Problème 4 - La lignée blanche Flashcards
Quel est le précurseur des cellules myéloïdes (sauf les lymphocytes) ?
CFU-GM, qui provient lui-même du CFU-GEMM, qui provient directement de la cellule hématopoïétique totipotente.
Quelle est la cellule blanche la plus immature retrouvée dans la moelle osseuse ?
Myéloblaste
Comment se fait la maturation des granulocytes ?
- Myéloblaste : noyau large et rond avec 2 à 5 nucléoles, cytoplasme basophile avec absence de granules.
- Promyélocyte : apparition de granulations primaires.
- Myélocyte : apparition de granulations secondaires qui déterminent le type (neutrophile, éosinophile, basophile).
- Métamyélocyte : arrêt des mitoses (maturation cellulaire seulement), noyau en fer à cheval.
- Cellules non segmentées (band) : neutrophiles juvéniles. Peuvent être trouvées dans le sang périphérique.
- Cellules segmentées : une grande partie est retenue dans MO (réserve). Une petite partie est libérée dans le sang périphérique qui contient deux pool : pool circulant (mesuré dans formule sanguine) et pool marginé (non mesuré). Vivent 6-10h dans le sang, puis 4-5 jours dans les tissus, puis mort par sénescence ou destruction durant action défensive.
Comment se fait la maturation des monocytes ?
Myéloblastes -> promonocytes (moelle) -> monocytes (sang) -> macrophages (tissus). Vivent 10-20h dans le sang et quelques mois dans les tissus.
Quel facteur de croissance peut être utilisé en clinique (neupogen) pour augmenter le nombre de neutrophiles en circulation ?
G-CSF. Stimule la différentiation du CFU-GM en CFU-G. On l’administre en IV ou sous-cutanée.
Quels sont les organes lymphoïdes primaires ?
Moelle osseuse, thymus.
Quels sont les organes lymphoïdes secondaires ?
Génération réponses immunitaires spécifiques.
- Noeuds lymphatiques
- Rate
- Tissus lymphoïdes (tractus GI et respiratoire)
Où se produit la maturation des LB ? Où vont-ils ensuite ?
Dans la moelle osseuse. Les LB matures sont ensuite exportés vers les tissus lymphoïdes secondaires.
Comment se produit la maturation des LT ?
- Débute dans la MO, où il y a une prolifération de cellules souches immatures.
- Formation de cellules pro-T (double négatif, pas de CD4 ou CD8).
- Migration des pro-T vers le thymus où se produit le reste de la maturation : formation des pré-T (recombinaison pour former complexe TCR).
- Différenciation en cellules matures lors du passage du cortex à la médulla.
- Sélection négative : apoptose des cellules ayant affinité forte avec antigène du soi.
- Sélection positive : sélection des cellules reconnaissant CMH (CD4 reconaît CMH casse II et CD8 reconnaît CMH classe I)
5 LT matures migrent dans sang puis dans organes lymphoïdes secondaires.
Qu’est-ce qu’un neutrophile et à quoi ça sert ?
- 50-70% de la population de GB
- Vie 6-10h dans le sang et 4-5 jours dans les tissus.
- Noyau dense avec 2-5 lobes. Cytoplasme pâle avec granulations.
- Fonction : phagocytose. Premières cellules à migrer vers sites inflammatoires après macrophages résidents.
Qu’est-ce qu’un monocyte et à quoi ça sert ?
- Circulent 10-20h dans le sang, puis quittent vers tissus où ils maturent en macrophages.
- Plus large que les autres GB.
- Noyau large, central, oval ou indenté. Cytoplasme bleu avec vacuoles fines.
- Fonction : phagocytose (plus puissant que neutrophiles), présentation d’antigènes.
Qu’est-ce qu’un éosinophile et à quoi ça sert ?
- Production stimulée spécifiquement par IL-5.
- Noyau bilobé, granules rouges abondantes.
- Fonction : défense contre parasites, réaction allergiques (hypersensibilité immédiate), retrait de la fibrine formée dans l’inflammation, faibles phagocytes et peuvent faire chimiotaxie (mais beaucoup moins que neutrophiles).
Qu’est-ce qu’un basophile et à quoi ça sert ?
- Deviennent mastocytes dans les tissus.
- Abondance de granules larges et foncées, contient héparine et histamine.
- Fonction : hypersensibilité immédiate (type I)
Quelle est la composition des lymphocytes dans le sang ? Et dans la moelle ?
Sang : LT (80%), CD4 > CD8
Moelle : B > T et CD8 > CD4
Où se situent les LB ?
Synthétisés et maturent dans moelle osseuse, puis circulent dans le sang à la recherche de leur antigène spécifique. Se trouvent également dans les ganglions lymphatiques (centres germinatifs), la rate, le MALT de l’intestin, les voies respiratoires.
Quelle est la structure des LB ? Comment sont-ils activés ?
- Composé d’un récepteur membranaire qui est une immunoglobuline (IgM ou IgD)
- Activation lorsque rencontre un antigène soluble ou via LT CD4 (auxiliaires)
- Activation permet l’expansion clonale et le développement des cellules effectrices :
1. Cellules mémoires.
2. Cellules préplasmocytaires (dans MO) : maturent en plasmocytes qui vont produire des anticorps.
Comment la cellule souche lymphoïde se différencie-t-elle en LT ?
Les lymphocytes T ont la même origine que les lymphocytes B dans la moelle osseuse (cellule souche lymphoïde) mais ceux-ci migrent dans le thymus pour se différencier en lymphocytes T.
Comment les LT sont-ils activés ?
Les lymphocytes T ne peuvent être activés que par la présentation d’un antigène par une CPA avec CMH, les antigènes solubles ne les activent pas directement, contrairement aux lymphocytes B.
Quelles sont les fonctions de LT ?
- Lymphocytes T essentiels dans l’arrêt de la réaction immunitaire (sans quoi maladie auto-immune qui persiste même après qu’un antigène ne soit parti)
- CD4 auxiliaire :
- TH1 : libération de IFN-γ -> activation des macrophages (phagocytose)
- TH2 : lorsque IL-4, IL-5 et IL-10 -> activation des macrophages type 2 causant la réparation tissulaire et la fibrose et activation des éosinophiles - CD8 cytotoxique : Destruction directe des bactéries et des cellules infectées en adhérant à celle-ci et en produisant des perforines et des granzymes qui font la lyse de la cellule
Qu’est-ce qu’un NK et à quoi ça sert ?
- Ne fait pas partie de T ou de B, ils sont des CD8+ cytotoxiques, mais sans récepteur TCR (comme ont tous les autres LT)
- Fonctions : destruction des bactéries et cellules cancéreuses n’exprimant pas le HLA. Réagit à la liaison d’anticorps en détruisant les cellules liées par les anticorps. Relâche des perforines et granzymes provenant de granules cytoplasmiques.
Comment les neutrophiles sont-ils activés ?
- Margination :
- Mouvement du leucocyte du centre à la périphérique du vaisseau.
- Causée par interactions GR-leucocytes.
- Favorisée par la vasodilatation suite à l’inflammation qui cause une stase vasculaire. - Roulement :
- Interactions de faible intensité entre neutrophiles et cellules endothéliales.
- Médiée par sélectines (L-sélectines) et leurs ligands. - Adhérence :
- Interactions de forte intensité entre neutrophiles et cellules endothéliales.
- Médiée par intégrines et leurs ligands.
- Aussi grâce à sélectines E et P.
- Cytokines pro-inflammatoires favorisent expressions de intégrines + ligands. - Diapédèse :
- Leucocytes causent des bris entre les liens d’adhérence entre les 2 cellules endothéliales et permet au neutrophile de se faufiler dans les jonctions intercellulaires endothéliales.
- Implication du PECAM-1 - Chimiotaxisme :
- Leucocytes se déplacent en suivant un gradient de concentration d’un agent chimioattractif.
- Agents chimiotaxiques spécifiques pour neutrophiles : IL-8, GCP-2, NAP-2
Comment les objets à phagocytés sont-ils reconnus et opsonisés ?
- Objets à pjagocyter opsonisés d’Ig (IgG) ou du complément (C3b)
- Protéines membranaires du phagocyte lient récepteur Fc de l’IgG : facilite phagocytose
Comment les phagocytes font l’ingestion et la digestion du matériel étranger ?
Ingestion :
- Phagocyte produit des pseudopodes qui enrobent le matériel étranger et fait endocytose permettant de le mettre dans une vacuole phagocytique (phagosome).
Digestion :
- Libération de granules cytosoliques dans la vacuole phagocytique.
Processus de digestion se fait par :
- Radicaux libres
- Protéines microbicides
- Lactoferrine
- NO
- Lipases et enzymes protéolytiques
Comment meurt le neutrophile ?
- Processus programmé génétiquement par la cellule.
- Cause fragmentation et dissolution du noyau, puis séparation de la cellule.
- Peut aussi être induit par des protéines extracellulaires.
Dans quel ordre les mécanismes de défense sont-ils activés ?
- Macrophages et NK dans les tissus.
- Neutrophiles (premiers 24h)
- Macrophages (48h-72h)
Qu’est-ce la neutropénie ?
Réduction du nombre de neutrophiles dans le sang :
- < 2,5 x 10^9 chez caucasiens
- < 1,5 x 10^9 chez Noirs et Moyen-Orient
Quelles sont les manifestations cliniques d’une neutropénie ?
Infections bactériennes et fongiques :
- Ulcération de la bouche/gorge/tractus GI
- Infection a/n anus & peau
- Septicémie rapide
Souvent, les organismes de la flore normale deviennent des pathogènes :
- S. epidermidis
- E. Coli
Faire preuve de suspicion envers les infections puisque la réponse immunitaire diminuée peut rendre la maladie moins symptomatique. Sinon, symptômes généraux comme :
- Fièvre, frissons
- Malaise, fatigue, faiblesse
Quelles sont les causes de neutropénie ?
- Pseudoneutropénie :
- Augmentation du pool marginé : patient à jeun. - Diminution de la production :
- Insuffisance médullaire (associée à pancytopénie) : aplasie médullaire, leucémie.
- Suppression des précurseurs commis aux granulocytes :
* Médicaments (peuvent avoir toxicité directe sur les précurseurs commis aux granulocytes dans la MO)
* Granulopoïèse inefficace (apoptose des précurseurs dans la MO) : définit en B12 & folate, syndrome myélodysplasiques.
* Conditions congénitales : syndrome de Kostmann (enfants se présentent dans la première année de vie avec infections sévères). - Destruction périphérique :
- Auto-immune (anticorps dirigés contre antigènes des neutrophiles) :
* PAR (syndrome de Felty : splénomégalie, PAR, neutropénie)
* Médicaments
* Hypersplénisme : par séquestration splénique.
* Utilisation périphérique augmentée : infections bactériennes, hépatites, VIH.
Comment investigue-t-on la neutropénie ?
Confirmation du diagnostic :
- FSC (pancytopénie ou neutropénie isolée)
- Différentielle des GB
Dépistage d’infection :
- Examen physique
- Hémocultures
- Analyse et culture d’urine
- Radiographie du poumon
- CT-Scan abdo au besoin
Investigation étiologique :
- Revue des médicaments, ingestion et exposition aux toxines
- Recherche de splénomégalie et de signes de maladie sous-jacente (arthrite, lésions peau)
Examen #1 : examen de la MO (aspiration, biopsie au besoin).
- Vérifier la cellularité : hypercellularité si destruction périphérique ou granulopoïèse, hypocellularité si suppression des cellules souches ou des précurseurs.
- Morphologie des précurseurs.
- Présence d’infiltration.
Au besoin :
- Dosage du folate et B12
- Détection d’anticorps anti-neutrophiles
Qu’est-ce que la neutropénie fébrile ?
Neutrophiles < 0,5 x 10^9/L avec T°>38,3°C ou T°>38°C pendant 1h. C’est une urgence médicale.
Quelle est la conduite `tenir dans le cas d’une neutropénie fébrile ?
- Investigation :
- Hémocultures
- Analyse et cultures d’urine
- Si présence de plaies faire culture d’échantillons
- Radiographie poumons - Traitement :
- Isolement
- ATB à large spectre (couvrir Gram -)
- Si persiste > 48-72h, considérer changement antibio et ajout antifongique.
- On peut donner G-CSG.
Qu’est-ce que la lymphopénie ?
Décompte absolu de lymphocytes < 1,5 x 10^9/L.
Quelles sont les étiologies de la lymphopénie ?
- Immunodéficience primaire :
- En LB : déficience sélective en IgA ou IgG.
- En LT : aplasie thymique.
- Mixte. - Immunodéficience secondaire :
- En LB : myélome, syndrome néphrotique.
- En LT : VIH
- Mixte : leucémie lymphocytique chronique, chimiothérapie.
Quelles sont les manifestations cliniques de la lymphopénie ?
- Augmentation de la susceptibilité aux infections virales, bactériennes, fongiques, protozoaires.
- Augmentation de la susceptibilité aux cancers et maladies auto-immunes.
Une déficience en LT peut altérer maturation des LB et causer déficit secondaire en LB.
Comment investigue-t-on une lymphopénie ?
- FSC avec différentielle
- Mesure quantitative des classes majeures d’Ig (IgG, IgM, IgA)
- Cytométrie de flux (CD4 VS CD8) -> dans le VIH, les CD4+ diminuent et les CD8+ augmentent.
Quelles sont les fonctions de la rate ?
- Phagocytose des GR et particules (pulpe rouge).
- Production d’anticorps : antigènes filtrés par le sang sont captés par les cellules dendritiques et macrophages dans zone marginale. Antigènes sont présentés aux LT qui activent LB ce qui permet de produire des anticorps. Particulièrement efficace contre les bactéries encapsulées.
- Hématopoïèse extra-médullaire.
- Séquestration d’éléments du sang : la rate normale est une grande réserve de plaquettes.
Qu’est-ce qu’une splénomégalie ?
Augmentation de la taille de la rate > 13 cm.
Quelles sont les manifestations cliniques d’une splénomégalie ?
- Rate palpable sous le rebord costal gauche (pas spécifique)
- Inconfort postprandial, satiété précoce, douleur abdominale, lourdeur au QSG.
Quelles sont les causes de la splénomégalie ?
- Réactive :
- Infections : mononucléose infectieuse (EBV), malaria, schistosomiase, VIH…
- Maladie inflammatoire : PAR (syndrome de Felty), lupus, sarcoïdose.
- Processus hématologiques : anémie hémolytique (hémolyse extravasculaire augmentée), anémie mégaloblastique (hématopoïèse extramédullaire) - Congestive :
- Hypertension portale ou splénique :
* Cirrhose, thrombose ou obstruction veine portale ou splénique, IC droite. - Infiltrative :
- Infiltrations cellules bénignes et malignes : lymphomes, leucémies…
- Maladies de stockage : maladie de Gaucher.
- Maladies systématiques infiltratives : sarcoïdose, amyloïdose.
Approche, prise en charge et bilan d’une splénomégalie.
Histoire :
- Sx constitutionnels
- Infections récents ou récurrentes
- Douleur importante eet aigue suggère infarctus splénique
- Histoire de maladie hépatique, d’alcoolisme
- Histoire personnelle ou familiale d’anémie hémolytique.
Examen physique :
- Jaunisse
- Pétéchies, ecchymoses
- Signes d’hypertension portale
- Recherche d’hépatomégalie
- Recherche d’adénopathies
Investigation :
- Échographie abdominale : confirmer splénomégalie, r/o cirrhose et thrombose veine portale ou splénique.
- FSC et différentielle.
- GR diminués (anémie hémolytique, hypersplénisme) ou augmentés (polycythémie).
- Granulocytes diminués (Felty, hypersplénisme, leucémie) ou augmentés (infection, inflammation, syndromes myéloprolifératifs)
- Plaquettes diminuées (hypersplénisme) ou augmentées (myéloprolifératifs)
- Frottis sanguin et réticulocytes
- Test de fonction hépatique et enzymes hépatiques
- Test de mononucléose
- Électrophorèse des protéines sériques
- Médullogramme
Qu’est-ce que l’hypersplénisme ?
Splénomégalie accompagnée de réduction d’au moins une lignée cellulaire en présence d’une moelle osseuse normale et fonctionnelle (présence d’une augmentation des réticulocytes). La splénectomie peut être indiquée si l’hypersplénisme est symptomatique.
Quelle est la pathophysio de l’hypersplénisme ?
- Élargissement de la rate entraîne augmentation de la proportion de cellules hématopoïétiques séquestrées dans l’organe.
- Séquestration augmentée entraîne phagocytose augmentée par contact prolongé avec les macrophages.
Quelles sont les causes et les manifestations d’hyposplénisme ?
Causes :
- Splénectomie
- Anémie falciforme
- Maladie inflammatoire de l’intestin
- Thrombose de l’artère splénique
Manifestations :
- Risques accru d’infection par bactéries encapsulées : S. pneumoniae, H. influenzae, N. meningitidis.
- Corps d’Howell-Joly au frottis sanguin.
- Granules sidérotiques
- Acanthocytes
- Corps de Pappenheimer
- +/- lymphocytose + légère monocytose.
- +/- thrombocytose
Qu’est-ce qu’une aplasie médullaire ?
Destruction des cellules souches hématopoïétiques dans la moelle osseuse entraînant hypocellularité de la moelle et pancytopénie.
Quelles sont les manifestations cliniques de l’aplasie médullaire ?
- Présentation peut être aigue ou insidieuse.
- Pic d’incidence vers 30 ans, touche un peu plus les hommes.
Manifestations de la pancytopénie :
- Symptômes de thrombocytopénie précoce : ecchymose, pétéchies, saignement des gencives, épistaxis…
- Symptômes d’anémie : fatigue, pâleur des muqueuses, dyspnée.
- Susceptibilité aux infections.
** Absence de splénomégalie et de lymphadénopathie : sinon on devrait remettre en cause le diagnostic.
Comment investigue-t-on l’aplasie médullaire ?
FSC :
- Montre pancytopénie ou différentes combinaisons de cytopénies
- Anémie normochrome, normocytaire ou légère macrocytaire
- Réticulocytes extrêmement bas (hypoprolifératif)
Bilan martial :
- Élévation du fer sérique jusqu’à saturation de l’indice de capacité de liaison totale du fer.
Frottis sanguin :
- Diminution du nombre de cellules mais absence de cellules anormales.
Examen de la moelle (biopsie supérieure) :
- Hypocellularité
- Remplacement graisseux du tissu hématopoïétique.
- Présence de stroma fibreux et de lymphocytes et cellules plasmatiques.
Quelles sont les causes d’aplasie médullaire ?
- Congénitales.
- Syndrome de Fanconi : aplasie médullaire se présentant précocement (5-10 ans). Associé à retard de croissance, anomalies congénitales (microcéphalie, absence de pouces, hypoplasie des reine), hyperpigmentation de la peau (taches café au lait), parfois retard mental. Prédisposition au cancer.
- Autres : syndrome de Shwachman-Diammond (aplasie médullaire + insuffisance pancréatique + malabsorption + souvent anomalie osseuse).
- Dyskératose congénitale (aplasie médullaire + atrophie peau et ongles + leucoplasie). - Acquises.
- Idiopathiques : serait relié à processus immun médié par LT activés qui détruisent cellules souches hématopoïétiques via production de cytokines. Les cellules souches demeurantes présentes aussi une augmentation de l’expression des voies d’apoptose.
- Radiation ionisante.
- Agents chimiques.
- Médicaments.
- Virus.
Comment traite-t-on l’aplasie médullaire ?
- Traiter la cause.
- Traitement de support :
- transfusions de GR et plaquettes
- antibio au besoin
- prévention des infections
- immunosuppression
- greffe de moelle (transplantation de cellules souches)
- érythropoïétine, G-CSF et GM-CSF dans le cas d’anémie par atteinte de la moelle réversible et de pancytopénie.
Qu’est-ce qu’un syndrome myélodysplasique ?
Groupe hétérogène de désordres clonaux des cellules souches hématopoïétique pluripotentes caractérisées par des défauts de maturation associées à une hématopoïèse inefficace causant des cytopénies et un risque importante de progression en leucémie myéloïde aiguë.
Quelle est la pathophysio des syndromes myélodysplasiques ?
Dommage génétique dans une cellule souche hématopoïétique entraîne :
- Altération de la maturation et de la différenciation des cellules hématopoïétique.
- Présence d’une moelle souvent hypercellulaire mais dysplasique.
- Hématopoïèse inefficace car apoptose des précurseurs sanguins dans la MO : entraîne cytopénies en périphérique.
Quelles sont les causes des syndromes myélodysplasiques ?
- Idiopathique (primaire)
- Secondaire (t-SMD) : chimio.
DDX : anémie mégaloblastique (déficience en B12 et en folate), aplasie médullaire.
Quelles sont les manifestations cliniques et complications des syndromes myélodysplasiques ?
Généralités :
- Début insidieux
- Patients peuvent être asymptomatiques (souvent découvert par FSC)
- Patients succombent aux complications (saignement, infections) de la pancytopénie
Cytopénies :
- Anémie macrocytaire (fatigue, faiblesse, dyspnée, pâleur, angine).
- Neutropénie (risque d’infections, fièvre)
- Thrombocytopénie (risque de saignements, ecchymoses, pétéchies)
Leucémie myéloïde aiguë secondaire :
- Progression vers LA dans 10-40% des cas.
Comment investigue-t-on un syndrome myélodysplasique ?
FSC :
- Pancytopénie
- Réticulocytes
Frottis sanguin :
- GR macrocytaires ou dysmorphiques, peut avoir présence de normoblastes
- Parfois myéloblaste (mauvais pronostic)
- GB avec anomalie de Pelger
- Plaquettes larges et hypogranulaires
Examen de la moelle osseuse :
- Aspiration médullaire et biopsie de la moelle :
- moelle généralement hypercellulaire
- anomalies morphologiques (dysplasie : mégakaryocytes anormaux, granulations anormales des précurseurs des granulocytes, sidéroblastes en anneaux).
Analyse cytogénétique (caryotype) des cellules anormales.
Quel est le pronostic et le traitement des syndromes myélodysplasiques ?
Pronostic :
- Haut risque : patients avec beaucoup de blastes en périphérique, caryotypes complexes, pancytopénie.
Traitement :
Si faible risque :
- Traitement de support : transfusions de GR, plaquettes. Chélation du fer, antibio au besoin.
- Utilisation de facteurs de croissance : EPO, G-CSF.
Si haut risque :
- Traitement de support
- Transplantation de cellule souche (surtout chez < 65 ans)
- Chimiothérapie (+/- efficace)
