui inhibe les facteurs V et VIII
• Production de l’inhibiteur du facteur tissulaire (TFPI)

Effets fibrinolytiques :
- Synthèse de l’activateur tissulaire du plasminogène (t-PA)

Question 27

Quelles sont les propriétés prothrombotiques de l’endothélium ?

Answer 27

Effets plaquettaires :
- Lésion endothéliale permet aux plaquettes d’entrer en contact avec sous-endothélium, ce qui entraîne adhésion via facteur de von Willebrand.

Effets procoagulants :
- Synthèse du facteur tissulaire qui active la voie extrinsèque.

Effets antifibrinolytiques :
- Endothélium activé sécrète inhibiteur de l’activateur du plasminogène (PAI)