Pharmacologie - Cours 2 Flashcards
Qu’est-ce que la distribution?
Passage du Rx à partir du sang vers ses sites d’action
2 déterminants de la distribution
- Espaces extracellulaires et intracellulaires
* Diffusion du Rx au travers des membranes (diffusion simple, facilitée et transport actif)
Par quoi est influencé la diffusion du Rx au travers des membranes? (3-3)
- Débit sanguin et vascularisation
- Capacité du Rx à traverser les membrane
- Vitesse de diffusion
A-Caractéristiques
physico-chimiques
B-Capillaires
C-Liaison protéique
Par quoi est influencé la CAPACITÉ du Rx à franchir la paroi des capillaires
(3) (3-3-1)
A-Caractéristiques physico-chimiques du Rx
-Dimension moléculaire
-Degré d’ionisation
-Liposolubilité
+++ Gaz et petites molécules liposolubles
++ Molécules liposolubles
+ Molécules hydrosolubles
Gradient de concentration
B- Type de capillaire
- Capillaire continu - Capillaire fenestré - Capillaire discontinu ou sinusoïde
C-1) Liaison des Rx aux protéines plasmatiques
2 types de passages dans les capillaires
Passage transcellulaire:
- Diffusion
- Transcytose (endocytose + exocytose)
Passage paracellulaire:
- Jonction cellulaire et fente intercellulaire
- Pore ou fenestration
De quoi sont faits la structure des capillaires continu? (4)
- Tissu endothélial continu
- Membrane basale complète
- Jonction serrée
- Espace (fente) intercellulaire
Qu’est-ce qui passe dans les capillaires continus? (2)
Perméable aux substances liposolubles (O2, CO2, lipides) et solutés hydrosolubles de petites tailles (eau, ions, glucose, acides aminés, urée)
Où trouve-t-on les capillaires continus? (5)
Muscles squelettiques tissu conjonctif poumons peau coeur
Capilaire de l’encéphale (sous-type de capillaire continu)
Structure (5)
et conséquences
-Tissu endothélial continu
-Membrane basale complète
-Jonction très serrée: circonscrit entièrement les
cellules endothéliales
-Pas d’espace intercellulaire
-Présence d’astrocytes et de leurs prolongements sur membrane basale
Conséquence: Difficile pour molécule de circulation d’atteindre fluide interstitiel cérébral
De quoi sont faits la structure des capillaires fenestrés? (5)
-Tissu endothélial continu
-Membrane basale complète
- Jonction serrée
- Fente intercellulaire
- Présence de pores ou fenestrations
a/n cellules endothéliales
Comment se comporte la perméabilité des capillaires fenestrés par rapport aux capillaires continus
Même molécules, mais plus perméable
Où trouve-t-on les capillaires fenestrés?
Là où se produit une absorption capillaire importante ou la formation de filtrat
(reins, villosités
de intestin grêle, plexus choroïdes des ventricules cérébraux, certaines glandes endocrines
Structure des capillaires discontinu (5)
-Plus larges et plus sinueux que les autres capillaires -Grande lumière irrégulière et trouée -Membrane basale absente ou incomplète - Moins de jonctions serrées - Fentes intercellulaires très larges
Qu’est-ce qui peut passer de plus dans les capillaires discontinus (2)?
Les grosses molécules et cellules sanguines peuvent passer du sang aux tissus environnants et
vice versa.
Où trouve-t-on les capillaires discontinu (4)
Foie
tissu lymphoïde (rate)
moelle osseuse
certaines glandes endocrines
Quelle est l’effet de la liaison protéique sur la capacité des médacaments à franchir les capillaires? (2)
C-1) Liaison des Rx aux protéines plasmatiques:
(RÉVERSIBLE ET EN ÉQUILIBRE)→Seule la fraction LIBRE peut diffuser
3 effets que peuvent faire la liaison des Rx aux protéines plasmatiques et effet conséquents
- le délai d’entrée en action du Rx (↑)
- l’intensité de la réponse pharmacologique (↓)
- la durée d’action du Rx (↑)
= Concept de réservoir→Prolonge durée d’action par libération continue
3 exemples de protéines plasmatiques auxquelles les Rx se lient
- Albumine (principale)→liaison acides faibles (forte) et base faible (faible)
- Alpha-1- glycoprotéine acide (1 - 3 g/l) Þ liaison avec les médicaments bases faibles.
- Lipoprotéines (HDL, LDL,VLDL) → liaison avec les médicaments bases faibles.
4 Facteurs qui déterminent la fraction de Rx lié aux protéines plasmatiques
-Affinité : propension d’un Rx à se lier à une protéine plasmatique
(Force avec laquelle le Rx est fixé sur la protéine →déterminant important de la fraction libre)
-Saturabilité des sites de liaison: doses élevées
-Modifications (↑ou
↓) des protéines plasmatiques: Une variation de la concentration
de protéines plasmatiques affecte l’équilibre entre la fraction de Rx libre et lié
Ex: ↓d’albumine → Grossesse, syndrome néphrotique, dénutrition, grands brûlés, cirrhose
-Possibilité d’interaction: la présence d’un autre Rx peut entraîner une compétition entre
les Rx pour les sites de liaison. Ceci entraîne des variations au niveau de la fraction libre.
Cette interaction médicamenteuse peut avoir de graves conséquences (durée, intensité, effets
indésirables, effets toxiques)
Expliquer comment un déplacement de 2% d’un médicaments forts peu avoir des grandes conséquences sur d’autres médicament faiblement liés
Un faible déplacement d’un Rx fortement lié a un impact plus important sur la fraction libre du Rx, qui elle
est active. Ce déplacement risque d’entraîner des effets secondaires préjudiciables pour le patient
(Si concentration du médicament est 2% et déplacement est de 2%, double la concentration)
Rappel: Toujours rapport avec protéines plasmiques, ex: albumine
La liaison des Rx aux constituants tissulaires peut créer une accumulation de Rx. Cette accumulation contribue à ? (2)
Quelles sont les conséquences de la Liaison des Rx aux constituants tissulaires (5)
(1) ↓ la fraction libre du Rx qui atteint son site d’action
(2) surestimer le volume de distribution du Rx.
- Influence vitesse de distribution et d’élimination du Rx
- Peut prolonger la durée d’action du Rx
- Peut réduire intensité de l’effet pharmacologique recherché
- Plus de Rx doit être administré pour obtenir l’effet recherché
- Danger si Rx accumulé est subitement libéré
3 exemples d’accumulations tissulaires
-La chloroquine (anti-malaria) en se liant aux acides nucléiques du noyau cellulaire peut
atteindre dans le foie (principal tissu de mise en réserve) une concentration égale à 200-700 fois celle
du plasma
-Accumulation de tétracycline (Ab bactériostatique) dans les os et les dents par chélation du
Ca2+
-Iode dans la thyroïde
Qu’est-ce qu’un volume de distribution
•Volume de liquide corporel dans lequel un Rx semble être dissous à l’équilibre
Comment une distribution et une concentration au site d’action varient-ils ensemble?
Plus la distribution d’un Rx est grande, plus petite sera sa concentration au site
d’action
Une médicament liposoluble aura-t-il un grand ou petit volume de distribution
GRAND, car stockés dans ailleurs→ faible concentration plasmique
Un Rx incapable de traverser les capillaires aura un Vd égal à?
au plasma, soit ~3.5 l
Un Rx capable de traverser les capillaires, mais non les membranes cellulaires
aura un Vd égal à?
celui du liquide interstitiel et du plasma, soit ~13.5 l
-Un Rx pouvant traverser toutes les membranes biologiques aura un Vd égal à?
contenu total en eau, soit ~ 40 l