Dziedziczenie niemendlowskie i epigenetyka Flashcards
Przykład dziedziczenia niemendlowskiego:
dziedziczenie mitochondrialne
Skąd pochodzi mitochondrialne DNA zarodka?
Praktycznie całe jest od matki, bo męskie komórki rozrodcze mają mało mitochondriów
Czym charakteryzują się choroby mitochondrialne?
Heteroplazmią - różny odsetek zmutowanego i prawidłowego mtDNA w różnych komórkach i tkankach
Czy mtDNA może być naprawiane?
Praktycznie nie ma mechanizmów naprawiających mtDNA - objawy chorobowe mogą mieć tendencję do nasilania się w miarę powielania się mitochondriów i wzrastania odsetka uszkodzonych mitochondriów w tkance
Ile % chorób mitochondrialnych jest spowodowanych uszkodzeniem mtDNA?
15%
Reszta wynika z mutacji genów jądrowych działających w procesach produkcji energii w mitochondriach
Jakich tkanek dotyczą objawy chorób mitochondrialnych?
Tkanek o wysokim zapotrzebowaniu genetycznym:
- mięśnie
- ukł. nerwowy
Najczęstsze choroby mitochondrialne:
- miopatia mitochondrialna
- dziedziczna neuropatia nerwu wzrokowego Lebera (LHON)
- podostra stwardniająca encefalopatia (z. Leigha)
- z. MELAS
- z. MERRF
Choroby mitochondrialne - dziedziczna neuropatia nerwu wzrokowego Lebera
postępująca utrata widzenia centralnego na skutek zwyrodnienia nerwów wzrokowych i siatkówek, rozpoczyna się u młodych dorosłych
Choroby mitochondrialne - podostra stwardniająca encefalopatia (z. Leigha)
Rozpoczyna się z końcem 1r.ż.
po okresie normalnego rozwoju następuje utrata nabytych umiejętności, pojawiają się drgawki, zab. świadomości, śpiączka, zab. oddychania i zgon
Choroby mitochondrialne - z. MELAS
encefalopatia, kwasica mleczanowa, incydenty objawów udaropodobnych
Choroby mitochondrialne - z. MERRF
padaczka miokloniczna z tzw. włóknami poszarpanymi
Choroby mitochondrialne - częste objawy
- słaby przyrost m.c.
- wiotkość mięśniowa
- narastające zaburzenia koordynacji ruchowej
- pogorszenie wzroku, niedosłuch
- trudności szkolne
- kardiomiopatia
- zab. czynności wątroby, nerek i jelit
- zab. oddychania
- narastające zab. neurologiczne
Choroby mitochondrialne - typowe objawy u dorosłych
niedosłuch i cukrzyca
Choroby mitochondrialne - typowy objaw biochemiczny
kwasica mleczanowa
Jakie mechanizmy określamy jako epigenetyczne?
Wpływające na fenotyp (ekspresję genów) bez zmiany genotypu (mutacji DNA)
Na jakim poziomie mogą działać mechanizmy epigenetyczne?
DNA:
- metylacja DNA (szczególnie cytozyn - są najbardziej podatne)
- modyfikacja histonów
RNA
Do czego prowadzi znaczna zawartość zmetylowanych nukleotydów cytozynowych?
do zmniejszenia aktywności transkrypcyjnej danego fragmentu DNA i niższej ekspresji danego genu
Czy metylacyjny profil epigenetyczny jest przekazywany dalej?
Tak, na komórki potomne poprzez mitozę
Silna metylacja jednego z alleli na chromosomie od matki lub ocja to IMPRINTING (naznaczenie) genomowe - jeden allel jest w zasadzie nieaktywny = hemizygotyczność danego fragmentu
Imprinting i delecja
Różne efekty w zal. od tego czy chromosom pochodził od matki czy ojca:
np. częściowa DELECJA 15q11
- delecja matczyna - z. Angelmana
- delecja ojcowska - z. Pradera-Williego
Najbardziej znany mechanizm epigenetyczny na poziomie posttranskrypcyjnym:
działanie małych (19-23 nukl), niekodujących, jednoniciowych cząsteczek RNA zwanych mikroRNA - blokują komplementarne mRNA (ale nie ma wymogu ścisłej komplementarności) -> blokada ekspresji genów (i jeden gen może być ograniczany przez różne miRNA)
Inaktywacja chromosomu X
Gdy są 2 X (np. 46 XX)
Losowa
niekodujący lncRNA pokrywa płaszczem cały chromosom X + metylacja DNA + deacetylacja histonów
Inaktywowany chromosom ma strukturę skondensowanej chromatyny
Jak widzimy pod mikroskopem inaktywowany chromosom X?
W interfazie - grudka ciemnej chromatyny = białko Barra
46XY i 45X ma 0 ciałek Barra
46XX i 47XXY ma 1 ciałko
47XXX ma 2 ciałka Barra
Czy wszystkie geny ulegają inaktywacji przy inaktywacji chromosomu X?
Nie:
-nie ulegają te zlokalizowane w terminalnych odcinkach ramion krótkich i długich chromosomu X (tzw. regiony pseudoautosomalne) - mają house-keeping genes
Co z chorobami epigenetycznymi w poradni?
- Fenotyp, wywiad, badanie!!!
- Badanie molekularne ukierunkowane na epigenetyczne markery choroby - ocena prawidłowości wzorów metylacji w swoistych dla danego zespołu regionach podlegających naznaczeniu genomowego
- Brak identyfikacji defektów molekularnych -> robić aCGH lub mikromacierze cytogenetyczne (żeby wykryć potencjalne strukturalne zmiany chromosomowe - DELECJE, DUPLIKACJE)
