Pharmacologie - Cours 2 Flashcards
Qu’est-ce que la distribution?
Passage du Rx à partir du sang vers ses sites d’action
2 déterminants de la distribution
- Espaces extracellulaires et intracellulaires
* Diffusion du Rx au travers des membranes (diffusion simple, facilitée et transport actif)
Par quoi est influencé la diffusion du Rx au travers des membranes? (3-3)
- Débit sanguin et vascularisation
- Capacité du Rx à traverser les membrane
- Vitesse de diffusion
A-Caractéristiques
physico-chimiques
B-Capillaires
C-Liaison protéique
Par quoi est influencé la CAPACITÉ du Rx à franchir la paroi des capillaires
(3) (3-3-1)
A-Caractéristiques physico-chimiques du Rx
-Dimension moléculaire
-Degré d’ionisation
-Liposolubilité
+++ Gaz et petites molécules liposolubles
++ Molécules liposolubles
+ Molécules hydrosolubles
Gradient de concentration
B- Type de capillaire
- Capillaire continu - Capillaire fenestré - Capillaire discontinu ou sinusoïde
C-1) Liaison des Rx aux protéines plasmatiques
2 types de passages dans les capillaires
Passage transcellulaire:
- Diffusion
- Transcytose (endocytose + exocytose)
Passage paracellulaire:
- Jonction cellulaire et fente intercellulaire
- Pore ou fenestration
De quoi sont faits la structure des capillaires continu? (4)
- Tissu endothélial continu
- Membrane basale complète
- Jonction serrée
- Espace (fente) intercellulaire
Qu’est-ce qui passe dans les capillaires continus? (2)
Perméable aux substances liposolubles (O2, CO2, lipides) et solutés hydrosolubles de petites tailles (eau, ions, glucose, acides aminés, urée)
Où trouve-t-on les capillaires continus? (5)
Muscles squelettiques tissu conjonctif poumons peau coeur
Capilaire de l’encéphale (sous-type de capillaire continu)
Structure (5)
et conséquences
-Tissu endothélial continu
-Membrane basale complète
-Jonction très serrée: circonscrit entièrement les
cellules endothéliales
-Pas d’espace intercellulaire
-Présence d’astrocytes et de leurs prolongements sur membrane basale
Conséquence: Difficile pour molécule de circulation d’atteindre fluide interstitiel cérébral
De quoi sont faits la structure des capillaires fenestrés? (5)
-Tissu endothélial continu
-Membrane basale complète
- Jonction serrée
- Fente intercellulaire
- Présence de pores ou fenestrations
a/n cellules endothéliales
Comment se comporte la perméabilité des capillaires fenestrés par rapport aux capillaires continus
Même molécules, mais plus perméable
Où trouve-t-on les capillaires fenestrés?
Là où se produit une absorption capillaire importante ou la formation de filtrat
(reins, villosités
de intestin grêle, plexus choroïdes des ventricules cérébraux, certaines glandes endocrines
Structure des capillaires discontinu (5)
-Plus larges et plus sinueux que les autres capillaires -Grande lumière irrégulière et trouée -Membrane basale absente ou incomplète - Moins de jonctions serrées - Fentes intercellulaires très larges
Qu’est-ce qui peut passer de plus dans les capillaires discontinus (2)?
Les grosses molécules et cellules sanguines peuvent passer du sang aux tissus environnants et
vice versa.
Où trouve-t-on les capillaires discontinu (4)
Foie
tissu lymphoïde (rate)
moelle osseuse
certaines glandes endocrines
Quelle est l’effet de la liaison protéique sur la capacité des médacaments à franchir les capillaires? (2)
C-1) Liaison des Rx aux protéines plasmatiques:
(RÉVERSIBLE ET EN ÉQUILIBRE)→Seule la fraction LIBRE peut diffuser
3 effets que peuvent faire la liaison des Rx aux protéines plasmatiques et effet conséquents
- le délai d’entrée en action du Rx (↑)
- l’intensité de la réponse pharmacologique (↓)
- la durée d’action du Rx (↑)
= Concept de réservoir→Prolonge durée d’action par libération continue
3 exemples de protéines plasmatiques auxquelles les Rx se lient
- Albumine (principale)→liaison acides faibles (forte) et base faible (faible)
- Alpha-1- glycoprotéine acide (1 - 3 g/l) Þ liaison avec les médicaments bases faibles.
- Lipoprotéines (HDL, LDL,VLDL) → liaison avec les médicaments bases faibles.
4 Facteurs qui déterminent la fraction de Rx lié aux protéines plasmatiques
-Affinité : propension d’un Rx à se lier à une protéine plasmatique
(Force avec laquelle le Rx est fixé sur la protéine →déterminant important de la fraction libre)
-Saturabilité des sites de liaison: doses élevées
-Modifications (↑ou
↓) des protéines plasmatiques: Une variation de la concentration
de protéines plasmatiques affecte l’équilibre entre la fraction de Rx libre et lié
Ex: ↓d’albumine → Grossesse, syndrome néphrotique, dénutrition, grands brûlés, cirrhose
-Possibilité d’interaction: la présence d’un autre Rx peut entraîner une compétition entre
les Rx pour les sites de liaison. Ceci entraîne des variations au niveau de la fraction libre.
Cette interaction médicamenteuse peut avoir de graves conséquences (durée, intensité, effets
indésirables, effets toxiques)
Expliquer comment un déplacement de 2% d’un médicaments forts peu avoir des grandes conséquences sur d’autres médicament faiblement liés
Un faible déplacement d’un Rx fortement lié a un impact plus important sur la fraction libre du Rx, qui elle
est active. Ce déplacement risque d’entraîner des effets secondaires préjudiciables pour le patient
(Si concentration du médicament est 2% et déplacement est de 2%, double la concentration)
Rappel: Toujours rapport avec protéines plasmiques, ex: albumine
La liaison des Rx aux constituants tissulaires peut créer une accumulation de Rx. Cette accumulation contribue à ? (2)
Quelles sont les conséquences de la Liaison des Rx aux constituants tissulaires (5)
(1) ↓ la fraction libre du Rx qui atteint son site d’action
(2) surestimer le volume de distribution du Rx.
- Influence vitesse de distribution et d’élimination du Rx
- Peut prolonger la durée d’action du Rx
- Peut réduire intensité de l’effet pharmacologique recherché
- Plus de Rx doit être administré pour obtenir l’effet recherché
- Danger si Rx accumulé est subitement libéré
3 exemples d’accumulations tissulaires
-La chloroquine (anti-malaria) en se liant aux acides nucléiques du noyau cellulaire peut
atteindre dans le foie (principal tissu de mise en réserve) une concentration égale à 200-700 fois celle
du plasma
-Accumulation de tétracycline (Ab bactériostatique) dans les os et les dents par chélation du
Ca2+
-Iode dans la thyroïde
Qu’est-ce qu’un volume de distribution
•Volume de liquide corporel dans lequel un Rx semble être dissous à l’équilibre
Comment une distribution et une concentration au site d’action varient-ils ensemble?
Plus la distribution d’un Rx est grande, plus petite sera sa concentration au site
d’action
Une médicament liposoluble aura-t-il un grand ou petit volume de distribution
GRAND, car stockés dans ailleurs→ faible concentration plasmique
Un Rx incapable de traverser les capillaires aura un Vd égal à?
au plasma, soit ~3.5 l
Un Rx capable de traverser les capillaires, mais non les membranes cellulaires
aura un Vd égal à?
celui du liquide interstitiel et du plasma, soit ~13.5 l
-Un Rx pouvant traverser toutes les membranes biologiques aura un Vd égal à?
contenu total en eau, soit ~ 40 l
Pourquoi le calcul du volume de distribution est biaisé? Comment l’est-il?
Car il fait l’hypothèse d’une distribution homogène. Vd peut excéder le volume corporel total plusieurs fois
COmment se calcul le volume de distribution mathématiquement
Vd = Dose administrée/Co
où Vd = volume « apparent » de distribution
Co = concentration plasmatique totale initiale du Rx à
l’équilibre (après distribution mais avant élimination)
Les médicaments à hauts volumes de distribution sont hydrosolubles ou liposolubes?
Liposolubles
Vrai ou faux, la majorité du mdicament administré se rend au site d’action
Faux, La quantité de Rx au site d’action représente généralement qu’une petite
fraction de la quantité totale administrée
3 éléments de la biotransformation et éliminantion
Vitesse d’action des médicaments:
– L’absorption et la distribution déterminent la vitesse à laquelle le
médicament produit ses effets
Durée d’action des médicaments:
– Toute substance étrangère présente dans l’organisme doit
éventuellement être évacuée. La combinaison des processus de
biotransformation, de redistribution tissulaire et d’excrétion détermine
la durée d’action du médicament
Processus de biotransformation:
– Modification de la structure chimique du Rx
– La biotransformation altère l’activité du médicament et favorise
généralement son excrétion.
Quel est le principal site de biotransformation
Foie
Vrai ou faux, la biotransformation est synonyme de perte d’effet
Faux, peut générer des métabolites
- actifs
- porteurs d’une activité thérapeutique semblable ou différente de la molécule mère
- plus longue durée d’effet
- toxique
Comment l’organisme fait-il la biotransformation au niveau moléculaire?
faciliter l’élimination en transformant les molécules lipophiles
introduites dans l’organisme en métabolites hydrosolubles
Connaître quelques exemples de biotransformation …..
Voir diapo 26
-Porteurs d’une activité thérapeutique semblable ou différente de la molécule-mère:
Codéine→Morphine
-Plus longeur durée:
Nordazépam
-Toxique:
Acétaminophène→métabolite hépatoxique
Vrai ou faux, les réactions catalysés par les enzymes de biotransformation sont très spécifiques
Faux, plus ou moins, peuvent agir sur des analogues structuraux de leur(s) substrat(s) naturel(s)
4 caractéristiques des réactions biotransformation
- Plus ou moins spécifique
- Réversible
- Saturables
- Sujette aux règles d’inhibition compétitive/non-compétitive
4 déterminants des réactions de biotransformation
• Quantité d’enzyme, de substrat, et de cofacteur
•Affinité du substrat (ou cofacteur) pour l’enzyme
• Vitesse de dissociation du complexe enzyme-substrat
• Présence d’inhibiteurs ou d’inducteurs
(Rx, substances naturelles ou contaminants de l’environnement)
4 catérogies de réactions de biotransformation
Phase I:
– Réactions d’oxydation
– Réactions de réduction
– Réactions d’hydrolyse
Phase II (synthétique): – Réactions de conjugaison ou de synthèse
Note: Fait souvent phase I puis phase II
Les métabolites formés en phase I peuvent avoir 4 résultats différents
- Être inactif, et excrété
- Acquérir une activité différente du Rx original
- Se révéler plus ou moins toxique que la molécule de départ
- Perdre, accroître ou maintenir sa puissance p/r au Rx orignal (Ex: codine→morphine)
4 utilisés des pro-drogue
• ↑absorption
et distribution d’un Rx peu liposoluble
• ↑durée
d’action d’un Rx trop rapidement éliminé
• ↑observance
chez le patient (masquer le goût d’un Rx)
• promouvoir une libération plus ciblée du principe actif
Exemple du levodopa et du Parkinson
Parkinson = ↓Dopamine
Or, on veut pas administrer dopamine direct car se rendrait pas pis aurait plein d’effet secondaire
Solution: On donne L-DOPA qui est assez liposolubles pour passer la barrière encéphalique
ET
Inhibiteur de Dopa-Décarboxylase périphérique (Bensérazide, carbidopa) pour inhiber la formation de dopamine ailleurs et éviter les effets seconaires
Quelle sont les réactions de la phase I les plus importantes?
Oxydation
Où s’effectuent les réactions d’oxydations? Quelle es tl eplus important système enzymatique
Surtout au foie,
cytochromes P450, dans les microsomes hépatiques
Où sont faites les réactions de réduction? Par quoi et sur quoi?
-n’intervient pas exclusivement au niveau hépatique mais aussi dans
l’intestin via la flore bactérienne
-Catalysée par enzymes spécifiques dont la NADPH-cytochrome P450
réductase
-Réduction de composés cétoniques, nitrés, azoïques et disulfures
Par quoi sont faites les réaction d’hydrolyse?
-catalysée par des estérases non-spécifiques et des amidases, hydrolysent des composés comportant des liens esters ou amide
Par quoi sont catalusée les réactions de phase II
Transférases
Étudier les slides des réactions de phase II???
Diapo 41 et 42
Quelle est la conjugaison la plus fréquente de la phase II
Glucuroconjugaison
(glucuronyl transferase)
glucuronides sont très hydrosolubles → facilement éliminés
5 conjugaison de la phase II
Glucuroconjugaison
Conjugaison avec acide aminé
Acétylation
Sulfatation
Méthylation
Comprendre la biotransformation de l’acétaminophène
Diapo 45
vaudrait p-e la peine de réécouter
Enzymes microsomiales,
Où
Particularités
Contribuent à?
Impliqués dans?
Où:
•Principalement localisées dans hépatocytes, a/n du réticulum
endoplasmique et mitochondries
•Autres organes: poumons, reins et intestins
•Particularités
- Induction, inhibition
- Abondantes et peu spécifiques ® peuvent métaboliser plusieurs substrats
- Accessibles exclusivement aux molécules liposolubles
•Contribuent activement à l’inactivation des Rx pris par la voie orale (« effet
de premier passage »)
•Impliquées dans: glucuronidation, oxydation, réduction et hydrolyse
Exemple bien connu: Les cytochromes P450 monooxygenases → jouent un rôle majeur dans la plupart des réactions d’oxydation des Rx.
Note: Cytochrome peuvent être induit/inhibé. Variabilité génétique
Facteurs responsables de variabilité individuel au niveau de la biotransformation (6)
(surtout au niveau des cytochrome P-450)
- Nutrition (cuisson au BBQ → induction de CYP1A2;
jus de pamplemousse → inhibition de CYP1A2 & CYP3A4) - Tabagisme → induction de CYP1A2
- Alcool (éthanol → induction de CYP2E1)
- Médicaments (plusieurs interactions médicamenteuses résultent de l’inhibition ou de
l’induction de ces oxydases) - Pollution
- Polymorphisme génétique avec retentissement fonctionnel
Cytochrome P-450, 3 caractéristiques
-Groupe d’isoenzymes localisées dans les microsomes hépatiques et fortement impliquées
dans les réactions d’oxydation pour plusieurs Rx
-Ces oxydases sont inductibles et peuvent également être inhibées. Différents substrats
peuvent induire ou inhiber des isoformes différentes
-Grande variabilité inter-individuelle dans l’activité et concentrations de ces isoenzymes
Polymorphisme génétique important → variabilité dans la réponse aux Rx entre individus
Faceurs modifiant la biotransformation (4)
1 - Facteurs physico-chimiques
– Structure chimique du médicament
– Sa liposolubilité
– Concentration d’enzymes, substrats et cofacteurs
2 - Facteurs individuels
–Différences inter-individuelles d’ordre génétique (polymorphisme)
–Différences entre populations.
Ex.: les autochtones d’Amérique du Nord et d’Australie ont une activité ¯ de
l’acétaldéhyde déshydrogénase → difficulté à métaboliser l’alcool
3 - Facteurs physiologiques
–L’âge (immaturité ou perte de performance des systèmes enzymatiques)
–Malnutrition Þ réduction de la synthèse protéique
–L’irrigation sanguine du foie (apport en O2)
–Maladie hépatique (ex. cirrhose)
–Variation du pH plasmatique ou de la température corporelle
4 - Facteurs biochimiques
–Interaction médicamenteuse (compétition, inducteur, inhibiteur)
(compétition pour site enzymatique (déjà occupé par autre molécule)→↓vitesse biotransformation (peut pas être métabolisé)→↑activité)
Comment moduler l’effet des cytochrome P-450 (2)
Inhibition enzymatique
-↓de l’activité enzymatique →↓ biotransformation
L’alcool en aigu peut causer une inhibition enzymatique
Induction enzymatique
-↑de l’activité enzymatique →↑ biotransformation
L’alcool en chronique peut causer une induction enzymatique
3 étapes de l’élimination
• La biotransformation
– Modification de la structure chimique du Rx.
– Altération de l’activité du médicament afin de favoriser son excrétion.
•La redistribution tissulaire
− L’action d’un médicament peut aussi être terminée suite à une redistribution
tissulaire. Le médicament est emmagasiné dans un site différent de celui où il agit.
Ex: les graisses
•L’excrétion
− Processus par lequel une substance est éliminée de l’organisme→ mouvement
inverse à celui de l’absorption. L’excrétion peut avoir lieu sans modification
chimique de la substance éliminée ou après que celle-ci ait subi une ou des
modifications chimiques
7 voies d’excrétion
Les reins (élimination rénale) – Principale voie d’excrétion de la majorité des substances non volatiles et hydrosolubles produites ou acquises, dont les Rx et leurs métabolites.
Le tube digestif (élimination fécale)
–Voie d’excrétion pour les substances hydrosolubles.
–Certains Rx administrés par voie orale ou rectale sont excrétés par cette
voie, lorsque:
–Mise à disposition incomplète du PA
–Rx inactivé par sucs gastriques et flore intestinale
–Rx éliminé au niveau des entérocytes (via CYP3A4 et le transporteur
d’efflux Pgp)
–Rx éliminé dans la bile et non réabsorbé a/n de l’intestin
Le foie (élimination biliaire)
–Voie d’excrétion pour molécules hydrophobes. Certains Rx ou leurs
métabolites peuvent être sécrétés dans la bile et déversés dans les intestins. À
partir de l’intestin, les substances peuvent être excrétées ou ré-absorbées dans
le sang. C’est le cycle entéro-hépatique
Poumons (élimination pulmonaire)
– Élimination des substances volatiles.
– Application en toxicologie judiciaire (alcool test).
Élimination par le lait maternel
–Certains Rx sont excrétés en quantité significative dans le lait maternel.
Élimination par la salive, la sueur et les larmes
–Des traces de Rx peuvent être excrétées dans ces sécrétions. Voies
d’excrétions mineures mais pouvant jouer un rôle important en toxicologie
judiciaire
Élimination par les cheveux
–Voie d’excrétion mineure mais pouvant à l’occasion être utile dans le
dépistage des psychotropes et des métaux lourds.
Anatomie rénale (6)
-Glomérule: amas de capillaires fenestrés
-Capsule de Bowman (bulbe creux
entourant chaque glomérule)
-Tubule contourné proximal
-Anse de Henlé
-Branche descendante
-Branche ascendante
- Tubule contourné distal
- Tubule collecteur
3 fonctions des structures rénales
- La filtration
- La sécrétion
- La réabsorption
Voir représentation schématique néphron
Diapo 57
Diapo 58 sur filtration glomérulaire
…
Diapo 59 sur sécrétion tubulaire…
…
Expliquer pourquoi la probénicide est exclus même si la molécule n’a pas de propriété dopante
Éliminé par sécrétion active seulement, empêche les autres molécules de passer dans l’urine (masque, brouilleur chimique)
Diapo 61 sur la réabsorption tubulaire
….
Clairance rénale, qu’est-ce que c’est et comment c’est calculer
Volume de plasma épuré d’un Rx par unité de temps par les reins (ml/min)
Clairance rénale = U x V/P où U = concentration urinaire du médicament V = volume urinaire par minute P = Concentration plasmatique du médicament
On utilise typiquement la créatine pour test (Constamment sécrété par les muscles, SEULEMENT EXCRÉTÉ PAR LES REINS, NI RÉABSORBER, NI …)
Diapo sur l’élimination hépatique…
Diapo 63
Clairance hépatique, quoi et calculé comment?
•Volume de plasma épuré d’un Rx par unité de temps par le foie
(ml/min)
Clairance hépatique = Q X E
où
Q = Débit sanguin hépatique total (soit 1500 ml/min)
E = Rapport d’extraction hépatique
E = (Ca-Cv)/Ca
Ca = [ Rx] plasmatique à l’entrée du foie (artères hépatiques + veine porte)
Cv = [ Rx] plasmatique à la sortie du foie (veines hépatiques)
Clairance biliaire, quoi et comment?
•Volume de plasma épuré d’un Rx par unité de temps par excrétion biliaire (ml/min)
Clairance biliaire = Concentration biliaire X Débit biliaire/Ca*
