Pharmacologie - Cours 4 Flashcards
La pharmacologie pédiatrique Traite de l’application des principes de base de la pharmacologie à la thérapeutique _______, _________, _______.
anténatale, néonatale et
pédiatrique
Pharmacologie pédiatrique :
Population cible : (4)
Foetus, nouveau-né (0-1 mois)
jeune enfant (1-23 mois)
enfant (2-11 ans)
adolescent (12-16 ou 18 ans selon les pays)
Rappel sur la pharmacocinétique
voir diapo 4
Un nouveau facteur de la pharmacologie des individus en 3 sous facteurs
Constitution de chaque individu
● La masse corporelle
● La composition corporelle
● Le niveau de maturité fonctionnelle
-des membranes (absorption et distribution)
-des organes (biotransformation et élimination)
-des systèmes enzymatiques (biotransformation)
-des systèmes de transport (abs, dis., biotrans, élim.)
-des cibles biologiques (réponse thérapeutique)
Porter une attention particulière lorsqu’il s’agit d’administrer un Rx au
patient pédiatrique → éviter ________ et prévenir _______
le surdosage
toxicité cumulative
3 particularités à prévoir de la pharmacologie pédiatrique
- Masse et composition corporelles différentes de celles de l’adulte
- Immaturité fonctionnelle importante (membranes, organes et syst. d’élimination et de biotransformation…)
-Siège de changements anatomiques/physiologies/biochimiques →conséquences Rx imprévisible
•Croissance rapide
•Différenciation cellulaire
•Développement tissulaire
Vrai ou faux, on peut traiter l’enfant comme un adulte miniature
Faux, population très hétérogène avec spécificités pharmacologiques ayant des conséquences sur la posologie
Pourquoi l’évaluation spécifique des Rx est insuffisante chez la pharmacologie pédiatrique (2)?
Contraintes éthiques et difficultés techniques:
• Difficulté de réaliser des essais cliniques chez l’enfant
- Impossibilité de réaliser des études chez enfants volontaires sains
- Limitation du volume de sang pouvant être prélevé
- Difficulté à mesurer certains paramètres cliniques et paracliniques
Contraintes économiques:
•Absence de rentabilité commerciale du développement de nouvelles
molécules
Qu’est-ce que la présentation galéniques inadaptée en pharmaco. ped.
mise en forme des produits pharmaceutiques inadéquate
Vrai ou faux, la plupart des Rx sont sécuritaires pour le foetus
Vrai
Comment les Rx peuvent être toxiques pour le foetus (3)
- malformations congénitales
- déficits fonctionnels et/ou morphologiques
- autres formes de toxicité (décoloration des dents avec tétracycline)
MÉDICAMENTS ET GROSSESSE
-Le ______ permet le passage de la plupart des Rx, ce qui risque d’exposer ______ en développement et ______ à leurs effets pharmacologiques et tératogènes (pour certains Rx).
placenta
l’embryon
le foetus
Facteurs déterminants du transfert placentaire et des effets d’un Rx sur le foetus (8)
1) Dose administrée
2) Caractéristiques physicochimiques du Rx
3) Débit sanguin utéro-placentaire (détermine quantité et vitesse à laquelle Rx atteint le foetus)
4) Pharmacocinétique du Rx chez la mère (ADME, liaisons protéiques et tissulaires, clairance plasmatique)
5) Durée d’exposition au Rx
6) Caractéristiques de distribution dans différents
tissus foetaux
7) Étape de développement de l’embryon et du foetus
8) Rx utilisés en combinaison (interactions médicamenteuses)
MÉDICAMENTS ET GROSSESSE
Les modifications physiologiques et métaboliques dues à la gestation peuvent
influencer la pharmacocinétique des Rx pris pendant cette période
4 pts (3-3-1-2)
Absorption variable: -Vidange gastrique ralentie -Transit intestinale prolongé -↑pH gastrique
Distribution ↑:
- Modifications: masse et composition corporelles (tissu adipeux)
-↑débit
cardiaque et volume sanguin
-↓ protéines plasmatiques (albumine, a1-glycoprotéine acide) [fixation Rx sur prot. plasm.]
Le métabolisme hépatique semble peu modifié
Élimination rénale ↑ -↑flux sanguin rénal -↑filtration glomérulaire
Passage transplacentaire des médicaments
Quelle sorte de passage?
Diffusion passive (simple) => forme prédominante des échanges
Le passage transplacentaire des Rx est fonction de:
5
-Concentration dans la circulation maternelle
-Propriétés physico-chimiques du Rx
(Liposolubilité, degré d’ionisation, dimension moléculaire)
- Liaison aux protéines plasmatiques
- Propriétés du placenta (surface d’échange, épaisseur, flux sanguin)
- Transporteur placentaire
MÉDICAMENTS ET GROSSESSE
Concernant les propriétés physico-chimiques des Rx
Liposolubilité et degré d’ionisation: facteurs déterminant du passage d’un
Rx au travers la barrière foeto-placentaire
2 exemples
Thiopentale → anesthésique général liposoluble utilisé lors de césarienne.
Traverse rapidement le placenta et peut induire sédation et apnée chez le
nouveau-né. (on doit ajuster la dose et le moment pour éviter ça)
Succinylcholine →relaxant musculaire très ionisé, aussi utilisé lors de césarienne
→ traverse peu la barrière foeto-placentaire, se retrouve qu’en très faibles
concentrations dans la circulation foetale
MÉDICAMENTS ET GROSSESSE
Concernant les propriétés physico-chimiques des Rx (Suite):
Dimension moléculaire
Dimensions et résultat (3)
ex (1)
- Rx de PM< 500 Da → traversent aisément la barrière, dépendamment de leur liposolubilité et degré d’ionisation
- Rx de PM de 500-1000 → traversent avec plus de difficulté
- Rx de PM > 1000 → pratiquement exclus
Ex : Héparine → très grosse molécule (polaire) → ne traverse pas le placenta et peut être prescrit en toute sécurité chez la femme enceinte qui nécessite un anti-coagulant
Liaisons aux protéines plasmatiques
Influence ________ et ________
la vitesse de transfert
la quantité transférée
Forme libre forme active????
Chez femme enceinte, moins d’albumine, donc plus de médicaments libre et actif qui peuvent diffuser par la membrane placentaire
Propriétés du placenta (3)
et
Physiologiquement, ces changements (2)
-↑du flux utérin -↑de la surface d’échange -↓ de l’épaisseur de la barrière placentaire
- facilitent les transferts placentaires
- assurent les besoins nutritionnels et énergétiques croissants
Transporteurs placentaires
3 mécanismes
- Diffusion facilitée pour qlq Rx (ex: céphalosporines, gancyclovir, corticostérone, pancuronium)
- Transport actif pour certains Rx (ex: fluoxétine (Prozac®), sertaline (Zoloft®), paroxetine (Deroxat®) et citalopram (Seropram®), cimétidine, clonidine, la nicotine, procainamide, pyrilamine, vérapamil…)
- Endocytose → impliqué dans le transfert des immunoglobulines
Biotransformation
-Le placenta et le foie foetal sont capables _____
d’inactiver (biotransformation) certains Rx → effet protecteur pour le foetus
Les Rx peuvent être utilisés chez la femme enceinte dans diverses circonstances: (4)
- Prise accidentelle car ignore qu’elle est enceinte
- Prescrit à la femme enceinte pour traiter une maladie
- Prescrit à la femme enceinte pour un traitement à visée foetale
- Toxicomanie
Thérapie foetale → administration de Rx à la femme enceinte avec pour cible le foetus.
3 exemples
- Corticostéroides (dexaméthasone) → maturation des poumons si naissance prématurée est suspectée.
- Anti-arythmiques (digoxine) → traitement des troubles du rythme supraventriculaire du foetus.
- Zidovudine → Réduire la transmission du VIH de la mère au foetus
Actions foeto-toxiques prévisibles
4 exemples
- Syndrome de sevrage du nourrisson: Utilisation chronique d’opiacés par la mère entraîne de la dépendance qui se manifeste après délivrance (on utilise la méthadone pour traiter)
- Toxicité reliée à l’utilisation d’IECA: Dommage rénal important et irréversible chez le foetus.
- Toxicité reliée à l’utilisation d’AINS: par leur effet anti-PGs, peuvent être responsables d’oligoamnios, d’hypertension artérielle pulmonaire et d’anurie néonatale parfois irréversible.
-Toxicité différée ou retardée : Effets nuisibles n’apparaissant que plus tard chez l’enfant.
Ex: Foetus femelle exposé au diethylstilbestrol est à risque élevé de développer un cancer vaginal à la puberté
MÉDICAMENTS ET GROSSESSE
Actions tératogènes:
combien d’exposition?
Exemple?
Une seule et unique exposition intra-utérine peut être suffisant pour affecter la structure du foetus surtout si en phase de développement rapide
Exemple: Thalidomide→affecte développement des membres lorsque exposé entre la 4ème et 7ème sem. de gestation (Martin Dechamps)
MÉDICAMENTS ET GROSSESSE
________ est la première cause de déficience mentale non génétique en occident
L’alcoolisation prénatale
Répercussion cardiaque, squelettique, cérébrale, etc
MÉDICATION CHEZ L’ENFANT, ABSORPTION ORALE PEU PRÉVISIBLE
Variabilité attribuable aux changements physiologiques et biochimiques se produisant au niveau du tractus GI après la naissance:
-pH gastrique: Neutralité à la naissance (pH 6-8), de
la sécrétion acide en qlq hres et ¯ du pH.
Normalisation vers 2 ans.
2 conséquences
- absorption des acides faibles défavorisée et début d’action retardé
- absorption des bases faibles favorisée et début d’action plus rapide
MÉDICATION CHEZ L’ENFANT, ABSORPTION ORALE PEU PRÉVISIBLE
-Vitesse de vidange gastrique: très lente les jours suivant la naissance; normalisation vers 6-8 mois.
Conséquence?
début d’action retardé des Rx absorbés au niveau intestinal
MÉDICATION CHEZ L’ENFANT, ABSORPTION ORALE PEU PRÉVISIBLE
5 pts et leurs conséquences
•pH gastrique: Neutralité à la naissance (pH 6-8), de
la sécrétion acide en qlq hres et ¯ du pH.
Normalisation vers 2 ans.
-absorption des acides faibles défavorisée et début d’action retardé
-absorption des bases faibles favorisée et début d’action plus rapide
•Vitesse de vidange gastrique: très lente les jours suivant la naissance; normalisation vers 6-8 mois.
-début d’action retardé des Rx absorbés au niveau intestinal
•Motilité intestinale: lente et irrégulière chez le nouveau-né
-Qté de Rx absorbée est imprévisible
•Immaturité de la fonction biliaire
-↓absorption des Rx liposolubles
•Immaturité des enzymes CYP 1A1 et CYP 3A:
-↓ métabolisme intestinal (↓ élimination présystémique intestinale)
MÉDICATION CHEZ L’ENFANT
Absorption percutanée
Comment est-elle et pourquoi? (3)
plus élevée que chez l’adulte
- Couche cornée + mince, peu kératinisée
- Perfusion et hydratation cutanées plus élevées
- Surface corporelle/ masse corporelle > adulte
MÉDICATION CHEZ L’ENFANT
Absorption rectale
3 pts
variable selon les Rx:
Contraction pulsatiles rectales accrues→↑risuqes d’expulsion des formes rectales solides
↑ pour Rx avec premier passage (immaturité du métabolisme hépatique)
UNIQUE POUR PORTION DISTALE QUI ÉVITE LE 1er PASSAGE HÉPATIQUE
Voie pour status epilepticus (Stesolid diazepam)
Lire diapo 31
Lire diapo 31
MÉDICATION CHEZ L’ENFANT
Distribution:
Substantiellement différente p/r à l’adulte
Facteurs responsables (6)
% eau totale ↑
% eau extracellulaire ↑
% graisses ↓
% muscle ↓
Albumine sérique ↓
Barrière hémato-encéphalique immaturité
MÉDICATION CHEZ L’ENFANT
Doit-on donner des concentration de médicaments hydrosolubles plus grande ou plus faibles?
Plus faible, car moins de masse adipeuse
voir diapo 33
MÉDICATION CHEZ L’ENFANT
Liaison aux protéines plasmatiques
Niveau de protéines plasmatique?
Niveau de substances endogènes plasmatique?
Liaison aux protéines plasmastique?
¯↓ protéines plasmatiques (albumine et a1-glycoprotéine acide)
Note:Atteintes des valeurs adultes vers 1 à 3 ans pour l’albumine et 7 à 12 ans pour l’α-glycoprotéine acide
- ↑des
niveaux plasmatiques de substances endogènes avec affinité ↑ pour albumine (ex: bilirubine (élevée à la naissance) et acides gras libres) → COMPÉTITION avec les Rx pour sites de liaison
=
¯↓liaison aux protéine plasmatiques chez n-nés et nourrissons
MÉDICATION CHEZ L’ENFANT
Conséquence de ↓liaison aux protéine plasmatiques chez n-nés et nourrissons
Conséquence: ↑ de
la fraction libre de certains Rx (laquelle est active) risque d’amplifier la réponse pharmacologique et d’induire des effets indésirables, (ou toxiques dépendamment de la fenêtre thérapeutique du Rx).
MÉDICATION CHEZ L’ENFANT
Autres facteurs pouvant influencer la distribution:
(5)
et conséquence
-Variabilité du débit sanguin régional et perfusion des organes
-Changements au niveau de l’équilibre acido-basique
-Immaturité et perméabilité des membranes cellulaires
Ex.: Barrière hémato-encéphalique (BHE)
- Immature chez n-né, puis de moins en moins perméable au cours du temps.
- Perfusion cérébrale > adulte
=
Conséquence
distribution plus élevée au cerveau chez les n-nés et jeunes enfants
p/r aux enfants plus âgés et aux adultes →↑ efficacité
ou toxicité de certains Rx
MÉDICATION CHEZ L’ENFANT
Métabolisme (ou Biotransformation)
Plus lent ou plus rapide?
Conséquence?
•Plus lent p/r à l’adulte → maturation lente (après la naissance) de plusieurs systèmes enzymatiques
COnséquence:
¯ ↓vitesse d’élimination des Rx, et ↑durée
d’action.
MÉDICATION CHEZ L’ENFANT
Métabolisme (ou Biotransformation)
↓vitesse d’élimination des Rx, et ↑durée
EXCEPTION!!!
PRO DROGUE
VItesse d’élimination plus rapide chez enfant que adulte
MÉDICATION CHEZ L’ENFANT
Métabolisme hépatique p/r aux adutles
les réactions de phases 1 et 2 sont généralement diminuées chez n-né et jeune nourrisson
-Activité CYP, UGT < adulte
-↓clairance
-↑durée d’action
=
Risque d’accumulation ou intoxication
si dose non diminué
Regarder diapo 38
Regarder diapo 38???
MÉDICATION CHEZ L’ENFANT
Excrétion rénale, 3 pts et conséquences (2)
•Plus lente que chez l’adulte :
- débit sanguin rénal réduit
- vitesse de filtration glomérulaire réduite
- sécrétion tubulaire réduite (↓ transporteurs)
Conséquences:
→Rx avec excrétion rénale importante (filtration ou sécrétion) →↓ clairance
rénale et ↑durée
d’action
→ Risque de toxicité ↑
- Aminoglycosides, pénicillines, céphalosporines
- Métabolites actifs: morphine-6-glucuronide
MÉDICATION CHEZ L’ENFANT
Conséquences d’une élimination plus lente d’un Rx sur la courbe concentration temps (dessiner les courbe enfant et adulte)
Voir diapo 40
MÉDICATION CHEZ L’ENFANT
Le risque est ______ pour les Rx avec fenêtre thérapeutique étroite
Plus marqué
MÉDICATION CHEZ L’ENFANT
Expliquer l,effet du Chloramphénicol (3)
Nouveau-né: ce Rx administré à doses pharmacologiques entraîne des toxicités par accumulation dans l’organisme
-↓ biotransformation en dérivés glucuronides (immaturité des enzymes)
-↓débit sanguin rénal →↓filtration glomérulaire →↓vitesse d’élimination
-↑réabsorption
tubulaire de la forme non conjuguée →↑ temps
de séjour
MÉDICATION CHEZ L’ENFANT
Calcul de la dose pédiatrique
2 formules
Formule de Clark : Dose pédiatrique = Dose adulte x poids enfant (lb)
150
ou
Dose pédiatrique = Dose adulte x poids enfant (kg)
70
3-Méthode d’approximation basée sur la SC:
Dose pédiatrique = Dose adulte x SC enfant (m2)
1.73
Note: Fuck la méthode sur l’âge car la crosisance n’est pas linéaire
UTILISATION RX ALLAITEMENT
Recommandations (4)
- Abstention si possible
- Éviter Rx reconnus comme étant nocifs et ceux dont on ignore le niveau de sécurité, sinon interrompre l’allaitement.
- Prendre Rx ~30-60 min après allaitement et 3-4 hres avant le prochain
-Renoncer à l’allaitement si traitement implique anticancéreux
ou autres agents reconnus pour leur grande toxicité
MÉDICATION CHEZ L’ENFANT
Formes pharmaceutiques (2)
•Elixir (solution alcoolisée)
- Dissolution homogene
- Pas d’agitation
- 1ere et dernière dose égales
•Suspension
- Dissolution non homogene
- REQUIERT d’agitation
- 1ere et dernière dose peuvent être pas égale si mauvais brassage
(PAS DE FORME ORALE SOLIDE AVANT 6 ans)
MÉDICATION CHEZ L’ENFANT
Compliance du patient
Probèmes
RELIÉS AU PATIENT/PARENTS
(6)
RELIÉS AU THÉRAPEUTE
(4)
- Elixir (évaporation)
- Suspension (brassage inadéquat)
- Erreur de mesure (imprécision de l’outil de mesure)
- Pertes lors de l’administration (régurgitation ou déversement accidentel)
- Prise de Rx pendant le sommeil (réveiller ou pas réveiller l’enfant)
- Interruption inappropriée du traitement (quand les symptômes diminuent)
- Instructions incomplètes/imprécises
- Erreurs d’ajustement de la posologie
- Méconnaissance des interactions médicamenteuses
- Oubli de vérifier l’observance
MÉDICATION CHEZ L’ENFANT
-Correctifs possibles (si mauvaise compliance) (4)
- utilisation d’une cuillère ou seringue graduée
- posologie plus facile, plus adaptée (durée, fréquence)
- fournir instructions précises aux parents (et enfant selon l’âge) sur:
- nécessité ou non de réveiller l’enfant pour administrer Rx
- importance de ne pas interrompre un traitement
- nécessité de compenser pour les pertes dues à la régurgitation
•fournir informations sur effets secondaires et possibilité d’interactions
MÉDICATION CHEZ L’ENFANT
Que faut-il faire avant d’augmenter la dose?
vérifier la possibilité de non observance
