Onkogenetyka Flashcards
Dym tytoniowy ma udział w nowotworach:
płuc, jelit, pęcherza
UV ma udział w nowotworach:
skóry
Definicja onkogenezy
Proces wieloetapowy obejmujący:
- mutacje genowe
- selekcję klonalną zmutowanych komórek
- agresywny wzrost
Inicjacja onkogenezy wiąże się z wystąpieniem:
Mutacji (somatycznej lub germinalnej):
- protoonkogenu (normalny protoonkogen staje się onkogenem)
- w genie supresorowym (jego dwóch alleli)
- w genie odpowiedzialnym za naprawę DNA
Mutacje w komórkach somatycznych powstają w wyniku:
sekwencji różnorodnych procesów uszkadzania i nieefektywnej naprawy DNA, zachodzących w danej linii komórkowej
Większość zespołów rodzinnej predyspozycji do nowotworów dziedziczy się w sposób:
AD
transformacja nowotworowa wymaga zwykle obecności w danej komórce mutacji na OBU ALLELACH kluczowego genu (ale może być jedna odziedziczona, a druga de novo)
Kiedy mutacje dotyczą linii germinalnej, to mamy:
zespół rodzinnej predyspozycji do nowotworów
Kiedy podejrzewać zespół rodzinnej predyspozycji do nowotworów? (5)
- Zachorowania w młodym wieku (<40-45r.ż.)
- Wyst. nowotworu u wielu członków rodziny
- Powtarzający się w rodzinie rodzaj (rodzaje) nowotworów (np. rak j. grubego i endometrium w z. Lyncha, rak piersi i jajnika w mutacji BRCA1)
- Różne nowotwory u tej samej osoby
- Rzadkie i nietypowe rodzaje nowotworów
Nowotwory u niemowląt - które najczęstsze: (4)
Niemowlęta: neuroblastoma,
guz Wilmsa,
retinoblastoma,
prymitywny guz neuroektodermalny
Ile jest nowotworów rocznie u dzieci(0-18r.ż.) w PL
1tys-1,3tys rocznie
Nowotwory u przedszkolaków - które najczęstsze: (3)
Przedszkolne:
Ostra białaczka limfoblastyczna,
chłoniaki nieziarnicze,
glejaki
Nowotwory u nastolatków - które najczęstsze:(5)
Mięsaki (osteosarcoma, mięsak Ewinga, mięsak tkanek miękkich)
Chłoniak Hodgkina
Rak jądra i jajnika
Co oznacza -blastoma w nazwie nowotworu
że dotyczy linii zarodkowej
Generalnie u dzieci jakie nowotwory są najczęstsze:
- Białaczki (ostra białaczka limfoblastyczna to 250/rocznie;
ostra białaczka mieloblastyczna 50/rocznie)
Najczęstsze guzy lite:
- guzy mózgu (150/rocznie)
- chłoniaki
Częściej na nowotwory chorują dziewczynki czy chłopcy?
chłopcy (ale to tak 53:47)
Co to onkogeny?
Zmutowane protoonkogeny (mutacja nabycia funkcji na JEDNYM ALLELU) Mogą indukować transformację nowotworową zdrowej komórki (nieprawidłowa regulacja wzrostu linii komórkowej - koduje onkoproteiny)
Prawidłowe protoonkogeny: regulują wzrost, odpowiedź na hormony lub cytokiny
Aktywacja protoonkogenów - przez jakie mechanizmy?
- transdukcja / insercja wirusowa
- mutacja punktowa
- amplifikacja genu
- translokacja chromosomowa (mogą powstać geny fuzyjne)
Efekty aktywacji protoonkogenów:
-wzrost ilości prawidłowego produktu genowego
LUB
-nieprawidłowy produkt genowy
Przykłady onkogenów w nowotworach u człowieka (4):
K-RAS - mutacja punktowa - rak j. grubego
N-MYC - amplifikacja(stworzenie wiele kopii chromosomu kodującego N-MYC) - neuroblastoma
BCR-ABL - translokacja(to jest gen fuzyjny, powstały z translokacji między 9 a 22; powstaje chromosom Philadelphia) - CML/ALL (przewlekła białaczka szpikowa/ostra białaczka limfoblastyczna)
RET - rearanżacja - rak rdzeniasty tarczycy
(ps RET - mutacja punktowa (osłabienie funkcji genu) - ch. Hirschsprunga)
Chromosom Philadelphia:
Część ch. 22 przeniosło się na chromosom 9 (pozostała część ch.22 to ch. Philadelphia)
To marker widoczny pod mikroskopem
Gdy przeniesie się większy kawałek ch.22 to jest przewlekła białaczka szpikowa(CML),
gdy mniejszy - ostra białaczka limfoblastyczna(ALL)
Geny supresorowe: definicja
ich produkty kontrolują szybkość proliferacji komórek, hamują onkogenezę, są inhibitorami proliferacji i wzrostu komórek
Co musi się stać by gen supresorowy przestał działać?
Muszą być uszkodzone obie jego kopie:
-jak jedno uskodzenie odziedziczymy AD to mamy do czynienia z zespołem rodzinnej predyspozycji do nowotworów; ta mutacja jest obecna w komórce rozrodczej więc będzie we wszystkich komórkach organizmu!
Hipoteza “dwóch uderzeń” Knudsona:
do nowotworu potrzebne mutacje na obu allelach (pierwsza toruje a druga powoduje transformację nowotworową)
Pasuje do mech. działania genów supresorowych
Przykłady genów supresorowych w onkogenezie (5):
Muszą być uszkodzone OBA ALLELE!!!
BRCA1 - rak piersi
Rb1 - retinoblastoma
p53 - z. Li-Fraumeni
WT1 - guz Wilmsa(nefroblastoma)
NF2 - nerwiakowłókniakowatość typu 2
Mechanizmy naprawy DNA - jak częste są błędy?
błąd replikacji 1/1mln par zasad
częstość mutacji 1/1-10mln par zasad/komórkę
Jakie mechanizmy zabezpieczają przez mutacjami genomowymi w cyklu komórkowym?
Kontrola jakości (polimeraza DNA sprawdza sparowanie)
Korekta nieprawidłowego sparowania nukleotydów
Jak działa naprawa DNA z udziałem polimerazy DNA?
- polimeraza DNA zbudowała potomny łańcuch
- wykryła błąd sparowania
- endonukleaza nacina dwa miejsca łańcucha
- egzonukleaza usuwa ten fragment
- polimeraza dobudowuje łańcuch na nowo
- ligaza złącza nowy fragment z całym łańcuchem
To niby dużo tych mutacji mamy normalnie więc czemu nie widać ich efektów??
Bo jest więcej intronów(nie kodujących nic) niż eksonów (ok.3%, one kodują sekwencje aminokwasów)
Onkogeneza - geny naprawy DNA
mutacja utraty funkcji na JEDNYM LUB DWÓCH ALLELACH -> wzrost l. mutacji w protoonkogenach lub genach supresorowych
Przykłady genów naprawy DNA zaangażowanych w onkogenezę
ATM - ataksja-teleangiektazja - AR
XPA, XPB, XPC, XPD i inne geny - xeroderma pigmentosum - AR
MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 - rodzinny niepolipowaty rak j. grubego - AD(rodzinny zespół nowotworowy)
Rak piersi - jakie ryzyko zachorowania u kobiety, występowanie rodzinne
-10-12% ryzyka zachorowania u kobiety (prawie u co 8 kobiety)
BRCA1 - wyst. rodzinne
- tylko 3-4% przypadków (to około 1/2 rodzinnych raków piersi)
- wczesny początek (<40r.ż.)
- często nowotwór obustronny
- rak jajnika w rodzinie
Podłoże genetyczne raka piersi:
-mutacje genów BRCA1 i BRCA2 - dziedziczenie AD - najczęstsze monogenowe przyczyny raka piersi
-mutacje genów BRCA1/2 są odpowiedzialne za:
1/2-1/3 guzów wyst. rodzinnie
<5% raków piersi w populacji
10-20% raków piersi u mężczyzn (BRCA2)
- ryzyko raka piersi do 70r.ż. z mutacją BRCA1 - około 65% (BRCA2 - 45%)
- ryzyko raka jajnika do 70r.ż. z mutacją BRCA1 - około 40% (BRCA2 - 11%)
Warianty genowe BRCA1/2
Większość wariantów genowych BRCA1/2 ma niejasne znaczenie i nie jest patogenna
Hłaj? Bo BRCA1 to duży gen!! I ma dużo intronów!! A większość wariantów jest intronowa i eksonowe też nie dają gwarancji że będzie dramatyczna mutacja i nowotwór……..
Wniosek: masz wariant BRCA1? idź do genetyka i on ci powie czy masz się serio czego bać
Strategia diagnostyczna wykrywania raka piersi u nosicieli BRCA1
- najbardziej przydatne w wykrywaniu wczesnych zmian - MRI
- USG (ale nie do końca pozwala ocenić wszystko dokładnie; lepsze u młodych kobiet)
- mammografia (przesiewowa po 50r.ż.)
Strategia diagnostyczna wykrywania raka jajnika u nosicieli BRCA1
antygen CA125 i USG jajników
Leczenie raka piersi/jajnika u nosicieli BRCA1:
Najlepiej to powycinać, profilaktyczna wycinka nie ma jakichś spektakularnych efektów
Rak jelita grubego: częstość, kiedy rośnie ryzyko rozwoju, podatność genetyczna
- Trzeci co do częstości u mężczyzn (po płucu i prostacie); drugi u kobiet (po piersi)
- ryzyko wyższe u osób starszych
-podatność genetyczna odpowiada za 5% przypadków
są 2 zespoły rodzinnej podatności na nowotwory: rodzinna polipowatość gruczolakowata, z. Lyncha
Rodzinna polipowatość gruczolakowata = FAP - jaka mutacja, jaka penetracja, co robić u członków rodziny, czy są zajęte inne narządy
- AD mutacja genu APC; u 15-20% powstaje de novo
- prawie CAŁKOWITA PENETRACJA; u 1/2 pacjentów polipy obecne w wieku 15 lat, u 95% w wieku 35 lat (no prawie wszyscy zachorują)
- genotypowanie u członków rodziny - obserwację rozpoczynać u nastolatków; profilaktyczna kolektomia u nosicieli mutacji pomiędzy 16-20r.ż. - zmniejszenie ryzyka raka
- ch. wielonarządowa; poza jelitem nowotwory u 1-3% pacjentów (rak tarczycy, medulloblastoma, hepatoblastoma), częste zmiany łagodne (np. cysta epidermoidalna, osteoma)
Z. Lyncha (rodzinny niepolipowaty rak jelita grubego): jaka mutacja, jakie inne raki
-AD mutacja genów naprawy DNA (=mismatch repair, MMR): MLH1, MSH2, MSH6, PMS2
-główne objawy:
rak j. grubego (ryzyko 80% u M i 40% u K)
rak trzonu macicy (ryzyko 50%)
(kilkanaście razy większe ryzyko tych raków niż w populacji ogólnej)
-inne nowotwory (rzadsze): żołądek, trzustka, j. cienkie, drogi żółciowe, jajniki, sutek, prostat, ukł. moczowy, mózgu - zależnie od genu
Ataksja- teleangiektazja - objawy, jakie mutacje, co w badaniach
- rozpoznawana u kilkulatków
- ataksja móżdżkowa
- teleangiektazje (poszerzone naczynia spojówkowe i na odsłoniętej skórze)
- niedobór immunologiczny (przewlekłe zakażenia)
- wysokie ryzyko chłoniaków
- translokacje chromosomowe: 14q11-12, 14q32, 7q35, 7q14 (no 14 i 7 no)
- wysokie stężenie AFP we krwi
Z. Li-Fraumeni - jakie objawy
- rzadki zespół rodzinnego występowania (już u dzieci i młodych dorosłych) szerokiego spektrum nowotworów (różne nowotwory u jednej osoby)
- typowe: rak piersi, mięsaki (np. leiomyosarcoma, osteosarcoma), guzy mózgu, rak kory nadnerczy, guz Wilmsa, guz liściasty
Z. Li-Fraumeni - jakie mutacje
W większości rodzin mutacja genu supresorowego p53 (=TP53), kodującego czynnik transkrypcyjny o kluczowej roli w REGULACJI CYKLU KOMÓRKOWEGO i APOPTOZY w sytuacji uszkodzenia DNA
-aktywność p53 jest często tracona w ramach mechanizmu “dwóch uderzeń” w procesie onkogenezy wielu nowotworów sporadycznych
MEN1 - jaka mutacja, jakie objawy
- AD, zespół nowotworowy spowodowany mutacją genu supresorowego MEN1
- rozwój objawów w dowolnym wieku
-wyst. guzów przytarczyc (95%)
guzów wysp trzustkowych (40%)
guzów przedniego płata przysadki (30%)
-mogą wystąpić też: rakowiak, oponiaki, guz kory nadnerczy, naczyniakowłókniaki twarzy, tłuszczaki, collagenoma
MEN1 - ryzyko genetyczne - ile % jakie dziedziczenie, penetracja, co z rodziną
90% AD, 10% de novo
wysoka penetracja (50% w wieku 20 lat, 95% w wieku 40 lat)
konsultacja genetyczna pacjentów i ich rodzin, genotypowanie już w wieku 5 lat
MEN 2A
- 70-80% przypadków MEN2
- rak rdzeniasty tarczycy (zazwyczaj u młodych dorosłych)
- pheochromocytoma
- gruczolak/hiperplazja przytarczyc
FMTC
- 10-20% MEN2
- rodzinny rak rdzeniasty tarczycy (w wieku średnim)
MEN2B
- 5% MEN2
- wersja najbardziej drastyczna
- rak rdzeniasty tarczycy (we wczesnym dzieciństwie)
- pheochromocytoma
- nerwiaki śluzówkowe
- ganglioneuromatoza p.pok.
- “marfanoidalna” budowa ciała
konsultacja genetyczna w MEN2:
- wszystkie podtypy MEN2 są dziedziczone AD mutacją o typie NABYCIA funkcji w protoonkogenie RET
- prawdopodobieństwo mutacji RET de novo: 5% w MEN2A, 50% w MEN2B (a reszta dziedziczy)
- jak znamy mutację w rodzinie to możemy diagnozować prenatalnie
(ps -mutacje typu utraty funkcji w RET ->ch. Hirschsprunga)
Retinoblastoma - jaka mutacja
- nowotwór zarodkowy poch. siatkówkowego, wywołany mutacją w genie supresorowym RB1
- 90% rozpoznań stawianych <5r.ż. (bo to blastoma)
- predyspozycja do zachorowania dziedziczona AD
-rozwija się z hipotezą “dwóch uderzeń” Knudsona - musi być mutacja (punktowa lub delecja) OBU alleli RB1
(albo jeden dziedziczony a drugi uszkodzony, albo oba uszkodzone de novo - częstość tak pół na pół)
Dziedziczna RB - jakie allele jak uszkodzone
konstytutywna mutacja RB1 obecna we WSZYSTKICH komórkach ciała + somatyczna mutacja drugiego allela RB1(w siatkówce) powoduje nowotworzenia;
- wszystkie obuoczne i wieloogniskowe RB oraz 10% jednostronnych RB
- rodzic zazwyczaj też chorował na siatkówczaka
Nie dziedziczna RB
obie mutacje RB1 jedynie w guzie
Co z wyleczonymi pacjentami będącymi nosicielami konstytutywnej mutacji RB1?
Mają zwiększone ryzyko rozwoju innych nowotworów: osteosarcoma innych mięsaków czerniaka guzów mózgu
Skąd wiemy czy mutacja RB1 jest dziedziczona czy nowa?
Izolacja DNA z krwi obwodowej - jak jest mutacja to wiemy że dziedziczna (bo jest w każdej komórce)
To generalnie jest z każdymi mutacjami genów supresorowych (np. BRCA1, p53, WT1, NF2)
4 etapy transformacji nowotworowej:
- Preinicjacja - komórka jest narażona na czynniki karcynogenne, ważna tu jest predyspozycja genetyczna w postaci odziedziczonych polimorfizmów lub mutacji w genach
- Inicjacja - pojawienie się nieodwracalnych zmian genetycznych w pojedynczej komórce w protoonkogenach lub supresorach
- Promocja - pobudzenie komórki do niekontrolowanych podziałów z utrwaleniem nabytych i gromadzenie nowych zmian genetycznych i epigenetycznych
- Progresja - nabycie zdolności komórki do dalszej kolonizacji sąsiednich tkanek i tworzenia odległych przerzutów, inicjowany jest proces angiogenezy
Jakie zjawisko jest obserwowane w większości rodzinnych zespołów nowotworowych?
Niepełnej penetracji = nie każdy z mutacją zachoruje (teoria Knudsona tu działa)
Zmutowane geny supresorowe, w jakim nowotworze:
-CDKN2A, CDK4
czerniak złośliwy
Gen supresorowy APC - jaki nowotwór?
FAP = rodzinna polipowatość j. grubego
Protoonkogen HER2 - jaki nowotwór?
rak piersi, jajnika
Protoonkogen ABL1 - jaki nowotwór?
przewl. białaczka szpikowa, ostra białaczka limfoblastyczna
Protoonkogen BCL2 - jaki nowotwór?
chłoniaki
Protoonkogen MYC - jaki nowotwór?
Chłoniak Burkitta
Protoonkogen MYCN - jaki nowotwór?
neuroblastoma
medulloblastoma
