Pharmacologie antiparkinsoniens Flashcards
Comment fonctionnent les antiparkinsoniens?
Augmente l’effet endogène de la dopamine du SNC
- Activation des récepteurs dopaminergiques centraux
- Augmentation de la synthèse et libération de dopamine
- Inhibition du métabolisme de la dopamine
Diminution des neurones cholinergiques = blocage des récepteurs cholinergiques
Diminution des neurones glutamatergiques = blocage des récepteurs glutamatergiques-NMDA
Quelle voie neurologique mène à la rigidité et la bradykinésie? Aux tremblements?
Rigidité et bradykinésie = afférente dopaminergique nigrostriale
Tremblements = afférente cholinergique
Les antiparkinsoniens agissent principalement sur quel heurotransmetteurs?
Dopamine
Que sont les 3 classes de médicaments qui augmentent l’Effet endogène de la dopamine au SNC?
Agonistes dopaminergiques (AD)
Levodopa (IDD et ICOMT)
Inhibiteurs de la monoamine oxydase-B (iMAO-B)
Que sont les agonistes dopaminergiques disponibles?
Alcaloïde de l’ergot
- Bromocritine (Parlodel)
- Bromocabergoline (Dostinex)
- Bromoquinagolide
Dérivés synthétiques
- Pramipexole (Mirapex)
- Ropinirole (Requip)
- Rotigotine (Neupro)
Apomorphine (Movapo, Kynmobi)
Quel est le MA des agoniste dopaminergiques?
Activation des récepteurs dopaminergiques striataux
Mime l’Action de la dopamine
Quel est l’AD alcoloïde de l’ergot? Quel est son MA et ses E2?
Bromocriptine = Parlodel
- Agoniste des récepteurs D2 et antagoniste partiel des récepteurs D1
- Effet inhibiteur sur la sécrétion de prolactine
- E2 = risque d’ulcères gastroduodénaux, fibrose pleuropulmonaire et valvules cardiaques
Que sont les MA des AD dérivés synthétiques PO et leur métabolisme? Quelle est leur fréquence de prise?
PRISE TID
Pramipexole = Mirapex
- Effet agoniste sélectif aux récepteurs D3>D2>D4
- Élimination inchangée urine
- ClCr<50 ml/min = ajuste dose
Ropinirole = Requip
- Effet agoniste sélectif aux récepteurs D3>D2>D4
- Métabolisme 1A2 (60%)
- Élimination inchangé urine (10%)
Quel est l’AD dérivé synthétique transdermique, son MA et son élimination? Et la fréquence de prise? E2?
Ritogotine = Neupro
- Effet agoniste sélectif aux récepteurs D3, D4>D2
- Élimination inactifs urine 71%
- Timbre = grande liposolubilité et faible poids moléculaire, libération 24h
- E2 = similaire TX PO, mais aussi réactions cutanées au site d’application
Que sont les E2 des AD?
NoVo = débuter petite dose, dompéridone
HTO
Constipation
Somnolence ad somnolence diurne excessive, narcolepsie = diminuer dose
Confusion
Hallucinations = réduire dose, cesser
Oedeme membres inférieurs - diminuer dose, pas de diurétique
Troubles du contrôle des impulsions = comportememnt répétitifs avec maque de maitrise de soi
Que sont les facteurs de risque des troubles du contrôle des impulsions? À quoi ressemble la présentation du TCI? Quoi faire?
Facteurs de risque :
- Sexe masculin
- Début Parkinson à un jeune âge
- HX personnelle ou familiale d’abus de substance
- HX personnelle comportements impusifs
- HX personnelle troubles de l’humeur
- Polymorphisme génétique
Présentation
- Magasinage compulsif
- Jeu pathologique
- Hyperalimentation
- Hypersexualité
- Punding
- Hobbyisme
- Syndrome dysrégulation dopaminergique
Quoi faire:
- Cesser AD graduellement ou dose minimale
- Rotigotine moins pire?
- Nécessite souvent l’arrêt complet de l’AD
Que sont les interactions des AD?
Ropinirole = 1A2, 3A4
Bromocriptine = 3A4
Que sont les indications des AD et leur place dans la thérapie pour la MP?
- Plus efficace que iMAO-B, Amantadine, AntiAch
- Moins efficace que L-DOPA
- Monothérapie possible en stade initial
- Après 5 and, moins de 20 % de patients seront en monothérapie AD
- Association L-Dopa possible en stade avancé
Comment doit se dérouler le retrait d’un AD?
Ne pas cesser de façon brusque
Retour des symptômes parkinsoniens
Symptômes de retrait = syndrome de servrage des agonistes (SSAD)
- DAWS = dopamine agonist withdrawal syndrome = semblable à retrait de cocaïne = le plus fréquent = agitation
Retrait = environ 1 semaine, mais peut être plus lent si symptômes de retrait
Que sont les facteurs de risque su SSAD? Comment gérer le SSAD?
TCI
Hautes doses
Exposition cuulative
Gestion = réadministrer AD
Que sont les apomorphines? Que est leur MA et leur PK?
Ce sont des AD
- Movapo
- Kynmobi
Propriétés émétisantes, synthétisé par acidification de la morphine
Effet antiparkinsonien
MA = action sur D1 à D5, ressemble à ce que la dopamine fait, Antagoniste 5HT2A et alpha
F PO faible , inj ou film SL
Comment se déroule l’administration du movapo?
Stylo pré-remplis, initié et supervisé par neurologue
Pour traitement aigu et intermittent de périodes OFF et ON-OFF imprévisibles
À quoi resemble la pharmacocinétique du Kynmobi?
Se désintègre en 3 minutes après avoir été placé sous la langé
Pas couper, mâcher, avaler (Sulfoné et non absorbé)
Éviter si ClCr< 30 ml/min
Pour traitement aigu et intermittent de périodes OFF et ON-OFF imprévisibles
Que sont les E2 du Movapo?
E2 des AD
Réactions au site d’injection
Bâillememnt, somnolence, hypersexualité, érections fréquentes, priapisme
No +++ = doit être pris avec un antiémétique (au moins 2 jours avant première dose)
HTP (surveillance étroite de la TA)
Que sont les E2 du kynmobi?
E2 des AD + E2 du Movapo
Somnolence
Étourdissement
NoVo
E2 oropharyngés
Que sont les 3 levodopas (L-Dopa)?
Levodopa/benserazide (Prolopa)
Levodopa/Carbidopa (Sinemet, Duodopa)
Levodopa/carbidopa/entacapone (Stalevo)
Pourquoi ne faut-il pas administer directement de la dopamine?
Dopamine ne passe pas la BHE (sauf celle au centre des nausées)
Quel est le précurseur de la dopamine?
Levodopa
Que sont les molécules qui inhibent la AAAD? la COMT?
AAAD = carbidopa et benserazide
COMT = Entacapone et tolcapone
Quel est le MA de la lévodopa et sa pharmacocinétique?
MA = rétablissement des niveaux de dopamine au SNC, restauration de la transmission dopaminergique au striatum
PK:
- Transport actif duodénum et jéjunum (compétiotion avec acides aminées)
- Repas riche en protéines peuvent diminuer l’absorption
- Petite portion passe la BHE
- Délai rapide de 20-30 min
Que sont les problèmes de la L-Dopa seule?
Fait vomir +++
Crée HTO +++
Que sont les 2 inhibiteur de la dopa-decarboxylase (IDD)? Quel est leur MA? Quel est leur élimination?
Carbidopa et Bensérazide
Inhibition de la dopa-décarboxylase au niveau périphérique (empêche la décarboxylation de L-Dopa en dopamine, augmente F de L-Dopa et la concentration au cerveau
Élimination urine
V ou Faux. Les IDD peuvent être administré seul.
Faux. Doivent être administré avec de la L-Dopa
Que sont les avantages des IDD?
Diminue les E2 périphériques dopaminergiques (HTO, NoVo)
Diminuer les doses si nécessaire
Temps de passage 60-90 min
Que sont les désavantages de IDD type CR?
F plus faible
Absorption erratique
Temps de demi-vie plus long
Quelle est la durée de l’effet de la L-Dopa dépendamment du stade de MP?
MP stade initial = 6-8h
MP stade avancé = < 4h
Que sont les E2 de la L-Dopa au début du Tx?
No (prendre avec nourriture, augmenter graduellement)
HTO, étourdissements (min 75 mg/j carbidopa ou benserazide)
Constipation
Que sont les E2 de la L-Dopa long terme?
Somnolence (1-2h post prise)
Complications motrices
Hallucinations, confusion
Trouble du cont^role des impulsions (rare)
Syndrome de dysrégulation dopaminergique
Que sont les interactions de la L-Dopa?
AA (dissolution incomplète)
Fer (chelation)
Nourriture (initial: OK, avancé: éviter)
Que sont les indications de la L-Dopa?
Agent le plus efficace
Peut aider au diagnostic
Améliore rigidité, bradykinésie, amélioration initiale
Monothérapie en stade précoce, prendre avec nourriture, lune de miel 2-5 ans
Comment cesser la L-Dopa?
Ne pas cesser de façon abrupte, sinon symptômes parkinsoniens, risque syndrome parkinsonisme-hyperthermie
Cesser de façon progressive
Attention si ajout simultané de bloquant dopaminergique
Que sont les inhibiteurs de la catéchol-o-méthyltransférase (iCOMT)?
Entacapone (Comtan)
Levodopa/Carpidopa/Entacapone (Stalevo)
Quel est le MA des iCOMT? et leur pharmacocinétique?
Inhibition réversible du métabolisme périphérique de L-Dopa (diminution de la formation 3-O-méthyldopa, augmente F de L-Dopa)
Inactif sans L-Dopa
Élimination fèces 90%
Que sont les avantages des iCOMT?
Prolonge temps de demi-vie d’élimination de L-Dopa
Augmentation F = 30%
Diminue temps off
Diminue épuisement de fin de dose
Que sont les E2 des iCOMT?
Augmentation des effets de L-Dopa
- NoVo
- Constipation
- Diarrhée
- Dyskinésie à surveille
- HTO, étourdissements
- Hallucinations
Coloration urine, sueur, salive
Si écrasé, coloration orangée dents-dentiers
Que sont les interactions des iCOMT?
Rx métabolisés par COMT
- Épinéphrine, norépinéphrine, isoprotérénol, dopamine, dobutamine
- Risque tachycardie, arrythmies, hypertension
V ou F. Un sevrage est nécessaire pour les iCOMT
Faux, mais retrait progressif idéal
Que sont les 3 inhibiteurs de la monoamie oxydase B (iMAO-B)?
Slegiline (Eldepryl)
Rasagiline (Azilect)
Safinamide (Onstyv)
À quoi ressemble le métabolisme de la dopamine dans le SNC?
Métabolisé par 2 système:
A) Méthylation par COMT = dérivé méthoxylé
B) Désaminatin par la MAO-B = dérivé acide
Quel est le MA des iMAO-B?
Inhibition sélective de la MAO -B seulement (qui est responsable pour la désamination de la dopamine au cerveau)
À quoi ressemble la pharmacocinétique de la selegiline?
iMAO-B irréversible (durée 1-3 jours)
F faible
Élimination urine sous forme métabolite
2 métabolites actifs = I-amphétamine et I-méthamphétamine
À quoi ressemble la pharmacocinétique de la rasagiline?
Irréversible (durée 1 semaine)
Métabolisme hépatique 1A2 inactifs
Élimination urine 62 % métabolites
À quoi ressemble la pharmacocinétique de la safinamide?
iMAO-B réversible
Inhibition l’activité-dépendante des canaux Na et Ca (inhibe relâche de glutamate)
F = 95%
Métabolisme hépatique en métabolites inactifs
Élimination urine 76% métabolites inactifs
Que sont les CI de la rasagiline et de la safinamide?
MX hépatique sévère
Que sont les E2 de la selegiline?
No
Cephalées
Insomnie, nervosité
Confusion
Hallucination
Augmentation des effets L-Dopa si en association
Que sont les E2 de la rasagiline?
Syndrome grippal
Dlrs articulaires
Dépression
Augmentation des effets L-Dopa si en association
Mieux toléré que sélégiline
Que sont les E2 de la safinamide?
Dyskinésies légères à modérées
Chutes
Infx urinaire
No
À quelle dose les iMAO-B perdent-ils leur sélevtivité?
Selegiline = > 10 mg
Rasagiline = > 2 mg
Safinamide = hautement selectif dose?
Que sont les interactions des iMAO-B?
Syndrome sérotoninergique
Antidépresseur + sélégiline
Antidépresseur + rasagiline
Crise hypertensive: pas besoin de restriction alimentaire
- Sympathomimétiques
Rasagiline + 1A2
Que sont les indications des iMAO-B?
Stade initial = monothérapie ok
Moins efficace que L-Dopa
Stade avancé = associés à L-Dopa
Comment se déroule le retrait des iMAO-B?
Sélégiline et rasagiline = aucun sevrage nécessaire, disparait en 2-3 semaine
Safinamide: progression
Que sont les 4 anticholinergiques?
Procyclidine (Kemadrin)
Benztropine (Cogentin)
Trihexyphenidyl (Artane)
Éthopropazine (Partisan)
Comment les voies cholinergiques sont-il impliquées dans la MP?
Perte de dopamine = augmentation relative de sensibilité à l’Ach au niveau striatum = tremblements
Quel est le MA des anticholinergiques?
Blocage des récepteurs cholinergiques
Effet principal sur les tremblements
Que sont les 4 molécules anticholinergiques?
Procyclidine
Trihexyphenidyl
Benztropine
Éthopropazine
Que sont les E2 des anticholinergiques?
Sécheresse de la bouche
Tachycardie
Rétention urinaire
Constipation
Vision brouillée
Confusion, hallucinations, troubles cognitifs
Procyclidine = moins anticol
Benztropine = plus sédatif
Trihexyphenidyl = stimulant, le plus antichol
Ethopropazine = peu utilisé
Que sont les précautions et CI des anticholinergiques?
Glaucome à angle fermé
HBP
Rétention urinaire
Démence
Obstruction GI
Que sont les interactions des anticholinergiques?
RX anticholinergique
Antidépresseurs tricyclique
iSRS
Antipsychotiques classiques
Antipsychotiques atypiques
Antispasmodiques
Antiparkinsoniens
Anticholinergiques
Antimuscarinique
Anticonvulsivants
Antihistaminiques H1
Que sont les indications des anticholinergiques pour MP?
Pas premier choix
Patients < 60 ans avec sx prédominant de tremblement
Comment se déroule le retrait des anticholinergiques?
Pas de façon abrupte
Risque rebond cholinergique
Façon progressive 1-2 semaines
Qu’est-ce que l’amandatine et son MA?
Antiviral influenza A
MA exact non élucidé
Antagoniste du récepteur glutamatergique N-méthyl-D-asparate
Diminue activité excitatrice excessive du glutamate
Augmente libération dopamine et diminue la recapture
À quoi ressemble la pharmacocinétique de l’amantadine?
Temps de demi-vie augmente exponentiellement avec une IR
Elimination urine 80-90% inchangée
Que sont les E2 de l’amatadine?
NoVo
Confusion, agitation, hallucinations
HTO, étourdissements
Insomnie, cauchemars
Livedo réticulaire
Oedeme membres inférieurs
Que sont les indications de l’amantadine pour la MP?
Diminution des dyskinésies induites par la L-Dopa
Peu efficace
Que sont les précautions de l’amatadine?
Effets anticholinergiques
IR
ATCDs convulsions
Trouble d’humeur
Augmentation intervalle QT
Que sont les interaction de l’amatadine?
Autres RX anticholinergiques
Comment cesser l’amatadine?
PAs cesser de façon abrupte
Progression sur quelques semaines
Que sont les interactions globales entre les antiparkinsoniens?
Augmentation des effets dopaminergiques
Alcool et RX avec propriétés sédatives
AntiHTA ou Rx qui causent HTO
Quand les complications motrices surviennent-ils?
Après 2-5 ans de L-Dopa (50%)
Après 10 ans de L-Dopa (80-100%)
Que sont les facteurs de risque des complications motrices?
Dose quotidienne élevée de L-Dopa
Début parkinson jeune âge
Durée maladie de parkinson
Sévérité de la maladie
Sexe féminin
Faible poids
Pourquoi y a-t-il des complications motrices?
Début MP:
- L-Dopa intégrée dans les neurones DA
- Conversion en dopamine par décarboxylase
- Relâchée via vésicules dans neurones DA
- Dopamine peut être réintégrée dans les neurones DA puis relâchée
- Concept de réponse courte durée (SDR) et de longue durée (LDR)
- Dégénérescence des neurones DA
- L-Dopa doit de décarboxyler ailleurs en dopamine et ne peut être réintégrée dans les neurones DA
- On voit donc juste la SDR de L-Dopa
Que sont les 3 types de complications motrices?
OFF = ressent SX de la maladie, sous-traité
ON = bonne réponse à la médication, peu ou pas de SX, dans la fenêtre thérapeutique
ON avec dyskinésies = surtraité
Que sont les complications motrices les plus fréquentes?
Épuisement fin de dose (Wearing OFF)
- bradykinésie, retour des tremblements
Réponse tardive (Delayed ON)
Fluctuation imprévisible de la réponse (ON-OFF)
Dyskinésie (trop ON)
Que sont les solutions pour un Wearing OFF?
Besoin global = augmentation de l’effet de la dopamine
Réduire intervalle de L-Dopa
Ajouter autre agent =iCOMT, iMAO-B, AD
Sinemet Cr: absorption erratique - si très sévère, écraser les compri,és de sinemet ou IR
Entacapone peut augmenter dyskinésie
iMAO-B: dyskinésie possible
AD: dyskinésie possible
Que sont les causes de la réponse tardive (delayed ON)? et les solutions?
Causes:
- Gastroparésie
- Absorption erratique
- Compétition des a. aminés
Solutions:
- Croquer les cos
- Prendre à jeun avec boissons gazéfiées
- Assurer que patient prend assez d’eau
- Restriction en protéine
Que sont les solution pour une fluctuation imprévisible?
Ajout iCOMT, AD, iMAO-B, apomorphine
À quoi ressemble les dyskinésies?
Mouvements involontaires non-rythmiques choréig=formes (membres, tête, cou, tronc)
Reliée au pic de dose
Biphasique ou dystonique
Que sont les solutions pour les dyskinésies reliée au pic de dose?
1 = amantadine
L-Dopa: fractionner la dose, diminuer la dose, diminue autre RX qui augmente effet DA
Qu’est-ce que le duodopa?
Gel de levodopa\carbidopa
Libération continue (intraduodénale ou jéjunale)
EI semblable PO
Très couteux
