Problème 5 - Cancers Flashcards
Qu’est-ce qu’une leucémie aiguë ?
Prolifération néoplasique clonale très maligne d’une cellule souche hématopoïétique provoquant une accumulation intramédullaire de ces cellules immatures et un arrêt de maturation.
Quelles sont les critères diagnostics d’une leucémie aiguë ?
> 20% de blastes dans la moelle ou le sang périphérique OU mise en évidence d’une anomalie cytogénétique caractéristique.
Leucémies aiguës : modes de présentation -> syndrome d’insuffisance médullaire.
Expansion clonale de cellules cancéreuses et l’arrêt de maturation entraîne pancytopénie par envahissement de l’espace physique, compétition pour facteurs de croissance.
- Anémie normochrone normocytaire (fatigue, dyspnée, tachycardie, souffle)
- Neutropénie (infections)
- Thrombocytopénie (hémorragies, hématomes, purpura, saignement muqueux ou thrombopénie centrale ou CIVD)
Leucémies aiguës : modes de présentation -> syndrome infiltratif.
Infiltration tissulaires (surtout leucémies lymphoblastique ou myéloïde monocytiques)
- Hypertrophie gingivale
- Atteinte cutanée (nodule dermiques leucémides)
- Atteinte neuro-méningée (diplopie, anesthésie de la houppe du menton)
- Atteinte testiculaire
- Syndrome cave supérieur (masse médiastinale antérieure)
Infiltration des organes lymphoïdes secondaires (surtout lymphoblastique) :
- Adénopathies
- Splénomégalie / hépatomégalie
Leucémies aiguës : modes de présentation -> syndrome tumoral.
- Hypertrophie des organes hématopoïétiques : peut causer douleurs osseuses (ex: douleur sternale)
- Tumeurs localisées (chlorome) : masse isolée de myéloblastes
Leucémies aiguës : modes de présentation -> symptômes d’hypermétabolisme (altération de l’état général)
Fatigue, perte de poids, anorexie, diaphorèse nocturne.
Leucémies aiguës : modes de présentation -> anomalies métaboliques fréquemment retrouvées.
- Hyperkaliémie (lyse des cellules tumorales à haut turnover) ou augmentation de l’excrétion de la muramidase dans l’urine entraînant perte de K+ et hypokaliémie.
- Hyperphosphatémie (lyse des cellules tumorales à haut turnover)
- Hyperuricémie (lyse des cellules tumorales à haut turnover)
- Élévation LDH (lyse des cellules tumorales à haut turnover)
- Hypoglycémie (par consommation par les blastes)
Quels sont les facteurs de risque d’une leucémie aiguë ?
La plupart des leucémies aiguës sont primaires, mais 10-20% sont secondaires à une cause :
- Génétique (anémie de Fanconi, trisomie 21, neurofibromatose)
- Chimiothérapie antimitotique et/ou radiothérapie (agents alkylants, antimétabolites)
- Produits chimiques (benzène, hydrocarbure aromatique)
- Syndrome myéloprolifératif
Qu’est-ce qu’une leucémie myéloïde aiguë (LMA) ?
Prolifération clonale des cellules souches hématopoïétiques de la lignée myéloïde causées par des mutations oncogéniques empêchant la différenciation et entraînant une accumulation de blastes myéloïdes immatures dans la moelle osseuse +/- dans le sang périphérique.
LMA : épidémiologie.
- Forme la plus fréquente de leucémie chez l’adulte.
- Incidence augmente avec l’âge (âge moyen = 65 ans)
- Forme rare chez l’enfant (10-15% des leucémies de l’enfant)
- Présentation est plus aiguë chez patients plus jeunes (AML de novo plutôt qu’évolution à partir d’un syndrome myélodysplasique)
- Chez patients âgés est souvent évolution d’un syndrome myélodysplasique / myéloprolifératif.
Comment réalise-t-on le diagnostic d’une LMA ?
- FSC :
- Pancytopénie : anémie normochrome normocytaire, thrombocytopénie, agranulocytose.
- Présence de blastes en périphérie : 10% des cas, absent (toujours faire médullogramme)
- Si évolution à partir d’un syndrome myélodysplasique : peuvent présenter anémie macrocytaire, poikilocytose et GR nucléés
- Examen de la moelle osseuse :
- Aspiration médullaire : présence de blastes (>/= 20% de blastes pour diagnostic), déviation gauche, diminution ou même absence des lignées normales.
- Biopsie de la moelle : hypercellularité.
- Analyses pour caractériser les leucoblastes.
- Morphologie (noyau) : chromatine fine et plus immature et présence de nombreux nucléoles larges.
- Cytochimie positive pour myélopéroxydase (réagit avec granules primaires des cellules myéloïdes), estérases non spécifiques.
- Peut avoir présence de corps d’Auer (très spécifique) = granules ayant la forme de bâtonnets.
- Marqueurs immunologiques (cytométrie de flux) : CD13, CD33, CD117, cMPO
- Analyse cytogénétique pour détecter anomalies génétiques spécifiques.
LMA : classification de l’OMS. LMA avec anomalies cytogénétiques récurrentes.
- LMA associées avec des mutations génétiques ou anomalies chromosomiques connues.
- 30% des LMA de novo.
- Détection d’une de ces anomalies est diagnostic d’une LMA : pas besoin du critère de > 20% de blastes dans la MO.
- Identification spécifiques a valeur pronostique :
- t(8;21) bon pronostic.
- t(15;17) bon pronostic
- inv(16) bon pronostic
- délétions chromo 5 ou 7 (mauvais pronostic)
- trisomie 8 (mauvais pronostic)
LMA : classification de l’OMS. LMA avec signes de dysplasie.
- LMA associée à dysplasie dans >/= des cellules d’au moins 2 lignées myéloïdes sans ATCD de yndrome myélodysplasique.
- Comprend les LMA faisant suite à une syndrome myélodysplaique connu.
LMA : classification de l’OMS. LMA secondaire à des traitements.
- Agents alkylants et/ou radiations ionisantes :
- 4-7 ans après exposition
- patients présentent souvent myélodysplasie évoluant en LMA
- incidence haut d’anomalies des chromo 5 et 7
- pauvre réponse au traitement
- Inhibiteurs de la topoisomérase II
- 3-5 ans après exposition
- sans phase myélodysplasique
- translocation 11q23 fréquente
- répondent assez bien à chimio (similaires aux patients avec LMCA de novo)
LMA : classification de l’OMS. LMA non spécifiés.
- LMA sans présentation clinique distinctive ou anomalie cytogénétique connue.
- 50% des LMA de novo tombent dans cette catégorie.
- Classés selon caractéristiques morphologiques, histochimiques et immunophénotypique.
- de M0 à M7 (classification FAB)
- classification FAB : combinaison de différents marqueurs immunologiques selon les patterns de différenciation cellulaire hématopoïétique (avec CD13, 14, 33, 34, etc.)
LMA : présentation clinique.
- Insuffisance médullaire avec pancytopénie :
- saignements et hémorragies plus important avec variante promyélocytaire.
- saignements des gencives, du nez, pétéchies, ménorragie chez la femme.
- Signes tumoraux (hyperplasie médullaire avec douleur sternale)
- Signes infiltratifs :
- atteinte gingivale (hypertrophie des gencives), atteinte cutanée et atteinte neuroméningée caractéristique des formes myélomonocytiques et monocytiques.
- Chlorome (plus rare pour LMA) : masse tumorale isolée de myéloblastes impliquant la colonne vertébrale ou régions inattendues comme le tractus urinaire, le système digestif ou biliaire.
- Leucostase : si niveau de blastes primitifs < 100000/uL = syndrome caractérisé par ischémie de multiples organes + dysfonction pulmonaire et du SNC.
- Symptômes constitutifs généraux.
- Pâleur, saignement des muqueuses, ulcères aphteux, gingivite, pharyngite.
LMA : leucémie promyélocytaire (M3). Définition ?
- Variante de la leucémie myéloïde aiguë causée par une translocation : t(15;17)
- Créé un gène de fusion : PML est fusionné avec récepteur de l’acide rétinoïque.
- Protéine de fusion résultante (PML-RARa) agit comme un répresseur de transcription
- Entraîne arrêt de différenciation au stade de promyélocytes.
- Bon pronostic, car la fonction de l’oncogène PML-RARa peut être inhibé par traitement spécifique soit l’administration d’acide tout-trans rétinoïque (ATRA) qui promet la différenciation des promyélocytes.
- Patients présentent une tendance intense à saigner :
- sécrètent granule activant cascade de coagulation
- se présente avec saignement ou caillots et coagulogramme anormal
- souvent coagulation intravasculaire disséminée
- requiert suivi complet de coagulation
Pronostic de LMA.
- Décès secondaire à insuffisance médullaire en < 6 mois sans traitement.
- En général, 1/3 des patients atteignent une guérison à long terme.
- Patients plus vieux ont un pronostic nettement moins bon :
- incidence plus élevés de cytogénétique défavorable
- souvent secondaire à myélodysplasie ou SMP
- statut de performance plus bas (difficile de passer à travers chimio)
Leucémies lymphoblastiques aiguës (LLA) : définition et épidémiologie.
Définition : prolifération clonale de lymphoblaste (pré-B ou pré-T) entraînant leur accumulation dans la moelle osseuse +/- dans le sang périphérique.
Épidémiologique :
- Cancer le plus fréquent chez l’enfant (< 15 ans)
- La plupart des cas de LLA sont des enfants : incidence maximale entre 3-7 ans, 75% des cas chez < 6 ans.
- 85% sont des LLA-B (enfance) et 15% sont des LLA-T (adolescence, surtout garçons).
Comment peut-on diagnostiquer LLA ?
FSC :
- Pancytopénie avec anémie normochrome normocytaire.
- Leucocytose composée principalement de lymphoblastes.
Examen de la moelle osseuse (aspiration + biopsie) :
- Hypercellularité
- Présence de > 20% lymphoblastes
- Diminution ou absence des autres lignées
Analyses pour caractériser les blastes :
- Morphologie : lymphoblastes ont chromatine + condensée, pas de granules (vs myéloblastes)
- Cytochimie (coloration histochimique) : myélopéroxydase négatif et estérase négatif, PAS positif (de manière constante seulement pour L3)
- Marqueurs immunologiques (cytométrie de flux)
- TdT est positif pour toute la lignée lymphoïde
- CD19, CD22, CD79 pour lignée B
- CD2, CD3, CD7 pour lignée T
- Cytogénétique (détection anomalies génétiques par caryotype ou analyse moléculaire)
- Hyperdiploïdie ou hypodiploïdie, t(9,22), t(12,21), réarrangements du gène MLL.
Comment va-t-on classifier les LLA ?
Leucémie lymphoblastique aigue B (LLA-B) :
- LLA-B avec anomalies génétiques récurrentes.
- t(9;22) : BCR-ABL 1 : chromosome Philadelphie, fréquence augmente avec l’âge, pronostic pauvre.
- t(12,21) : anomalie la plus commune chez l’enfant, bon pronostic.
- t(v; 11q23) : réarrangement de MLL. Anomalie commune chez les bébés < 1 an. Mauvais pronostic.
- avec hyperdiploïdie (> 50 chromosomes) : bon pronostic.
- avec hypodiploïdie (< 44 chromosomes) : mauvais pronostic.
- LLA-B non spécifiées
Leucémie lymphoblastique aigue T (LLA-T) : caryotype anormale dans 50-70% des cas impliquant l’activation de la voie NOTCH
Manifestation cliniques de LLA.
- Insuffisance médullaire causant pancytopénie.
- Symptômes d’infiltration tumorale sont plus communs dans LLA que dans LMA : lymphadénopathie, splénomégalie, hépatomégalie.
- 50% ont une grosse masse médiastinale + sa biopsie montre les mêmes LT que dans la moelle et le sang.
- Expansion médullaire causant douleur osseuse (dont douleur sternale)
- Infiltration de SNC entraînant syndrome méningé.
- Céphalées, nausées, vomissements, vision trouble, diplopie.
- Associé à la surexpression de IL-5
- Infiltration testiculaire entraînant oedème testiculaire
- Compression médiastinale dans LAL-T
- Adénopathies médiastinales
- Hypertrophie du thymus
- Autres anomalies : hypogammaglobulinémie, augmentation LDH, augmentation acide urique, hyperphosphatémie, hypocalcémie, hyperkaliémie.
Pronostic de LLA ?
- 95% des enfants atteignent rémission et 85% atteignent guérison complète.
- 35-45% des adultes atteignent guérison complète : ce taux descend à 5% pour > 70 ans.
- Mauvais si rechute durant chimio ou < 6 mois après rémission.
Traitements de la leucémie aiguë ?
- Traitement de soutien :
- Support transfusionnel :
* culots globulaires (conserver hématocrite entre 25-30% pour réduire nb de transfusions)
* plaquettes (si < 10000/uL)
* parfois besoin de plasma frais pour facteurs de coagulation
- Facteurs de croissance (G-CSF) :
* Pour réduire la période de neutropénie sévère après la chimiothérapie
- Traitement anti-infectieux :
* isolement
* traitement précoce antibio et agressif dès les premiers signes d’infection
* enlever dents infectés, drainer abcès, enlever corps étrangers infectés
* parfois, prophylaxie avec fluoroquinolone
- Prévention du syndrome de lyse tumorale
* prévention hyperuricémie : diurèse agressive + alkalinisation des urines + allopurinol
* prévention hyperphosphatémie : hydratation IV ++
Souvent, on va installer un cathéter veineux central aux patients qui servira pour la chimio, les transfusions, l’antibiothérapie, la nutrition parentérale.
- Traitements spécifiques :
- Chimiothérapie d’induction :
* But est d’induire rémission complète : < 5% blastes a/n de la MO, FSC normale et pas de manifestations.
* Responsable d’une pancytopénie sévère transitoire (aplasie de 1-3 semaines)
* Atteinte de la rémission complète : 60-80% des patients avec LMA, 70-90% des patients avec LLA (meilleur taux chez enfants)
- Traitement de consolidation :
* Indispensable au maintien de la rémission complète (guérison) car le patient en rémission a encore des cellules tumorales prêtes à proliférer si on leur donne la chance.
* Différentes modalités selon patients : chimio intensive (1 à 4 cycles selon âge et type de LA), allogreffe de cellules souches (patients avec cytogénétique de mauvais pronostic)
- Traitements de maintien :
* Chimio ambulatoire (en grande partie PO)
* LLA : pendant 2 ans pour filles et adultes et 3 ans pour garçons
- Traitement des rechutes : chimio et nécessité de recours à l’allogreffe si possible.
- Thérapie dirigée vers SNC (surtout pour LLA) :
* Importance de traiter sites qui pourraient contenir cellules cancéreuses non détectées (50% vont faire rechute à partir du SNC qui sont non traités)
* Les médicaments donnés a/n systémique n’atteignent pas le SNC.
* Traitement spécifique nécessaire pour prévenir ou traiter l’atteinte du SNC (seulement dans certains cas spécifiques).
* On donne généralement méthotrexate intrathécale (espace SA) car on essaie d’éviter radioation chez l’enfant. - Greffe de cellules souches.
- Allogénétique :
* Faire typage HLA dans la famille pour trouver donneur compatible.
* Greffe de cellules allogéniques enclenche un effet anti-leucémique allogénique faisant partie de la stratégie curative.
* Danger de réaction greffon contre hôte.
- Autologue :
* Cellules souches du patient enlevées, traitées par radiation et réinsérées.
* Chez patients jeunes avec première rechute, peut augmenter les chances d’une 2e rémission.
Considérer la greffe quand : rechutes, consolidation si patient jeune (< 55-60 ans), mauvais pronostic (cytogénétique) et donneur familial possible.
Cas particuliers :
- LLA BCR-ABL1 positif, soit t(9;22) :
- Utilisation d’inhibiteur de la tyrosine kinase.
- Permet d’atteindre rémission chez la majorité des patients.
- Par contre les rechutes sont communes car instabilité génomique.
- LMA promyélocytique :
- Variante de la leucémie myéloïde aiguë causée par une translocation t (15;17)
- Bon pronostic, car la fonction de l’oncogène PML-RARa peut être inhibé par traitement spécifique soit l’adminstration d’acide tout-trans rétinoïque (ATRA)
Quelles sont les principales différences entre les leucémies aigues et chroniques ?
Pathophysio :
- A : mutation entraînant hyperprolifération avec bloc de différenciation.
- C : mutation entraînant hyperprolifération mais maturation préservée.
Labos :
- A : accumulation de blastes (> 20%)
- C : accumulation de cellules matures.
Clinique :
- A : Pancytopénie (insuffisance médullaire)
- C : Souvent asymptomatique
Évolution :
- A : mort en 6 mois si pas de traitement.
- C : progression lente sur plusieurs années.
Traitement :
- A : se traitent généralement bien.
- C : se traitement généralement mal.
Définition de la leucémie myéloïde chronique.
Mutation entraînant un réarrangement BCR-ABL1 (95% = chromosome de Philadelphie t(9;22)) qui code pour une protéine de fusion (p210) ayant une activité tyrosine kinase constitutionnelle causant une hyperprolifération de cellules souches hématopoïétiques avec différenciation normale, ce qui entraîne une augmentation de cellules sanguines matures dans le sang.
Dans la LMC, qu’est-ce que le chromosome de Philadelphie ? Épidémio de LMC ?
- Translocation du gène ABL1 du chromosome sur le gène BCR du chromosome 22
- Entraîne hyperactivité d’une tyrosine kinase (acquiert activité constitutionnelle)
- Peut être détectée par caryotype ou examens moléculaires plus avancés (FISH, PCR)
Épidémio :
- 15% des leucémies
- Entre 20 et 50 ans
Comment diagnostique-t-on LMC ?
FSC :
- Leucocytose > 50 000
- Déviation gauche de la différentielle : présence de neutrophiles non segmentés, métamyélocytes, myélocytes et promyélocytes et même quelques blastes.
- Basophilie (si > 50/uL = mauvais pronostic), éosinophilie.
- Anémie normochrome normocytaire ou normale
- Thrombocytose, thrombopénie ou normal
Examen de la moelle osseuse (aspiration et biopsie) :
- Hypercellularité
- Prédominance granulopoïétique
- Parfois présence de fibrose
Analyses cytogénétiques :
- Présence de BCR-ABL1 (translocation 9;22) résultant en une protéine chimérique p210
Autres :
- Phosphatase alcaline leucocytaire (PAL) très diminuée voir absente : peut aider à différencier leucocytose infectieuse/inflammatoire
- Acide urique et LDH augmentés
- Vitamine B12 augmentée (leucocytose augmente transcobalamine I)
Manifestation clinique de LMC
Souvent ASX (découverte fortuite dans 50% des cas) ou quelques symptômes d’hypermétabolisme.
Début insidieux si symptomatique.
Présentation généralement 40-60 ans mais peut apparaître à tout âge.
- Phase chronique (maladie stable, facile à contrôler, dure 3-4 ans, patients souvent ASX)
- Anémie légère à modérée (ou même pancytopénie) : pâleur dyspnée, fatigue, tachycardie.
- Splénomégalie : souvent massive, pesanteur abdominale, inconfort, satiété précoce, danger d’infarctus splénique.
- Symptômes d’hypermétabolisme : fatigue, perte de poids, anorexie, diaphorèse nocturne.
- Goutte et insuffisance rénale due à hyperuricémie.
- Saignements dus à thrombopathie. - Phase d’accélération :
- Augmentation d’anémie, thrombocytopénie, leucocytose progressive.
- Augmentation de basophilie, éosinophilie
- Augmentation des blastes en circulation et dans la moelle osseuse
- Splénomégalie progressive - Transformation aigue
- Caractérisée par > 20% de blastes dans la MO
- Inévitable si maladie suit son cours
- Pronostic très sombre
- LMA dans 2/3 des cas
- LLA dans 1/3 des cas (changement de lignée)
Traitement et pronostic de LMC
Inhibiteur de la tyrosine kinase :
- Inhibiteur de la protéine BCR-ABL formée par la translocation t(9;22)
- Imatinib = 1ère ligne de traitement des leucémies myéloïdes chroniques.
- Si échec on peut augmenter doses ou essayer un autre inhibiteur de la tyrosine kinase.
- Haut taux de rémission moléculaire et effet durable à long terme mais rechute si arrêt.
Transplantation moelle allogénique :
- Seule mesure curative mais risque de décès 20-30% (et risques augmentent avec âge)
- Chez patients < 60 ans si échec de l’imatinib
Autres :
- Allopurinol
Définition de leucémie lymphoïde chronique (LLC)
Groupe hétérogène de maladie caractérisée par l’accumulation dans le sang de lymphocytes matures entraînant une lymphocytose chronique.
2 types :
- Leucémie lymohocytique chronique B (la plus commune)
- Leucémie lymphocytique chronique T (rare) : généralement CD4+, caractérisé par adénopathies plus marquées, lésions cutanées, arthropathies.
Épidémio de LLC
- Incidence maximale > 60 ans
- Plus fréquent chez les hommes
- Cause inconnue mais semble avoir une prédisposition génétique
Comment diagnostique-t-on LLC ?
FSC :
- Lymphocytose (> 5x10^9)
- Anémie variable et multifactorielle :
- anémie hémolytique auto-immune (cellules normales reçoivent signaux aberrants et produisent auto-anticorps)
- secondaire à l’hypersplénisme
- secondaire au traitement
- infiltration médullaire (tardive)
- Neutropénie et thrombocytopénie variables : auto-immune ou non.
Frottis sanguin:
- Lymphocytes nombreux, petits et matures.
- Présence de cellules en dégénérescence (smudge cells) : lymphocytes anormaux fragiles sont brisés lors du frottis.
Examen moelle osseuse (aspiration + biopsie) :
- Infiltration lymphocytaire intramédullaire (lymphocytes > 25-30% de la cellularité)
- Diminution des autres lignées
Cytogénétique (caryotype, FISH, PCR):
- Trisomie 12, délétions 13q14
Cytométrie de flux (DIAGNOSTIC) :
- Faite sur le sang périphérique et montre pattern caractéristique
- Lymphocytes monoclonaux (expression d’une seule chaîne légère)
- CD19+, CD20+, CD23+ (marqueurs B)
- CD5+ (marqueur T se retrouve de façon aberrante sur LB = caractéristique)
Faire test de Coombs direct.
