Neurodegenerativa- och psykiskasjukdomar associerade med dopamin Flashcards
Dopamin - funktion
Dopamin - funktion
Funktioner: Dopamin reglerar:
Dopamin: Belöning, men andra saker ….
- Motorik
- Emotionellt status
- Belöning
- Uppmärksamhet
- Endokrin aktivitet: Handlar om hormon balans i hjärnan
Involverad i sjukdom
- Parkinsons sjukdom
- Affektiv sjukdom: Båda unipolär depression och bipolär sjukdom
- Psykossjukdom
- Substansberoende
- ADHD
Listan kan blir lång för att dopamin påverkar hjärnan i många drag
Dopaminerg signallering
Dopaminerg signallering
Dopamins prekursor är tyrosin
Tyrosin fås från födan. Den tar sig genom blodhjärnbarriären. I den presynaptiska neuron, kan tyrosin via två enzymatisk steg omvandlas till dopamin
Där:
Tyrosin —> L-Dopa
Reaktion ovan sker via Tyrosin hydroxylas
L-Dopa —> Dopamin
Reaktion ovan sker via L-Aromatisk aminosyra dekarboxylas
Dopamin lagras i vesikel, för att skydda dopamin mot att brytas ner av MAO. MAO bryter ner fritt dopamin.
Därefter uppstår en Ca2+ beroende exocytos
Därefter kan dopamin binda postsynaptisk.
I nervterminalen nedbryts dopamin av MAO.
I synapsklyftan nedbryts dopamin av båda MAO och COMT.
Återupptags protein för dopamin = DAT, är till för att vi kan inte slösa med dopamin, vi är beroende av föda i bildning av dopamin. Efter frisättningen av dopamin i synapsklyftan kan det binda till postsynaptiska receptorer för att utöva sin effekt. Återupptaget av dopamin till det presynaptiska neuronet utförs av ett transmembranprotein kallat DAT (dopamine transporter), vilket hjälper till att återanvända dopamin och spara på kroppens resurser.
Hastighetreglerande steg: Tyrosin hydroxylas i dopamin syntes
G-protein kopplad RC (Auto RC) D2, den styr och reglerar frisättningen. Regleringen av dopaminfrisättning och dopamins effekt på postsynaptiska receptorer kan påverkas av D2-receptorer, som är G-protein-kopplade receptorer som finns i hjärnan.
D2-receptoragonister minskar frisättningen av dopamin, medan D2-receptorantagonister ökar frisättningen.
En D2 agonist —> Minskar frisättningen
En D2 antagonist —> Ökar frisättningen
Dopaminerga banor
Dopaminerga banor
Dopamin är strukturerad i produktion och ejektion
Dopaminproduktion och -utsöndring är strukturerad i hjärnan.
De två dopaminproducerande kärnor i hjärnan är substantia nigra (SN) och ventrala tegmentumområdet (VTA).
Från dessa kärnor finns det utskott som projektar till olika delar av hjärnan och som bildar fyra huvudbanor för dopaminproduktion och –ejektion (Se slide 6)
Dopaminerga banor – funktion
Dopaminerga banor – funktion
Nigrostriatala dopaminbanan
Substantia Nigra → D. Striatum
Styr och regaler
Initiering av rörelser
Koordination
Mesokortikala dopaminbanan
VTA → Kortikala regioner (PFC)
Styr och reglerar
Kognition
Impulskontroll
Mesolimbiska dopaminbanan
VTA → Nucleus Accumbens (En del av belönings system) och V. Striatum
Styr och reglerar
Motivation
Emotionell kontroll
Uppmärksamhet
Tuberoinfondibulära dopaminbanan
Hypotalamus → Hypofysen
Styr och reglerar
Endokrin kontroll
D2-receptorer är de vanligaste dopaminreceptorerna i Nigrostriatala dopaminbanan, Mesolimbiska dopaminbanan och Tuberoinfundibulära dopaminbanan
Både D1- och D4-receptorer finns i mesokortikala dopaminbanan
Dopaminreceptorer
Dopaminreceptorer I
- Alla dopaminreceptorer är G-proteinkopplade
- Receptorerna är olika känsliga för dopamin
- Olika receptorlokalisering i hjärnan
Dopaminreceptorer
D1-familjen
- Dopamin D1
- Dopamin D5
Aktiverar adenylatcyklas →
↑ intracellulär cAMP
Excitatoriska RC
D2-familjen
- Dopamin D2
- Dopamin D3
- Dopamin D4
Inhiberar adenylatcyklas →
↓ intracellulär cAMP
Inhibitoriska
Dopaminreceptorerna D2 och D3 finns vanligtvis presynaptiskt på den presynaptiska neuronterminalen och fungerar som autoreceptorer som reglerar dopaminfrisättningen.
På den postsynaptiska neuronen finns alla fem dopaminreceptorerna, D1 till D5.
Schizofreni
Schizofreni:
Svår psykisk sjukdom där personen i fråga har en störd / förändrad verklighetsuppfattning
Är enligt WHO en av de 10 sjukdomar som orsakar mest sjukdomsbörda
Är en folksjukdom (För att den drabbar1% av jordpopulationen) med okänd etiologi och patofysiologi, vi har inte aning varför vissa människor insjuknar
Livstidsprevalens över hela jorden: 0.4-1%
15-20 år kortare livslängd,
Hög risk för självmord, men patienter med schizofreni dör av hjärt-kärl sjukdomar och cancer
Drabbar män och kvinnor vid olika tid i livet:
Män i åldern 20-25 år
Kvinnor i åldrarna 25-30 år
Symtom vid schizofreni
Symtom vid schizofreni
Positiva symtom: Tillkommit efter att man fått diagnos (Positiva symtom = Psykos)
hallucinationer: Man ser och hör saker som inte finns (Egen verklighet).
vanföreställningar: Man kan ha paranoida drag. Rädda för omvärlden. Patienter med schizofreni är inte farliga, man blir farlig med drogberoende
störningar i tankar, beteende och känsloliv
Positiva symtom kan man leva med, man kan prata med sina röster.
Negativa symtom: Funktioner som var där, men de försvinner
anhedoni (oförmåga att känna känslor)
språklig torftighet
viljelöshet
Kognitiva symtom
problem att ta in och tolka information
inlärningssvårigheter
grava minnesproblem
Patienter med schizofreni har problem med episodiskt minne, som innebär att man inte kan återupprepa minne.
svårigheter med abstrakt tänkande
Kognitiva symtom gör det svårt för pateinten att vara med ett sammanhang
Positiva symtom är tillägg av ovanliga beteenden, tankar eller känslor som en person utan schizofreni inte skulle uppleva.
Negativa symtom är brist på normala funktioner som en person utan schizofreni skulle ha.
En annan skillnad är att positiva symtom är mer lätta att behandla än negativa symtom.
Kognitiva nedsättningar vid olika psykiatriska tillstånd
Kognitiva nedsättningar vid olika psykiatriska tillstånd
I en jämförelse tabell, där olika psykotiska sjukdomar jämförs och hur de påverkar olika kognitiva domäner.
I jämförelse med Alzheimer, schizofreni har svårare kognitiva nedsättningar.
Exekutiv funktion är en uppsättning mentala färdigheter som inkluderar arbetsminne, flexibelt tänkande och självkontroll.
Termen schizofreni myntades 1908 av Eugen Bleuler
Termen schizofreni myntades 1908 av Eugen Bleuler
“Patienterna som jag har observerat svarar inte på situationer som de borde; de är rädda för det som inte finns, men förhåller sig likgiltiga till det som finns. Det är som om de hade ett delat sinne.”
Dr. Bleuler myntade termen schizofreni (av de grekiska orden “schizo” (dela) och “phrēn” (psyke)), efter att ha observerat en bristande interaktion mellan tankeprocesser och perception
Schizofreni: Betyder delat psyke
Patienter med schizofreni har inte flera personligheter. En vanlig missuppfattning.
Riskfaktorer för utvecklande av schizofreni
Riskfaktorer för utvecklande av schizofreni
Genetisk komponent, dock mycket komplex – man ärver en sårbarhet för att utveckla sjukdomen. Men det är komplext, det är alltså inte bara genetik. 1000 gener som kodar för schenfreni
Perinatala faktorer tex: Undre 2:a och 3:a trimsinester under graviditet är en viktig period för att där utvecklas hjärnan
- förlossningsskador
- svält under graviditeten
- allvarlig livshändelse under graviditet
- infektion under graviditet
Trauma i barndomen: Som ökar risken för att utveckla schizofreni
Att växa upp i storstad
Droganvändande i unga år tex:
- att missbruka cannabis innan 18-års ålder ökar riskerna att senare utveckla schizofreni
Senaste studier bekräftade att:
Senaste studier bekräftade att:
Psykoser orsakade av alkohol minskar i antal
Psykoser orsakade av cannabis går upp i antal
40% av droginducerande personer får schizofreni, som är en sjukdom som inte kan botas, minskar eller lindras
Gatu-droger har alltså en ökad risk att orsaka schizofreni.
Dopaminhypoteserna vid schizofreni
Dopaminhypoteserna vid schizofreni
Den klassiska dopaminhypotesen: man återgår från att man har
✓ Ett generellt hyper dopaminergiskt tillstånd
✓ Dopamin D2 blockad – Typiska antipsykotiska läkemedel
✓ Amfetamin: Roll i schizofreni:
1.Den blockerar återupptagsproteiner, vi får ökad Dopamin i synapsklyftan.
2.Veskilar innehåller också VMAT (Amfetamin hämmar också VMAT) —-> Ökad koncentration fritt dopamin
3.Amfetamin vänder kanaler så att Dopamin hamnar i klyftan
—-> Amfetamin ökar dopamin nivåer i synapsklyfta
Amfetamin gör att man får identiska psykoser som schizofreni
Dopamin är involveras i psykos
Alla anti-psykotisk är D2 antagonister som kan lindra psykos.
Den klassiska dopaminhypotesen föreslår att schizofreni är relaterat till ett hyperdopaminergt tillstånd i hjärnan, och att antipsykotiska läkemedel fungerar genom att blockera dopamin D2-receptorer.
Amfetamin kan öka dopaminaktiviteten i hjärnan och kan inducera psykotiska symtom som liknar de som ses vid schizofreni, vilket stöder hypotesen om dopaminets roll i sjukdomen.
Den modifierade dopaminhypotesen; man återgår från att
✓ Hyperdopaminergiskt tillstånd i subkortikala områden
▪ Positiva symtom
✓ Hypodopaminergiskt tillstånd i prefrontala kortex
▪ Negativa symtom
▪ Kognitiva symtom
Vi åtgår från detta
Den modifierade dopaminhypotesen innebär att det finns en obalans i dopaminaktiviteten i hjärnan, där subkortikala områden har en överaktivitet av dopamin som kan orsaka positiva symtom.
Medan prefrontala kortex har en underaktivitet av dopamin som kan orsaka negativa och kognitiva symtom.
Dopaminerga banor – symtombild
Dopaminerga banor – symtombild
Mesokortikala dopaminbanan: Låga nivåer dopamin
Negativa symtom
Kognitiva symtom
Mesolimbiska dopaminbanan: Höga nivåer dopamin
Positiva symtom
Serotonin
Serotonin: Serotonin och dopamin samarbetar i flera processer i hjärnan. En obalans i serotonin-dopamin systemet kan bidra till utveckling av neuropsykiatriska sjukdomar som depression och schizofreni.
Funktioner
- Aptit och törst
- Aggressivitet
- Sinnesstämning
- Sömn
- Vakenhet
- Temperatur
Involverad i sjukdom
- Affektiv sjukdom
- Psykossjukdom
- Ångestsjukdom
Serotoninhypotesen vid schizofreni
Serotoninhypotesen vid schizofreni
LSD: Är 5-HT2a agonist. Vi ger friska personer LSD och de får psykos som schizofreni, men även de som är diagnoserade med schizofreni får en förvärrad psykos.
Post mortem-data från patienter med schizofreni, har visat:
✓ Minskad densitet av återupptagsprotein (SERT), som återupptar serotin
✓ Minskade nivåer av 5-HT2a receptorer
✓ Ökade nivåer av 5-HT1a
✓ Flera antipsykotiska läkemedel har högre affinitet till 5-HT2 receptorer än DA D2 receptorer
Glutamat
Glutamat: Som är involverad i schizofreni
Funktioner
Excitatorisk
Emotionellt status
Kognition
Inlärning
Minne
Synaptisk plasticitet, nervers förmåga att prata med varandra, vi höjer synaptisk plasticitet, då kan vi lindra hjärnan sjukdomar
Involverad i sjukdom
Epilepsi
Affektiv sjukdom
Psykossjukdom
Stroke
ALS
Glutamathypotesen vid schizofreni
Glutamathypotesen vid schizofreni: går ut på att det finns en störning i glutamattransmissionen i hjärnan. Specifikt på NMDA-receptorerna.
NMDA-receptor antagonister
✓ Hos friska frivilliga personer, de kan utveckla hela spektra även positiva- och negativ symtom.
✓ Hos frivilliga personer som lider av schizofreni
NMDA-receptor antagonister kan framkalla schizofreniliknande symtom både hos friska frivilliga personer och hos personer med schizofreni.
Post mortem-data visar också att det finns en:
Minskad densitet av NMDA-receptorenheter i PFC i post mortem hjärnor hos patienter med schizofreni
Flera gener som skulle kunna vara involverade vid schizofreni är associerade med protein som modulerar funktionen av NMDA-receptorer
Djurmodeller som enbart har 5% intakta NR1-subenheter av NMDA- receptorerna uppvisar schizofreni-likt beteende
Innan de antipsykotiska läkemedlen lanserades…….
Innan de antipsykotiska läkemedlen lanserades…….
Insulinkoma: Insulinkoma innebar att patienter injicerades med höga doser insulin för att sänka blodsockernivån och inducera en koma, vilket ansågs minska psykotiska symtom.
Kall bad: innebar att patienter sänktes ner i iskallt vatten i en längre tid för att minska agitation och ångest.
Kirurgiska ingrepp: där en del av hjärnan opererades bort, användes också som en sista utväg för att behandla svåra fall av schizofreni.
Dock var alla dessa metoder mycket kontroversiella och hade allvarliga biverkningar. Idag används de inte längre som behandlingar för schizofreni.
Läkemedel som används vid schizofreni
Läkemedel som används vid schizofreni
Det finns idag inga läkemedel som kan bota sjukdomen – men vi kan lindra vissa symtom.
Vi kan lindra positiva symtom med LM. Vi har faktiskt LM som förvärrar de negativa symtom. Inga LM som kan bota vi kan bara lindra positiva symtom
Vi kan bara lindra positiva symtom, men vi kan inte lindra de negativa- och kognitiva symtomen.
Vikten av att förhindra återkommande psykoser
Vikten av att förhindra återkommande psykoser
Psykos: Tillstånd, sluta sova, sluta äta
Psykos med schizofreni: Man får återkommande psykoser om man inte tar sin medicin. Medicineringen kan hjälpa till att förhindra eller minska risken för återkommande psykoser och lindra symtomen.
Tid: x-axel
Funktionsnivå: y-axel
En personer som har 100% funktionsnivå från början
Därefter kommer man in i förstadiet; Där hänger man inte med (Viljelöshet)
3 psykoser som uppstår —-> Återkommande psykoser, är toxiska i hjärnan. Vi måste skydda hjärnan mot psykoser
Till sist hamnar man i en bestående funktionsnedsättning
Schizofreni – behandling
Schizofreni – behandling
- Typiska antipsykotiska läkemedel / Första generationens antipsykotiska läkemedel (Kom 50-talet) var en slump
- Atypiska antipsykotiska läkemedel / Andra generationens antipsykotiska läkemedel (Kom slutet av 50-talet)
- Atypiska antipsykotiska läkemedel / Tredje generationens antipsykotiska läkemedel
De delas så här för att de har olika verkningsmekanism
Typiska antipsykotiska läkemedel
Typiska antipsykotiska läkemedel
ALLA Första generationens antipsykotiska läkemedel (FGA) ÄR – Dopamin D2 antagonister
Haloperidol:
Dopamin D2 antagonist. Genom at hämma D2 RC kan vi lindra psykos (Anti-psykotisk LM)
DA-D2 antagonist ger antipsykotisk effekt
Men den har även en affinitet för Alfa 1 RC
Mesolimbiska bana: Har för mycket dopamin i denna bana som ger hyperaktivitet som genererar positiva symtom
Auto RC (När en D2 Antagonist binder dit) —> Ökar frisättningen av dopamin —> Detta ökar faktiskt den positiva symtomen
Men anti-psykotisk LM effekten sker postsynaptisk. Biten med DA D2 Auto RC är försumbar.
Det vill säga genom att hämma D2-receptorer på de postsynaptiska neuronerna och minska dopaminets aktivitet i mesolimbiska banan, vilket kan minska de positiva symtomen.
Större tårtbit = Större affinitet
Atypiska antipsykotiska läkemedel
Atypiska antipsykotiska läkemedel
Andra generationens antipsykotiska läkemedel (SGA) – multireceptorantagonist
Multireceptorantagonist:
Klozapin: Den första LM som kom från de atypiska antipsykotiska läkemedel (2:a generation)
Atypiska antipsykotiska läkemedel – SGA
Klozapin
Atypiska antipsykotiska läkemedel – SGA
Klozapin: Är DA D2 antagonist för att få anti-psykotisk effekt
Men har även olika affinitet till olika Dopamin RC. Klozapin har även affinitet till H1 och muskarin RC (kolinerga effekt)
Samt affinitet till olika serotinerga RC.
Har högre affinitet till 5HT2A än D2
Streckad linje innebär partiell agonist
Atypiska antipsykotiska läkemedel – SGA – olanzapin
Atypiska antipsykotiska läkemedel – SGA – olanzapin
Affinitet till serotinerga RC 5HT2A är större än D2 (Men vi behöver blockera D2 för att få anti-psykostik effekt)
Atypiska antipsykotiska läkemedel – SGA – risperidon
Atypiska antipsykotiska läkemedel – SGA – risperidon
Ingen affinitet till muskarina eller histamin RC
Högre affinitet till serotinerga RC 5HT2A än D2 RC
MÅSTE BLOCKCERA D2 för att få anti-psykotisk effekt
Atypiska antipsykotiska läkemedel – SGA – lurasidon
Atypiska antipsykotiska läkemedel – SGA – lurasidon
Är senaste LM, kom 2019
Har ingen affinitet till muskarin eller histamin RC
Lurasidon har både dopamin- och serotoninaktivitet. Det fungerar som en antagonist för dopamin D2-receptorer och 5-HT2A-receptorer, men fungerar också som en partiell agonist för 5-HT1A-receptorer. Dess mekanism för antipsykotisk effekt är inte helt klarlagd, men den tros verka genom att minska överaktiviteten i mesolimbiska dopaminbanan. Lurasidon har visat sig ha fördelar som en snabbverkande medicin med minimal risk för viktökning eller metaboliska biverkningar.
Det som skiljer typiska och atypiska LM är affinitet (Occupancy) hur många procent av totala RC är bundna till LM.
Typiska antipsykotiska läkemedel har 80% occupancy till D2 receptor
Atypiska antipsykotiska läkemedel (2:a generation) har 45% occupancy till D2 receptor
Vi har behöver inte har 80%, det räcker med 45% för att bli av biverkningar.
Atypiska antipsykotiska läkemedel
Tredje generationens antipsykotiska läkemedel (TGA)
Atypiska antipsykotiska läkemedel
Tredje generationens antipsykotiska läkemedel (TGA) – partiella agonister
TGA-läkemedel fungerar som partiella agonister till D2- och D3-receptorer
Atypiska antipsykotiska läkemedel – TGA – aripiprazol
Atypiska antipsykotiska läkemedel – TGA – aripiprazol
Aripiprazol är en partiell agonist till dopamin D2- och D3-receptorer, och liknar olanzapin som är en atypisk antipsykotiskt läkemedel med hög affinitet till dopamin D2-receptorer. Som partiell agonist kan aripiprazol fungera som agonist eller antagonist beroende på nivån av dopaminaktivitet i hjärnan, och kan bidra till att upprätthålla en balans i dopaminsignaleringen.
Partiella agonister kan fungera som agonist eller antagonist beroende på tonen.
Atypiska antipsykotiska läkemedel – TGA – kariprazin
Atypiska antipsykotiska läkemedel – TGA – kariprazin
Kariprazin: har högre affinitet till D3 än D2.
Partiell agonist är beroende på den endogena tonen.
Mesolimbiska dopaminbanan —-> Höga nivåer dopamin —-> Positiva symtom
SLIDE 38
Dopaminerga banor – partiella agonister
Dopaminerga banor – partiella agonister
Mesokortikala dopaminbanan
Stimulerar dopaminerg aktivitet
Mesolimbiska dopaminbanan
- Hämmar dopaminerg aktivitet
Med partiell agonist hämmar vi dopaminerg aktivitet i Mesolimbiska dopaminbanan och stimulerar i Mesokortikala dopaminbanan.
Mesokortikala dopaminbanan —> Låga nivåer av dopamin —> genererar negativa och kognitiva symtom
Typiska antipsykotiska läkemedel (FGA) – exempel på biverkningar
Typiska antipsykotiska läkemedel (FGA) – exempel på biverkningar
Extrapyrimidala biverkningar (Beror på 80% occupancy till D2 RC)
Akatisi (“myror i byxan”)
Dystoni (tonusökning)
Parkisonism, att man får framåthängande kropp
Akinesi (psykomotorisk hämning), då fungerar inte hjärnan och kan inte kontrollera rörelse på ett normalt sätt. Detta kan innebära att det tar längre tid att starta eller avsluta en rörelse
Övriga biverkningar
Gynaecomasti
Galactorré
Att man får bröst bildning och mjölkproduktion
Sexuell dysfunktion
Negativa symtom kan förvärras av LM
Dopaminerga banor – biverkningar av FGAs
Dopaminerga banor – biverkningar av FGAs
Nigrostriatala dopaminbanan
Extraptramidala biverkning
Mesokortikala dopaminbanan
Negativa symtom
Kognitiva symtom
Mesolimbiska dopaminbanan
Positiva symtom
Tuberoinfondibulära dopaminbanan
Ökade prolaktinnivåer – gynaecomasti, galactorré, sexuell dysfunktion
När vi blockerar D2 RC i Nigrostriatala dopaminbanan, kommer vi att få Parkinson liknande biverkningar
När vi såg dessa biverkningar av LM, kunde man veta att räcker 45% occupancy för att 80% occupancy ledde till dessa allvarliga biverkningar.
Atypiska antipsykotiska läkemedel – exempel på biverkningar (SGAs)
Atypiska antipsykotiska läkemedel – exempel på biverkningar (SGAs)
Andra generationens antipsykotiska läkemedel
Agranulocytos: Att man får förändrad blodbild. Vita blodkroppar (Immunförsvars celler). Med Atypiska antipsykotiska läkemedel får man hämmad immunförsvar som man kan dö av blodförgiftning. Man får mindre vita blodkroppar. Denna biverkning är förknippad med första atypiska LM.
Därför krävs det ofta regelbundna blodprovskontroller för personer som behandlas med clozapin, för att övervaka antalet vita blodkroppar och minska risken för agranulocytos.
Hypertermi
Kraftig övervikt: Allvarlig, 40 Kg per år
Insulinresistens: Man kan utveckla diabetes typ 2
Kraftig sedering: genererar försämrad kognitiva symtom
Hypersalivering
Påverkan på hjärt-kärlsystemet
Typiska antipsykotiska läkemedel (TGAs) – exempel på biverkningar.
Typiska antipsykotiska läkemedel (TGAs) – exempel på biverkningar. Partiellt agonister
Tredje generationens antipsykotiska läkemedel
Sömnstörningar
Ångest
Rastlöshet
Dimsyn
Hypersalivering
Sedering
Receptoraffinitet – sederering
Receptoraffinitet – sederering
Anledningen till att LM kan uppge sedereing, beror på att dessa läkemedel har affinitet till histamin H1-receptorer kan orsaka sedereing och trötthet som en biverkning. Dessa läkemedel används vanligtvis för att behandla allergiska tillstånd, och det är vanligt att man känner sig sömnig efter att ha tagit dem.
De LM som har affinitet till H1 RC ger sedereing. Sedereing har även med att LM har affinitet till D2, alfa 1 och M1 RC men det är en sekundär effekt
Receptoraffinitet – risk för att utveckla kardiometabola sjukdomar
Receptoraffinitet – risk för att utveckla kardiometabola sjukdomar
Viktökning: beror på 5HT2C (mättnadsblockad) och H1 (sedering).
Blockad av 5HT2C-receptorn i hjärnan kan minska mättnadskänslan och därmed öka aptiten, vilket kan leda till överätning och viktökning. Om vi blockerar 5HT2C får vi mindre mättnad känsla, därför ökar vikten.
Blockad av histamin H1-receptorn, kan också bidra till viktökning genom att minska den fysiska aktiviteten
Förändrad insulinreglering: M3: För att med LM blockerar vi M3 RC —> kan vi generera diabests typ 2
Blockad av muskarina M3-receptorn kan påverka insulinregleringen i kroppen, vilket kan leda till en ökad risk för att utveckla diabetes typ 2.
X – receptor/er som ännu ej identifierade men som kan vara av vikt för utvecklandet av kardiometabola sjukdomar
Olika antipsykotiska läkemedel – risk för olika typer av biverkningar
Olika antipsykotiska läkemedel – risk för olika typer av biverkningar
(Typisk antipsykotisk läkemedel)
Måttlig prolaktinförhöjning
Hög parkinsonism (På grund av 80% occupancy till D2 RC)
Klozapin: Mycket låga prolaktinförhöjning som biverkning (Tack vare 45% occupancy till D2 RC). Men ökad risk för sedering och viktökning.
Aripiprazol: Mycket låg risk för sedering och låg risk för akatisi. Är den bästa, men den används inte vi använder olanzapin mest.
Receptoraffinitet – klinisk effekt
Receptoraffinitet – klinisk effekt
D2: När vi blockerar D2 RC (Med en antagonist)
Effekt: Antipsykotisk effekt (Hämmar positiva symtom)
Biverkningar: EPS (Extrapyrimidala biverkningar), höga prolaktinnivåer och kognitiv påverkan
D3: Om en partiell agonist binder till D3 RC
Effekt: Antipsykotisk effekt (Hämmar negativa symtom)
D3 verkar lindra negativ symtom
5-HT1A: Om en partiell agonist binder till 5-HT1A RC
Effekt: Anxiolytisk (Anti-ångest) och antidepressiv effekt (Som kan vara fördelaktigt mot EPS)
5-HT2A: Om vi blockerar 5-HT2A RC (Med en antagonist)
Effekt: Lägre incident av EPS och akatesi
5-HT2C: Om vi blockerar 5-HT2C RC (Med en antagonist)
Biverkning: Aptit, viktuppgång och metabola effekter
H1: Om vi blockerar H1 RC (Med en antagonist)
Biverkning: Sedation, kognitiv påverkan, aptit och viktuppgång
Inte EPS som biverkning för Atypisk antipsykotisk läkemedel för att 45% occupancy till D2 RC
Fysiska hälsoproblem
Fysiska hälsoproblem, morbiditet och mortalitet associerat till slutenvård och användandet av antipsykotiska läkemedel
- Mortalitet minskar med upp till 50 procent hos dem som medicinerar med antipsykotiska läkemedel jämfört med dem som inte medicinerar alls
- Behandling med antipsykotiska läkemedel är inte associerad med någon ökad risk för sjukhusvård för somatisk- eller kardiovaskulära sjukdomar
Man dör 15-20 år tidigare som en patient med schizofreni, men med LM ökar man livslängden.
På grund av biverkningar avbryter man sin behandling.
Antipsykotisk behandling i kombination med antidepressiva läkemedel
Antipsykotisk behandling i kombination med antidepressiva läkemedel
- dödligheten minskar avsevärt om patienter med schizofreni i kombination med antipsykotisk behandling också får antidepressiva läkemedel
Kombination av olika LM —-> dödlighet minskar
Epidemiologiska data på samtliga patienter med en schizofrenidiagnos i Sverige
Epidemiologiska data på samtliga patienter med en schizofrenidiagnos i Sverige
På grund av biverkningar vill man avbryta behandlingen.
Behandling med injektionsbehandling jämfört med tabletter läkemedel minskar risken att för återinläggning med 20%-30%
Återinläggning: Ny psykos och man hamnar i slutenvård
De som nyligen fick diagnos hade mest nytta av injektionsbehandling.
Behandling med anti-psykotiska medel har en skyddande effekt mot en förtidig död.
Enbart 80% av gruppen hämtar ut sina LM. Men oklart hur många som faktiskt tog medicinen som förskrivet.
75% hade tagit av sitt liv efter diagnos
Det första digitala läkemedlet
Det första digitala läkemedlet
Det första digitala läkemedlet var en partiell agonist. Där en sensor som skickar information till en mottagare i en patch som bärs av patienten. Det används för att behandla schizofreni. Informationen som samlas in av sensorn kan sedan delas med läkare och vårdpersonal för att hjälpa till att övervaka patientens läkemedelsanvändning och behandlingsframsteg.
Fördelar och nackdelar – typiska antipsykotika läkemedel
Fördelar och nackdelar – typiska antipsykotika läkemedel
Fördelar
Är effektiva i akuta situationer
Nackdelar
EPS
Ökade prolaktinnivåer
Försämrar negativa- och kognitiva symtom
Fördelar och nackdelar – atypiska antipsykotika läkemedel (andra och tredje generation)
Fördelar och nackdelar – atypiska antipsykotika läkemedel (andra och tredje generation)
Fördelar
Ger mindre extrapyramidala bieffekter
Har bättre effekt på negativa symptom
Färre kognitiva bieffekter (avtrubbning)
Eventuellt minskad risk för självmord
Nackdelar
Metabolt syndrom: Vi får viktökning.
Påverkan på hjärta- och kärl
Prolaktin nivåer
Prolaktin nivåer
Det finns skillnad på kvinnor och män med schizofreni
Med behandling får kvinnor bättre symtom, men sämre biverkningar.
Detta beror på att kvinnor med schizofreni har högre risk att utveckla bröstcancer än andra kvinnor, detta beror på att kvinnor med schizofreni, har LM behandlingen som kan uppge ökade prolaktin nivåer som kan leda till ökad risk för bröstcancer.
Oetiskt att behandla kvinnor med schizofreni med LM som leder till bröstcancer
Atypiska antipsykotiska läkemedel -4:e generationen
Atypiska antipsykotiska läkemedel -4:e generationen
Lumateperone (Caplyta®) lanserades för behandling av schizofreni (vuxna) i USA december 2019
Ett LM som finns i USA, lanserades innan covid, godkänd vid bipolär sjukdom
Det verkar genom att agera som en partiell agonist på dopamin D2-receptorn och som en serotonin 5-HT2A-receptorantagonist.
Är en full D2 antagonist (Postsynaptisk)
Men är en partiell agonist till D2 RC (Presynaptisk)
Den hämmar serotonin frisättning
LM kan lindra positiva, negativa och kognitiva symtom.
Biverkningar - Lumateperone
Biverkningar - Lumateperone
Mindre påverkan än övriga antipsykostiska läkemedel när det gäller:
- Viktökning
- Hjärta-kärl
- Rörelsemönster
Parkinsons sjukdom (PS)
PS är en kronisk neurodegenerativ sjukdom som gör att ens neuron dör.
Förloppet vid Parkinsons sjukdom är långsamt och symtomen ökar efterhand
I Sverige finns ungefär 20 000 personer med Parkinsons sjukdom
Insjuknande vid cirka 30 års ålder är inte helt ovanligt.
Förekomsten av PS ökar med åldern och är ca 1 % efter 60 års ålder.
Ålder och genetik är de främsta riskfaktorerna för att utveckla sjukdomen.
Livslängden är obetydligt kortare för patienter med Parkinsons sjukdom än för befolkningens genomsnitt.
Parkinsons sjukdom - symtom
Parkinsons sjukdom - symtom
- tremor: darrning
- rigiditet: muskelstehet (kugghjulsrörelser)
- hypokinesi: minskad rörelseförmåga
- Svårt att starta och avsluta en rörelse
- Mikrografi (skriver med mycket små bokstäver)
- Talsvårigheter
- Sväljsvårigheter
- Demens (vissa patienter sent i sjukdomsförloppet)
- oro/ångest, nedstämdhet, hjärntrötthet (fatigue), sömnstörning, urinträngningar och gastrointestinal och kardiovaskulär dysautonomi
Neurokemiska förändringar
Neurokemiska förändringar
- Dopaminproducerande neuron i mellanhjärnans substantia nigra är degenererade
Anledningen till att dopaminproducerande neuron är degenererade, beror på att det uppstår celldöd hos en Parkinson sjukdom patient. Celldöd leder till minskad mängd av enzymet tyrosin hydroxylas som är det hastighetsberoande steget. Därför kan det vara en anledningen till minskad mängd dopamin.
Detta leder till:
* förlust av dopamin i hjärnans motoriska centrum, striatum
Förlust av dopamin i hjärnan —-> Hjärnan försöker kompensera därför —->
* ökad kolinerg aktivitet i striatum
De olika symtom dyker upp när man har förlorat 80% av alla neuroner.
Dopaminerga banor – symtombild
PS
Dopaminerga banor – symtombild
Nigrostriatala dopaminbanan
Substantia Nigra → Dorsala Striatum
Som styr och reglerar:
Initiering av rörelser
Koordination
Celldöd leder till att dessa funktion förvärras.
Vi behandlar patienter med Levodopa (L-Dopa):
Vi kan inte ge tyrosin för att det är det hastighetbestämmande steget som bestämmer bildandet av dopamin.
Vi ger L-dopa för att vara efter det hastighetbestämmande steget.
Levodopa är en föregångare till dopamin och omvandlas till dopamin i hjärnan. Eftersom tyrosin hydroxylas, enzymet som omvandlar tyrosin till L-dopa, är hastighetsbestämmande för bildandet av dopamin, ger man istället levodopa som sedan omvandlas till dopamin i hjärnan. På så sätt ökar man nivåerna av dopamin i hjärnan och lindrar därmed symptomen vid Parkinsons sjukdom.
Hastighetreglerande steg: Tyrosin hydroxylas i dopamin syntes
Läkemedelsgrupper
Läkemedelsgrupper
Förstahandsval: Levodopa (L-dopa) , för att slippa det hastighetbestämmande steget
MEN ÄVEN + dekarboxylashämmare: som har en Perifert effekt
Om vi inte behandlar patienten med dekarboxylashämmare kommer L-dopa att brytas ner till dopamin perifert, men dopamin kan inte passera blodhjärnbarriären.
Om man inte ger patienten dekarboxylashämmare tillsammans med Levodopa, så bryts Levodopa ner perifert och omvandlas till dopamin som inte kan passera blodhjärnbarriären och därmed inte kan användas för att öka dopaminhalten i hjärnan. Det är därför viktigt att ge både Levodopa och dekarboxylashämmare för att säkerställa att Levodopa når hjärnan och omvandlas till dopamin där det behövs.
Andrahandsval:
Dopaminagonister: Postsynaptiska och excitatoriska
MAO-hämmare —-> Ökad dopamin
COMT-hämmare —-> Ökad dopamin
MAO och COMT är enzymer som bryter ner dopamin
Antikolinergika —-> När hjärnan får förlust av dopamin, ökar hjärnan kolinerg aktivitet för att kompensera.
Biverkningar - levodopa
Biverkningar - levodopa
On-off-fenomen
* patientens rörlighet varierar kraftigt under dygnet, för att levodopa är ökad hela dagen.
Hyperkinesier
* onormalt stor rörelseaktivitet i ben
Illamående och kräkningar, för att vi har dopamin RC i kräkcentra
Psykosliknande tillstånd, för att vi kan inte styrka var Dopaminagonister ska binda
Ökning av dopamin i Mesolimbiska dopaminbanan —-> positiv symtom —> Psykos
beror på dopaminerg överaktivitet i limbiska systemet
