Choroby monogenowe Flashcards
Haploinsuficjencja to
Zmniejszenie o połowę powstawania produktu kodowanego przez gen na skutek obecności tylko jednego haplotypu z genem o prawidłowej sekwencji
Mutacja utraty funkcji
Brak produktu genu -> objawy
Mutacje dominujące - nabycia funkcji
Dominująca mutacja genu, prowadząca do powstania produktu o nowej, z reguły niefizjologicznej funkcji
Mutacja dominujące o charakterze dynamicznym
Mutacje, których ekspresja jest uwarunkowana liczbą powtórzeń tej samej sekwencji nukleotydów, najczęściej trójek
Przy przekazywaniu cechy w kolejnych pokoleniach ulega poszerzeniu powyżej krytycznego progu - premutacja przechodzi w pełną mutację (to się dzieje przez niestabilność sekwencji powtórzeniowej)
Mutacja dominująca o charakterze dynamicznym - najlepiej poznany zespół w pediatrii
Zespół kruchego chromosomu X (FRAX)
Najczęstsze przyczyny niepełnosprawności intelektualnej:
- Z.Downa
2. FRAX
Mutacje dominujące z utratą funkcji - lista
Z. Marfana Stwardnienie guzowate Neurofibromatoza=nerwiakowłókniakowatość t.1 (NF1) NF2 Siatkówczak płodowy=retinoblastoma
Mutacje dominujące z utratą funkcji - z. Marfana - locus
15q21
Mutacje dominujące z utratą funkcji - z. Marfana - gen/produkt
Gen: FBN1
Produkt: fibrylina
Mutacje dominujące z utratą funkcji - z. Marfana - objawy
(+) wyw. rodzinny
Poszerzenie opuszki aorty/tętniak rozwarstwiający
Wypadanie płatka zastawki dwudzielnej
Ectopia lentis
Objaw kciuka/nadgarstka
Skolioza
Zwiększony stosunek zasięgu ramion do wzrostu
Mutacje dominujące z utratą funkcji - z. Marfana - dysmorfia twarzy
dolichocefalia=skafocefalia=łódkogłowie
enophthalmus = zapadnięcie gałki ocznej
retrognathia
antymongoidalne szpary powiekowe
Mutacje dominujące z utratą funkcji - Stwardnienie guzowate - locus i geny/produkt
9q34 - TSC1 - hamartyna
16p13 - TSC2 - tuberyna
(antyonkogeny)
Mutacje dominujące z utratą funkcji - Stwardnienie guzowate - objawy
Plamiste odbarwienia skóry (konfetti, ash leaf)
Napady padaczkowe
Guzy wewnątrzczaszkowe (guzki pod wyściółką komór bocznych, astrocytoma olbryzmiokomórkowy, guzy korowe)
Angiomiolipoma nerek
Plamy na czole - adenoma sebaceum Pringla
Hamartomaty siatkówki
Zmiany skórne o wyglądzie “skórki pomarańczy”
Mutacje dominujące z utratą funkcji - NF1 - locus, częstość, gen i produkt
1:2,5-3tys
17q11 - NF1 - neurofibromina (antyonkogen)
Mutacje dominujące z utratą funkcji - NF1 - objawy
rozp: 2 z: Krewny I stopnia z NF1 >=6 plam cafe au lait Przebarwienia o charakterze piegów w pachwinach i pod pachami Guzki Lischa w tęczówkach Glejaki szlaku nerwów wzrokowych Dysplazja kostna
Mutacje dominujące z utratą funkcji - NF2 - locus, gen i produkt
22q12
NF2 - merlina (antyonkogen)
Mutacje dominujące z utratą funkcji - NF2 - objawy
2 z: meningioma-Schwannoma (kanał kręgowy, wewnątrz czaszki) glioma neurofibroma zmętnienie podtorebkowe soczewki
+
jednostronny przedsionkowy Schwannoma (utrata słuchu, równowagi, szumy)
LUB krewny I stopnia z NF2
Mutacje dominujące z utratą funkcji - siatkówczak płodowy - częstość, locus, gen
1:20tys
13q14 (gdy delecja - niepełnosprawność intelektualna, dysmorfia)
RB1 (antyonkogen - tumor suppresor)
Mutacje dominujące z utratą funkcji - siatkówczak płodowy - objawy
(+) wyw. rodzinny
zaczerwienienie spojówek, bolesność gałki ocznej, zez
Objaw późny: kocie oko
Ostateczna diagnoza: badanie oftalmoskopowe + identyfikacja mutacji
Mutacje dominujące z utratą funkcji - siatkówczak płodowy a inne nowotwory
U wyleczonych większe ryzyko rozwoju wtórnych neo (osteosarcoma, guzy mózgu, białaczki, chłoniaki)
Mutacje dominujące nabycia funkcji - lista
Achondroplazja
Z. Aperta
Z. Crouzona
Mutacje dominujące nabycia funkcji - achondroplazja - locus, gen, produkt
4p16
FGFR3 - receptor t.3 czynnika wzrostowego fibroblastów - mutacja -> hamowanie proliferacji chondrocytów w płytce wzrostowej
Mutacje dominujące nabycia funkcji - achondroplazja - objawy kliniczne
Karłowatość krótkokończynowa Krótkie palce (wygląd trójzęba) Duża głowa Zapadnięta nasada nosa Mały foramen magnum
Mutacje dominujące nabycia funkcji - z. Aperta - locus, gen
10q26 - FGFR2
Mutacje dominujące nabycia funkcji - z. Aperta - objawy
Czaszka: synostoza szwu wieńcowego, brachycefalia(krótkogłowie)
Twarz: hiperteloryzm, antymongoidalne szpary powiekowe, rozszczep podniebienia
Ręce/stopy: ciężka syndaktylia(zrost)
Wady serca, ukł. moczowo-płciowego, niepełnosprawność intelektualna
Mutacje dominujące nabycia funkcji - z. Crouzona - locus, gen
10q26 - FGFR2
Mutacje dominujące nabycia funkcji - z. Crouzona - objawy
Brachycefalia - synostoza szwu wieńcowego Hiperteloryzm Proptosis Haczykowaty nos Hipoplazja części środkowej twarzy
Z. Crouzona i Aperta
Oba w tym samym genie, ale spowodowane różną mutacją; to przykład plejotropowego efektu genu FGFR2
Mutacja dominująca o charakterze dynamicznym
FRAX
Mutacja dominująca o charakterze dynamicznym - FRAX - locus, częstość
1:2-3,6tys
Xq27.3
Mutacja dominująca o charakterze dynamicznym - FRAX - gen, produkty, normy
FMR1 - FMRP Powtórzenia trójnukleotydów CCG Norma =<59 premutacja 60-220 pełna mutacja >220
Mutacja dominująca o charakterze dynamicznym - FRAX - objawy w zal. od płci
Wysoka penetracja u chłopców (80%)
-niepełnosprawność intelektualna: 80% umiarkowana do głębokiej, 20% łagodna
Dziewczynki - 30% penetracja
-niepełnosprawność intelektualna od granicznej do łagodnej
Mutacja dominująca o charakterze dynamicznym - FRAX - fenotyp
długa twarz duże małżowiny uszne wysokie (gotyckie) podniebienie powiększenie jąder (>9r.ż.) Nadmierna ruchomość w stawach międzypaliczkowych wypadanie płatka zastawki trójdzielnej Rozwojowa dysplazja stawów biodrowych
Niewydolność haploidalna (insuficiencja) jest skutkiem…
dominującej mutacji i powstaje, gdy ilość produktu genu wynosi tylko 50% należnej wartości i jest niewystarczająca do zapewnienia prawidłowej funkcji
Niewydolność haploidalna - przykład choroby
hipercholesterolemia rodzinna (mutacja skutkuje zmniejszeniem liczby receptorów dla lipoprotein i LDL) -tłuszczaki, wczesna miażdżyca i zawały
Mutacje dominujące o negatywnym efekcie - co powstaje?
Są odpowiedzialne za powstawanie nieprawidłowego produktu, który jest składową białek złożonych z kilku łańcuchów
Mutacje dominujące o negatywnym efekcie - przykład choroby
wrodzona łamliwość kości (osteogenesis imperfecta):
- heterogenna molekularnie i fenotypowo
- defekt łańcucha alfa lub beta tworzących kolagen t.I -> nadmierna kruchość kości
Najcięższy typ: II, letalny, liczne złamania prenatalnie
Xl SCID - co to?
SCID dziedziczony XLR
Mutacje łańcucha gamma -> zaburzone dojrzewanie limfocytów, objawy ciężkiego niedoboru immuno
Mutacje pojedynczego genu o plejotropowym działaniu - przykłady
Mutacja protoonkogenu RET: (10q11) Typu nabycia funkcji: -MEN2A (56%) -MEN2B (9%) -rodzinna postać raka rdzeniastego tarczycy (35%)
Typu utraty funkcji
-Ch. Hirschsprunga (podatność)
MEN2A
mutacja protoonkogenu RET (10q11)
- rak rdzeniasty tarczycy
- pheochromocytoma
- pierwotna nadczynność przytarczyc
- skórna amyloidoza
MEN2B
mutacja protoonkogenu RET (10q11)
- rak rdzeniasty tarczycy
- pheochromocytoma
- ganglioneuromatoza
- marfanoidalna sylwetka
Mutacje genów z różnych loci prowadzące do fenotypu tej samej choroby - przykład
z. Noonan:
- 60% - mutacje genu PTPNC1
- reszta - 10 innych genów
Wszystkie są AD (poza NS2, ona jest AR; mutacja genu SHOC2)
Objawy z. Noonan
Niskorosłość
Twarz: szerokie czoło, hiperteloryzm, antymongoidalne szpary powiekowe, “gotyckie” podniebienie, nisko osadzone, zrotowane ku tyłowi uszy
Wady serca: stenoza AP, przerostowa kardiomiopatia
Inne: niepełnosprawność intelektualna, deformacje kostne klatki piersiowej i kręgosłupa, płetwiasta szyja, wnętrostwo, skaza krwotoczna
