Problème 6 - Syndromes lymphoprolifératifs Flashcards
Comment est faite la structure des immunoglobulines ?
L’anticorps est une protéine composée de 4 chaînes polypeptidiques assemblées en « Y » par des ponts disulfure :
- 2 chaînes lourdes identiques (contient un domaine variable et 3-4 constants)
- 2 chaînes légères identiques (contient un domaine variable et un constant)
Région FAB :
- Partie nécessaire à la reconnaissance de l’antigène.
Région Fc :
- Responsable de l’activité biologique et des fonctions effectrices.
Quels sont les types de chaînes légères ?
Kappa ou lambda. Chaque anticorps a soit 2 chaînes kappa, ou 2 chaînes lambda.
Quels sont les types de chaînes lourdes ?
Il en existe 5 types différents qui déterminent la classe ou l’isotype de l’anticorps.
- Chaîne H de type a donne IgA : immunité des muqueuses. Principal Ig dans les sécrétions (surtout GI).
- Chaîne H de type d donne IgD : récepteur membranaire (non sécrété !)
- Chaîne H de type e donne IgE : défense contre parasites et activation des mastocytes (hypersensibilité immédiate).
- Chaîne H de type u donne IgM : récepteur membranaire, activation du complément. Présent dans sérum seulement et c’est le 1er type d’Ig sécrété.
- Chaîne H de type y donne IgG : opsonisation, activation du complément, cytotoxicité dépendant des anticorps, immunité néonatale. Traverse le placenta, présent dans sérum et liquide extracellulaire, 80% des Ig plasmatiques.
Qu’est-ce qu’un lymphocyte naïf ?
Lymphocyte mature n’ayant pas rencontré d’antigènes et ayant IgM et IgD comme récepteurs membranaires.
Comment est déterminé le type de chaîne lourde sécrété ?
- Interaction CD40-CD40L (sinon aucune commutation isotypique)
- Types de cytokines sécrétées par LT `
- Lymphocytes TH1 sécrètent IFN-y qui stimule production d’IgG.
- Lymphocytes TH2 sécrètent IL-4 (stimule production d’IgE) et IL-5 (active éosinophiles)
Qu’est-ce que la commutation de classe ?
Lors de la différentiation, une fraction de la descendance des LB exprimant des IgM et des IgD membranaires peut sécréter des IgM, tandis qu’une autre fraction de la descendance des mêmes lymphocytes peut produire des anticorps comprenant d’autres classes de chaînes lourdes (IgA, IgE, IgG) dépendant des besoins spécifiques à l’élimination de l’antigène ;
- Changement dans les régions C des chaînes lourdes.
- Aucun changement dans régions V = conservation de la spécificité pour l’antigène.
Quelle est la réponse T-dépendante lors de l’activation des LB naïfs ?
- Antigène protéique présenté par CMH de classe II sur APC est reconnu par LT auxiliaires naïfs dans le paracortex et le LT est activé.
- LT CD4+ activé : exprime le ligand CD40L, se différencient en TH1, TH2 et sécrètent des cytokines, migre vers les follicules lymphoïdes pour interagir avec cellules B.
- Liaison de CD40-CD40L et liaison de cytokines aux cellules B stimule activation et prolifération des LB.
Qu’est-ce qui caractérise la réponse T-indépendante ?
- Réponse à des antigènes non protéiques
- Stimule production d’anticorps sans l’aide des LT
- Peu ou pas de commutation isotypique et de maturation d’affinité
Comment les LB sont-ils activés ?
- Dans les centres germinatifs des follicules lymphoïdes, les LB subissent des hypermutations somatiques des gènes des immunoglobulines (maturation d’affinité).
- Est soumis à sélection +&- par les dendrocytes de la zone germinale.
- La cellule B devient un préplasmocyte ou une cellule mémoire :
- Préplasmocyte va dans MO devenir un plasmocyte production d’Ig
- Cellule mémoire va dormir dans un organe lymphoïde secondaire
Quelles sont les fonctions effectrices des anticorps ?
- Neutralisaton des microbes et des toxines microbiennes.
- Opsonisation et phagocytose (IgG) :
- IgG se lie à microbe (opsonisation)
- Région Fc des anticorps se lient aux récepteurs Fc sur les phagocytes
- Cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (IgG) :
- Liaison de plusieurs IgG à une cellule
- Liaison de Fc à récepteur de Fc sur cellules NK
- Activation du NK et dégranulations qui tuent la cellule opsonisée
- Réactions des mastocytes et éosinophiles (IgE) :
- Défense contre helminthes : IgE font opsonisation, et région Fc se lie au récepteur sur les éosinophiles, qui ainsi activés sont se dégranuler et tuer les helminthes.
- Mastocytes et réaction d’hypersensibilité : région Fc des IgE se lient sur mastocytes. Crossling de IgE sur mastocytes entraînent dégranulation avec ++ histamine.
Qu’est-ce que la voie classique de l’activation du complément ?
- IgM ou certaines sous-classes d’IgG se lient à des antigènes.
- C1 se lie à deux régions Fc adjacentes et devient enzyme active.
- Dégradation enzymatique de C3 en C3a, C3b, C3d et cascade d’activation.
Quelles sont les fonctions du système complément ?
- C3b agit comme opsonine
- C3a et C5a recrutent et activent leucocytes et favorisent inflammation
- C5b : les autres composantes s’y lient se forment cascade et C9 (dernière de la voie) forme le MAC qui fait lyse osmotique des microbes (crée des pores dans la membrane)
- C3d est reconnu par récepteur des LB et les active
Qu’est-ce que les gammapathies monoclonales ?
Groupe de maladies d’étiologie inconnue caractérisée par la prolifération disproportionnée d’un clone unique de plasmocytes entraînant la présence d’une immunoglobine monoclonale dans le sérum (protéine M).
Normalement, les immunoglobulines sériques sont polyclonales et représentent la production de millions de plasmocytes différents.
Quelles sont les différences entre une gammapathie monoclonale et polyclonale ?
Gammapathie monoclonale :
- Pic ou bande étroit et symétrique
- Immunofixation doit être fait pour confirmer monoclonalité et caractériser.
Gammapathie polyclonale :
- Présence d’une bande large, d’un dôme
- C’est la réponse normale en cas d’infection, d’inflammation ou de processus réactif.
MGUS VS myélome multiple.
Myélome multiple :
- Prévalence : 0,003%
- Pic monoclonal : > 30g/L
- Plasmocytose clonale médullaire : > 10% de la cellularité
- Atteinte tissulaire / SX : hyperCalcémie, atteinte Rénale, Anémie, atteinte osseuse (Bones) (CRABS)
- Progression : survie moyenne 4-5 ans.
MGUS :
- Prévalence : 1% chez > 50 ans, 3% chez > 70 ans
- Pic monoclonal : < 30g/L
- Plasmocytose clonale médullaire : < 10% de la cellularité.
- Atteinte tissulaire / SX : pas de CRABS, asymptomatique.
- Progression : 1% / année se transforme en myélome multiple.
Quels sont les diagnostics différentiels des gammapathies monoclonales ?
- Conditions néoplasiques :
- Myélome multiple
- Plasmocytome solitaire : tumeurs isolées de plasmocytes dans l’os ou les tissus mous, répondent bien à radiothérapie locale.
- Gammapathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS) :
* présence d’une paraprotéine sérique fréquente chez patient âgé (3%)
* suivi car risque d’évolution en myélome multiple
- Macroglobulinémie de Waldenström :
* lymphome lymphoplasmocytique produisant une gammapathie monoclonale IgM
* implication tissulaire = organes lymphoïdes (splénomégalie, polyadénopathies)
* syndrome d’hyperviscosité fréquent (car IgM = pentamères)
- Lymphome non-Hodgkin : peut parfois produire paraprotéine, généralement IgM.
- Leucémie lymphocytaire chronique : idem (IgM)
- Amyloïdose primaire.
- Maladie des chaînes lourdes : syndrome lymphoprolifératif caractérisé par infiltration plasmocytaire massive de la muqueuse digestive. - Conditions bénignes :
- Transitoire (avec infections sévères prolongées)
- VIH
- Maladie de Gaucher
- Maladie de agglutinines froides chronique
Qu’est-ce que le myélome multiple ?
Prolifération maligne des plasmocytes dérivés d’un clone unique (monoclonale) entraîne leur accumulation dans la moelle osseuse et la production excessive d’une immunoglobuline monoclonale qui se retrouve dans le sang et/ou dans l’urine, le tout produisant divers dommages tissulaires et des symptômes.
Que peut-on dire de l’épidémiologie du myélome multiple ?
- Incidence maximale vers 70 ans, H > F
- Aucun facteur de prédisposition identifié, sauf que presque tous présentaient antérieurement une gammopathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS)
Explique-moi la pathophysiologie du méylome multiple.
- Prolifération disproportionnée d’un seul clone de plasmocyte post-germinal.
- Prolifération plasmocytaire monoclonale entraîne :
- Inhibition de la lymphopoïèse normale
- Expansion tumorale dans la moelle osseuse
- Production de facteurs favorisant la destruction osseuse (augmente ++ résorption)
- Accumulation d’une immunoglobuline monoclonale dans le plasma (IgG dans 60% des cas, IgA dans 20% et seulement des chaînes légères dans le reste, < 1% = IgD et IgE)
* chaînes légères excrétées dans les urines (protéines Bence-Jones)
* peuvent causer déposition amyloïde ou entraîner hyperviscosité
Quels sont les critères diagnostics d’un myélome multiple ?
- Protéine monoclonale dans le sérum et/ou urine :
- détectée par électrophorèse des protéines sériques et urinaires
- confirmée et caractérisée par immunofixation
- Plasmocytes monoclonaux augmentés dans la moelle osseuse (> 10%) : détecté au médullogramme.
- Atteinte tissulaire (CRAB, hyperviscosité, infections récurrents, amyloïdose)
Quelles sont les trouvailles au laboratoire si on a un myélome multiple ?
- FSC :
- Anémie NN hypoproliférative (60% des cas)
- Neutropénie et thrombocytopénie pour cas avancés ou durant chimio.
- Présence de plasmocytes anormaux dans le film sanguin. - Frottis sanguin :
- Formation de rouleaux érythrocytaires (surplus de protéines cause perte de charges des érythrocytes) - Biochimie :
- Protéine C réactive augmentée
- Vitesse de sédimentation augmentée (à cause des rouleaux)
- Créatinine augmentée si IR (causée par protéinurie de chaîne légère, hypercalcémie, acide urique…)
- Hypercalcémie
- B2-microglobuline augmentée (< 3,5 mg/L = bon pronostic, > 5,5 = mauvais)
- Albumine diminuée dans cas avancés
- Alcaline phosphatase sérique augmentée si fractures pathologiques, sinon normale.
- LDH augmenté (lyse tumorale) - Dosage des Ig sérique :
- Parésie immune : diminution du taux des autres immunoglobulines - Dosage des chaînes légères libres :
- Augmenté, car chaînes légères K ou L synthétisées en excès ne sont pas couplées avec chaîne lourde. - Électrophorèse des protéines sériques avec immunofixation :
- Augmentation de la protéinémie
- Gammapathie monoclonale : pic étroit migrant dans gamma ou parfois bêta, 60% IgG, 20% IgA, kappa deux fois plus souvent que lambda. - Collecte urinaire de 24h:
- Quantification des chaînes légères dans l’urine (protéinurie de Bence-Jones)
- Immunoélectrophorèse des protéines urinaires - Analyse de moelle osseuse :
- Aspiration : plasmocytose médullaire (> 10-20% de plasmocytes) et aspect anormal des plasmocytes.
- Biopsie : peut montrer foyer plasmocytaire non visible à l’aspiration.
- Cytométrie de flux : confirme le caractère monoclonal de l’infiltrat plasmocytaire. Marqueurs de la lignée plasmocytaire : CD38, CD138.
- Caryotype : recherche d’anomalies du chromosome 13 (mauvais pronostic). Hyperdiploïdie dans 50% des cas. - Radiographie :
- Lésions lytiques (60% des cas)
- Déminéralisation, ostéopénie (20%)
- Fractures pathologiques (tassements vertébraux)
- Causées par de hauts niveaux sériques de RANK-L activant les ostéoclastes produits par les plasmocytes et les cellules stromales de la moelle.
Quelles sont les manifestations osseuses du myélome multiple ?
Pathophysio :
- Augmentation de résorption ostéoclastique causée par facteurs produits par les plasmocytes malins : IL-1, TNF, IL-6, augmentation de l’expression du RANK-L ce qui active les ostéoclastes.
- Suppression de l’activité des ostéoblastes par des facteurs produits par la tumeur.
- Envahissement de l’os par expansion de la tumeur.
Caractéristiques :
- Douleurs osseuses (> 70% des cas), surtout rachis, gril costal, bassin.
- Fractures pathologiques (parfois) entraînant tassements vertébraux, déformations, diminution progressive de la taille, compression médullaire (attention aux lésions neuro !)
- Hypercalcémie : causée par destruction osseuse, entraîne nausées/vomissements, douleur abdo, constipation, léthargie, confusion, faiblesse musculaire, IRA, atteinte des réflexes (diminution)
