Dziedziczenie niemendlowskie i epigenetyka

Question 1

Przykład dziedziczenia niemendlowskiego:

Answer 1

dziedziczenie mitochondrialne

Question 2

Skąd pochodzi mitochondrialne DNA zarodka?

Answer 2

Praktycznie całe jest od matki, bo męskie komórki rozrodcze mają mało mitochondriów

Question 3

Czym charakteryzują się choroby mitochondrialne?

Answer 3

Heteroplazmią - różny odsetek zmutowanego i prawidłowego mtDNA w różnych komórkach i tkankach

Question 4

Czy mtDNA może być naprawiane?

Answer 4

Praktycznie nie ma mechanizmów naprawiających mtDNA - objawy chorobowe mogą mieć tendencję do nasilania się w miarę powielania się mitochondriów i wzrastania odsetka uszkodzonych mitochondriów w tkance

Question 5

Ile % chorób mitochondrialnych jest spowodowanych uszkodzeniem mtDNA?

Answer 5

15%

Reszta wynika z mutacji genów jądrowych działających w procesach produkcji energii w mitochondriach

Question 6

Jakich tkanek dotyczą objawy chorób mitochondrialnych?

Answer 6

Tkanek o wysokim zapotrzebowaniu genetycznym:

• mięśnie
• ukł. nerwowy

Question 7

Najczęstsze choroby mitochondrialne:

Answer 7

• miopatia mitochondrialna
• dziedziczna neuropatia nerwu wzrokowego Lebera (LHON)
• podostra stwardniająca encefalopatia (z. Leigha)
• z. MELAS
• z. MERRF

Question 8

Choroby mitochondrialne - dziedziczna neuropatia nerwu wzrokowego Lebera

Answer 8

postępująca utrata widzenia centralnego na skutek zwyrodnienia nerwów wzrokowych i siatkówek, rozpoczyna się u młodych dorosłych

Question 9

Choroby mitochondrialne - podostra stwardniająca encefalopatia (z. Leigha)

Answer 9

Rozpoczyna się z końcem 1r.ż.
po okresie normalnego rozwoju następuje utrata nabytych umiejętności, pojawiają się drgawki, zab. świadomości, śpiączka, zab. oddychania i zgon

Question 10

Choroby mitochondrialne - z. MELAS

Answer 10

encefalopatia, kwasica mleczanowa, incydenty objawów udaropodobnych

Question 11

Choroby mitochondrialne - z. MERRF

Answer 11

padaczka miokloniczna z tzw. włóknami poszarpanymi

Question 12

Choroby mitochondrialne - częste objawy

Answer 12

• słaby przyrost m.c.
• wiotkość mięśniowa
• narastające zaburzenia koordynacji ruchowej
• pogorszenie wzroku, niedosłuch
• trudności szkolne
• kardiomiopatia
• zab. czynności wątroby, nerek i jelit
• zab. oddychania
• narastające zab. neurologiczne

Question 13

Choroby mitochondrialne - typowe objawy u dorosłych

Answer 13

niedosłuch i cukrzyca

Question 14

Choroby mitochondrialne - typowy objaw biochemiczny

Answer 14

kwasica mleczanowa

Question 15

Jakie mechanizmy określamy jako epigenetyczne?

Answer 15

Wpływające na fenotyp (ekspresję genów) bez zmiany genotypu (mutacji DNA)

Question 16

Na jakim poziomie mogą działać mechanizmy epigenetyczne?

Answer 16

DNA:

• metylacja DNA (szczególnie cytozyn - są najbardziej podatne)
• modyfikacja histonów

RNA

Question 17

Do czego prowadzi znaczna zawartość zmetylowanych nukleotydów cytozynowych?

Answer 17

do zmniejszenia aktywności transkrypcyjnej danego fragmentu DNA i niższej ekspresji danego genu

Question 18

Czy metylacyjny profil epigenetyczny jest przekazywany dalej?

Answer 18

Tak, na komórki potomne poprzez mitozę
Silna metylacja jednego z alleli na chromosomie od matki lub ocja to IMPRINTING (naznaczenie) genomowe - jeden allel jest w zasadzie nieaktywny = hemizygotyczność danego fragmentu

Question 19

Imprinting i delecja

Answer 19

Różne efekty w zal. od tego czy chromosom pochodził od matki czy ojca:

np. częściowa DELECJA 15q11
- delecja matczyna - z. Angelmana
- delecja ojcowska - z. Pradera-Williego

Question 20

Najbardziej znany mechanizm epigenetyczny na poziomie posttranskrypcyjnym:

Answer 20

działanie małych (19-23 nukl), niekodujących, jednoniciowych cząsteczek RNA zwanych mikroRNA - blokują komplementarne mRNA (ale nie ma wymogu ścisłej komplementarności) -> blokada ekspresji genów (i jeden gen może być ograniczany przez różne miRNA)

Question 21

Inaktywacja chromosomu X

Answer 21

Gdy są 2 X (np. 46 XX)
Losowa
niekodujący lncRNA pokrywa płaszczem cały chromosom X + metylacja DNA + deacetylacja histonów
Inaktywowany chromosom ma strukturę skondensowanej chromatyny

Question 22

Jak widzimy pod mikroskopem inaktywowany chromosom X?

Answer 22

W interfazie - grudka ciemnej chromatyny = białko Barra
46XY i 45X ma 0 ciałek Barra
46XX i 47XXY ma 1 ciałko
47XXX ma 2 ciałka Barra

Question 23

Czy wszystkie geny ulegają inaktywacji przy inaktywacji chromosomu X?

Answer 23

Nie:
-nie ulegają te zlokalizowane w terminalnych odcinkach ramion krótkich i długich chromosomu X (tzw. regiony pseudoautosomalne) - mają house-keeping genes

Question 24

Co z chorobami epigenetycznymi w poradni?

Answer 24

1. Fenotyp, wywiad, badanie!!!
2. Badanie molekularne ukierunkowane na epigenetyczne markery choroby - ocena prawidłowości wzorów metylacji w swoistych dla danego zespołu regionach podlegających naznaczeniu genomowego
3. Brak identyfikacji defektów molekularnych -> robić aCGH lub mikromacierze cytogenetyczne (żeby wykryć potencjalne strukturalne zmiany chromosomowe - DELECJE, DUPLIKACJE)

Question 25

Jak badamy wzory metylacji?

Answer 25

• Techniki MSP = metylation specific PCR = MS-PCR
• MLPA - umożliwia identyfikację wzorów metylacji w regionach naznaczenia + stwierdzenie zmian w zakresie liczby kopii (jak jest mikrodelecja tego regionu chromosomu)

Question 26

Kiedy możemy podejrzewać że mikrodelecja w z. Pradera-Williego i Angelmana jest dziedziczona po rodzicach?

Answer 26

Kiedy w MLPA wyjdzie zmiana w zakresie liczby kopii

50% ryzyko powtórzenia choroby w kolejnej ciąży