Neurodegenerativa- och psykiskasjukdomar associerade med dopamin Flashcards
Dopamin - funktion
Dopamin - funktion
Funktioner: Dopamin reglerar:
Dopamin: Belöning, men andra saker ….
- Motorik
- Emotionellt status
- Belöning
- Uppmärksamhet
- Endokrin aktivitet: Handlar om hormon balans i hjärnan
Involverad i sjukdom
- Parkinsons sjukdom
- Affektiv sjukdom: Båda unipolär depression och bipolär sjukdom
- Psykossjukdom
- Substansberoende
- ADHD
Listan kan blir lång för att dopamin påverkar hjärnan i många drag
Dopaminerg signallering
Dopaminerg signallering
Dopamins prekursor är tyrosin
Tyrosin fås från födan. Den tar sig genom blodhjärnbarriären. I den presynaptiska neuron, kan tyrosin via två enzymatisk steg omvandlas till dopamin
Där:
Tyrosin —> L-Dopa
Reaktion ovan sker via Tyrosin hydroxylas
L-Dopa —> Dopamin
Reaktion ovan sker via L-Aromatisk aminosyra dekarboxylas
Dopamin lagras i vesikel, för att skydda dopamin mot att brytas ner av MAO. MAO bryter ner fritt dopamin.
Därefter uppstår en Ca2+ beroende exocytos
Därefter kan dopamin binda postsynaptisk.
I nervterminalen nedbryts dopamin av MAO.
I synapsklyftan nedbryts dopamin av båda MAO och COMT.
Återupptags protein för dopamin = DAT, är till för att vi kan inte slösa med dopamin, vi är beroende av föda i bildning av dopamin. Efter frisättningen av dopamin i synapsklyftan kan det binda till postsynaptiska receptorer för att utöva sin effekt. Återupptaget av dopamin till det presynaptiska neuronet utförs av ett transmembranprotein kallat DAT (dopamine transporter), vilket hjälper till att återanvända dopamin och spara på kroppens resurser.
Hastighetreglerande steg: Tyrosin hydroxylas i dopamin syntes
G-protein kopplad RC (Auto RC) D2, den styr och reglerar frisättningen. Regleringen av dopaminfrisättning och dopamins effekt på postsynaptiska receptorer kan påverkas av D2-receptorer, som är G-protein-kopplade receptorer som finns i hjärnan.
D2-receptoragonister minskar frisättningen av dopamin, medan D2-receptorantagonister ökar frisättningen.
En D2 agonist —> Minskar frisättningen
En D2 antagonist —> Ökar frisättningen
Dopaminerga banor
Dopaminerga banor
Dopamin är strukturerad i produktion och ejektion
Dopaminproduktion och -utsöndring är strukturerad i hjärnan.
De två dopaminproducerande kärnor i hjärnan är substantia nigra (SN) och ventrala tegmentumområdet (VTA).
Från dessa kärnor finns det utskott som projektar till olika delar av hjärnan och som bildar fyra huvudbanor för dopaminproduktion och –ejektion (Se slide 6)
Dopaminerga banor – funktion
Dopaminerga banor – funktion
Nigrostriatala dopaminbanan
Substantia Nigra → D. Striatum
Styr och regaler
Initiering av rörelser
Koordination
Mesokortikala dopaminbanan
VTA → Kortikala regioner (PFC)
Styr och reglerar
Kognition
Impulskontroll
Mesolimbiska dopaminbanan
VTA → Nucleus Accumbens (En del av belönings system) och V. Striatum
Styr och reglerar
Motivation
Emotionell kontroll
Uppmärksamhet
Tuberoinfondibulära dopaminbanan
Hypotalamus → Hypofysen
Styr och reglerar
Endokrin kontroll
D2-receptorer är de vanligaste dopaminreceptorerna i Nigrostriatala dopaminbanan, Mesolimbiska dopaminbanan och Tuberoinfundibulära dopaminbanan
Både D1- och D4-receptorer finns i mesokortikala dopaminbanan
Dopaminreceptorer
Dopaminreceptorer I
- Alla dopaminreceptorer är G-proteinkopplade
- Receptorerna är olika känsliga för dopamin
- Olika receptorlokalisering i hjärnan
Dopaminreceptorer
D1-familjen
- Dopamin D1
- Dopamin D5
Aktiverar adenylatcyklas →
↑ intracellulär cAMP
Excitatoriska RC
D2-familjen
- Dopamin D2
- Dopamin D3
- Dopamin D4
Inhiberar adenylatcyklas →
↓ intracellulär cAMP
Inhibitoriska
Dopaminreceptorerna D2 och D3 finns vanligtvis presynaptiskt på den presynaptiska neuronterminalen och fungerar som autoreceptorer som reglerar dopaminfrisättningen.
På den postsynaptiska neuronen finns alla fem dopaminreceptorerna, D1 till D5.
Schizofreni
Schizofreni:
Svår psykisk sjukdom där personen i fråga har en störd / förändrad verklighetsuppfattning
Är enligt WHO en av de 10 sjukdomar som orsakar mest sjukdomsbörda
Är en folksjukdom (För att den drabbar1% av jordpopulationen) med okänd etiologi och patofysiologi, vi har inte aning varför vissa människor insjuknar
Livstidsprevalens över hela jorden: 0.4-1%
15-20 år kortare livslängd,
Hög risk för självmord, men patienter med schizofreni dör av hjärt-kärl sjukdomar och cancer
Drabbar män och kvinnor vid olika tid i livet:
Män i åldern 20-25 år
Kvinnor i åldrarna 25-30 år
Symtom vid schizofreni
Symtom vid schizofreni
Positiva symtom: Tillkommit efter att man fått diagnos (Positiva symtom = Psykos)
hallucinationer: Man ser och hör saker som inte finns (Egen verklighet).
vanföreställningar: Man kan ha paranoida drag. Rädda för omvärlden. Patienter med schizofreni är inte farliga, man blir farlig med drogberoende
störningar i tankar, beteende och känsloliv
Positiva symtom kan man leva med, man kan prata med sina röster.
Negativa symtom: Funktioner som var där, men de försvinner
anhedoni (oförmåga att känna känslor)
språklig torftighet
viljelöshet
Kognitiva symtom
problem att ta in och tolka information
inlärningssvårigheter
grava minnesproblem
Patienter med schizofreni har problem med episodiskt minne, som innebär att man inte kan återupprepa minne.
svårigheter med abstrakt tänkande
Kognitiva symtom gör det svårt för pateinten att vara med ett sammanhang
Positiva symtom är tillägg av ovanliga beteenden, tankar eller känslor som en person utan schizofreni inte skulle uppleva.
Negativa symtom är brist på normala funktioner som en person utan schizofreni skulle ha.
En annan skillnad är att positiva symtom är mer lätta att behandla än negativa symtom.
Kognitiva nedsättningar vid olika psykiatriska tillstånd
Kognitiva nedsättningar vid olika psykiatriska tillstånd
I en jämförelse tabell, där olika psykotiska sjukdomar jämförs och hur de påverkar olika kognitiva domäner.
I jämförelse med Alzheimer, schizofreni har svårare kognitiva nedsättningar.
Exekutiv funktion är en uppsättning mentala färdigheter som inkluderar arbetsminne, flexibelt tänkande och självkontroll.
Termen schizofreni myntades 1908 av Eugen Bleuler
Termen schizofreni myntades 1908 av Eugen Bleuler
“Patienterna som jag har observerat svarar inte på situationer som de borde; de är rädda för det som inte finns, men förhåller sig likgiltiga till det som finns. Det är som om de hade ett delat sinne.”
Dr. Bleuler myntade termen schizofreni (av de grekiska orden “schizo” (dela) och “phrēn” (psyke)), efter att ha observerat en bristande interaktion mellan tankeprocesser och perception
Schizofreni: Betyder delat psyke
Patienter med schizofreni har inte flera personligheter. En vanlig missuppfattning.
Riskfaktorer för utvecklande av schizofreni
Riskfaktorer för utvecklande av schizofreni
Genetisk komponent, dock mycket komplex – man ärver en sårbarhet för att utveckla sjukdomen. Men det är komplext, det är alltså inte bara genetik. 1000 gener som kodar för schenfreni
Perinatala faktorer tex: Undre 2:a och 3:a trimsinester under graviditet är en viktig period för att där utvecklas hjärnan
- förlossningsskador
- svält under graviditeten
- allvarlig livshändelse under graviditet
- infektion under graviditet
Trauma i barndomen: Som ökar risken för att utveckla schizofreni
Att växa upp i storstad
Droganvändande i unga år tex:
- att missbruka cannabis innan 18-års ålder ökar riskerna att senare utveckla schizofreni
Senaste studier bekräftade att:
Senaste studier bekräftade att:
Psykoser orsakade av alkohol minskar i antal
Psykoser orsakade av cannabis går upp i antal
40% av droginducerande personer får schizofreni, som är en sjukdom som inte kan botas, minskar eller lindras
Gatu-droger har alltså en ökad risk att orsaka schizofreni.
Dopaminhypoteserna vid schizofreni
Dopaminhypoteserna vid schizofreni
Den klassiska dopaminhypotesen: man återgår från att man har
✓ Ett generellt hyper dopaminergiskt tillstånd
✓ Dopamin D2 blockad – Typiska antipsykotiska läkemedel
✓ Amfetamin: Roll i schizofreni:
1.Den blockerar återupptagsproteiner, vi får ökad Dopamin i synapsklyftan.
2.Veskilar innehåller också VMAT (Amfetamin hämmar också VMAT) —-> Ökad koncentration fritt dopamin
3.Amfetamin vänder kanaler så att Dopamin hamnar i klyftan
—-> Amfetamin ökar dopamin nivåer i synapsklyfta
Amfetamin gör att man får identiska psykoser som schizofreni
Dopamin är involveras i psykos
Alla anti-psykotisk är D2 antagonister som kan lindra psykos.
Den klassiska dopaminhypotesen föreslår att schizofreni är relaterat till ett hyperdopaminergt tillstånd i hjärnan, och att antipsykotiska läkemedel fungerar genom att blockera dopamin D2-receptorer.
Amfetamin kan öka dopaminaktiviteten i hjärnan och kan inducera psykotiska symtom som liknar de som ses vid schizofreni, vilket stöder hypotesen om dopaminets roll i sjukdomen.
Den modifierade dopaminhypotesen; man återgår från att
✓ Hyperdopaminergiskt tillstånd i subkortikala områden
▪ Positiva symtom
✓ Hypodopaminergiskt tillstånd i prefrontala kortex
▪ Negativa symtom
▪ Kognitiva symtom
Vi åtgår från detta
Den modifierade dopaminhypotesen innebär att det finns en obalans i dopaminaktiviteten i hjärnan, där subkortikala områden har en överaktivitet av dopamin som kan orsaka positiva symtom.
Medan prefrontala kortex har en underaktivitet av dopamin som kan orsaka negativa och kognitiva symtom.
Dopaminerga banor – symtombild
Dopaminerga banor – symtombild
Mesokortikala dopaminbanan: Låga nivåer dopamin
Negativa symtom
Kognitiva symtom
Mesolimbiska dopaminbanan: Höga nivåer dopamin
Positiva symtom
Serotonin
Serotonin: Serotonin och dopamin samarbetar i flera processer i hjärnan. En obalans i serotonin-dopamin systemet kan bidra till utveckling av neuropsykiatriska sjukdomar som depression och schizofreni.
Funktioner
- Aptit och törst
- Aggressivitet
- Sinnesstämning
- Sömn
- Vakenhet
- Temperatur
Involverad i sjukdom
- Affektiv sjukdom
- Psykossjukdom
- Ångestsjukdom
Serotoninhypotesen vid schizofreni
Serotoninhypotesen vid schizofreni
LSD: Är 5-HT2a agonist. Vi ger friska personer LSD och de får psykos som schizofreni, men även de som är diagnoserade med schizofreni får en förvärrad psykos.
Post mortem-data från patienter med schizofreni, har visat:
✓ Minskad densitet av återupptagsprotein (SERT), som återupptar serotin
✓ Minskade nivåer av 5-HT2a receptorer
✓ Ökade nivåer av 5-HT1a
✓ Flera antipsykotiska läkemedel har högre affinitet till 5-HT2 receptorer än DA D2 receptorer
Glutamat
Glutamat: Som är involverad i schizofreni
Funktioner
Excitatorisk
Emotionellt status
Kognition
Inlärning
Minne
Synaptisk plasticitet, nervers förmåga att prata med varandra, vi höjer synaptisk plasticitet, då kan vi lindra hjärnan sjukdomar
Involverad i sjukdom
Epilepsi
Affektiv sjukdom
Psykossjukdom
Stroke
ALS
Glutamathypotesen vid schizofreni
Glutamathypotesen vid schizofreni: går ut på att det finns en störning i glutamattransmissionen i hjärnan. Specifikt på NMDA-receptorerna.
NMDA-receptor antagonister
✓ Hos friska frivilliga personer, de kan utveckla hela spektra även positiva- och negativ symtom.
✓ Hos frivilliga personer som lider av schizofreni
NMDA-receptor antagonister kan framkalla schizofreniliknande symtom både hos friska frivilliga personer och hos personer med schizofreni.
Post mortem-data visar också att det finns en:
Minskad densitet av NMDA-receptorenheter i PFC i post mortem hjärnor hos patienter med schizofreni
Flera gener som skulle kunna vara involverade vid schizofreni är associerade med protein som modulerar funktionen av NMDA-receptorer
Djurmodeller som enbart har 5% intakta NR1-subenheter av NMDA- receptorerna uppvisar schizofreni-likt beteende
Innan de antipsykotiska läkemedlen lanserades…….
Innan de antipsykotiska läkemedlen lanserades…….
Insulinkoma: Insulinkoma innebar att patienter injicerades med höga doser insulin för att sänka blodsockernivån och inducera en koma, vilket ansågs minska psykotiska symtom.
Kall bad: innebar att patienter sänktes ner i iskallt vatten i en längre tid för att minska agitation och ångest.
Kirurgiska ingrepp: där en del av hjärnan opererades bort, användes också som en sista utväg för att behandla svåra fall av schizofreni.
Dock var alla dessa metoder mycket kontroversiella och hade allvarliga biverkningar. Idag används de inte längre som behandlingar för schizofreni.
Läkemedel som används vid schizofreni
Läkemedel som används vid schizofreni
Det finns idag inga läkemedel som kan bota sjukdomen – men vi kan lindra vissa symtom.
Vi kan lindra positiva symtom med LM. Vi har faktiskt LM som förvärrar de negativa symtom. Inga LM som kan bota vi kan bara lindra positiva symtom
Vi kan bara lindra positiva symtom, men vi kan inte lindra de negativa- och kognitiva symtomen.
Vikten av att förhindra återkommande psykoser
Vikten av att förhindra återkommande psykoser
Psykos: Tillstånd, sluta sova, sluta äta
Psykos med schizofreni: Man får återkommande psykoser om man inte tar sin medicin. Medicineringen kan hjälpa till att förhindra eller minska risken för återkommande psykoser och lindra symtomen.
Tid: x-axel
Funktionsnivå: y-axel
En personer som har 100% funktionsnivå från början
Därefter kommer man in i förstadiet; Där hänger man inte med (Viljelöshet)
3 psykoser som uppstår —-> Återkommande psykoser, är toxiska i hjärnan. Vi måste skydda hjärnan mot psykoser
Till sist hamnar man i en bestående funktionsnedsättning
Schizofreni – behandling
Schizofreni – behandling
- Typiska antipsykotiska läkemedel / Första generationens antipsykotiska läkemedel (Kom 50-talet) var en slump
- Atypiska antipsykotiska läkemedel / Andra generationens antipsykotiska läkemedel (Kom slutet av 50-talet)
- Atypiska antipsykotiska läkemedel / Tredje generationens antipsykotiska läkemedel
De delas så här för att de har olika verkningsmekanism
Typiska antipsykotiska läkemedel
Typiska antipsykotiska läkemedel
ALLA Första generationens antipsykotiska läkemedel (FGA) ÄR – Dopamin D2 antagonister
Haloperidol:
Dopamin D2 antagonist. Genom at hämma D2 RC kan vi lindra psykos (Anti-psykotisk LM)
DA-D2 antagonist ger antipsykotisk effekt
Men den har även en affinitet för Alfa 1 RC
Mesolimbiska bana: Har för mycket dopamin i denna bana som ger hyperaktivitet som genererar positiva symtom
Auto RC (När en D2 Antagonist binder dit) —> Ökar frisättningen av dopamin —> Detta ökar faktiskt den positiva symtomen
Men anti-psykotisk LM effekten sker postsynaptisk. Biten med DA D2 Auto RC är försumbar.
Det vill säga genom att hämma D2-receptorer på de postsynaptiska neuronerna och minska dopaminets aktivitet i mesolimbiska banan, vilket kan minska de positiva symtomen.
Större tårtbit = Större affinitet
