Läkemedel vid beroendesjukdom Flashcards
Hjärnans belöningsnätverk
Hjärnans belöningsnätverk
Framloben (Frontala cortex): Står för kontroll, “av och på” knapp. Den styr exekutiva funktioner.
Ventrala tegmentum: Belöningsnätverkets “startpunkt”. Här finns cellkropparna. Där cellkropparna utskottar till Nucleus accumbens som står för belöningseffekter.
Mesolimbiska dopaminbana = Belöningsbana
Dopamin
Dopamin
* Neurotransmittor förknippat med belöning & motivation / motiverande effekter
Dopamin upptäcktes i hjärnan på 1950-talet. Det visade sig att dopamin var en viktig signalsubstans i hjärnan och spelade en roll i kontrollen av rörelse och belöning.
En viktig upptäckt som gjordes på 1950-talet var också att råttor som fick tillgång till en knapp som kunde aktivera belöningscentrum i hjärnan, inklusive nucleus accumbens, fortsatte att trycka på knappen så länge som de fick möjlighet att göra det.
Naturlig belöning
Naturlig belöning
Dopamin har en huvudsaklig funktion att tillgodose individens basala behov
Föda
* Dopamin frisätts när vi äter
* Säkra individens överlevnad
Svält: Hög dopamin frisättning. Hjärnan ökar produktionen och frisättningen av dopamin som en respons på att vi behöver hitta mat för att överleva. Detta kan skapa en motiverande känsla som driver oss att söka mat.
Samma typ av mat = Minskning dopamin
Sex
* Dopamin frisätts vid sex
* Säkra vår arts överlevnad
Frisättning av dopamin med sex kan likna frisättning av dopamin med intag av alkohol. När det gäller sex är dopaminfrisättningen vanligtvis snabb men kortvarig.
Spänningsfyllda situationer
* Stress leder till ökad dopaminfrisättning vilket kan ge ett rus
Kroppsegna opioder kan minska smärta genom att binda till opioidreceptorer i hjärnan och minska överföringen av smärtsignaler.
Råtthjärnan liknar vår i belöningssystem
Hur ökar dopamin vid naturligt stimuli?
Hur ökar dopamin vid naturligt stimuli?
Via endogena opioider!
* Endorfiner och enkefaliner via bindning till opioida receptorer, detta ökar dopamin frisättning
När endorfiner och enkefaliner (Som är endogena opioider) binder till opioida RC —-> Ökar dopamin frisättning
Beta-endorfin kan inte görs ett LM av den, för att den är en stormolekyl som skulle nedbryta direkt på grund av sin storlek.
Belöning
Flera olika signalsubstanser
Belöning
VTA (Ventrala tegmentum) utsänder dopaminerg nervcell till NAc (Nucleus accumbens), där dopamin frisätts, detta gör att vi känner de 3 saker (Föda, Sex och spänningsfyllda situationer)
Där ökad dopaminfrisättning i NAc leder till belöningseffekter
- Flera olika signalsubstanser kan öka dopaminerg transmission
Exempelvis: - Glutamat: Vi kan koppla på en glutamaterg nervcell på den dopaminerg nervcell i cellen (Där glutamat agerar exoteriskt, där den ökar aktivitet av nervcellen den binder till)
- Acetylkolin: Kan öka aktiviteten av glutamat eller direkt på dopaminerg nervcell. Acetylkolin binder också till den nikotinerg RC
- GABA bromsar dopaminerg transmission
- Hämning av GABA ökar därför dopaminfrisättningen
GABA = Kroppsbroms
Exempel på substanser som hämmar GABA:
* Endogena opioider: Tar bort bromsen från dopaminerga nerver
* Opioider
* Cannabis
Ovan ger ökad dopaminfrisättning
* De flesta av dagens beroendeframkallande droger ökar dopamin via olika mekanismer!
Vi har balans av alla tre GABA, glutamat och dopamin. Generellt sett kan man säga att det finns en finjusterad balans mellan GABA- och glutamataktivitet i hjärnan som bidrar till att reglera dopaminfrisättning och hjärnfunktion.
De flesta droger ökar dopamin, jämfört med endogena opioder.
Hos friska personer har vi alltså en balans av GABA, glutamat och dopamin mängder i hjärnan: Där båda
1- En glutamaterg nervcell (Som frisätter glutamat, genom att binda till den dopaminerga nervcell och därmed öka frisättningen av dopamin)
2- En GABA interneuron (Som frisätter GABA, genom att binda till den dopaminerga nervcell och därmed minska frisättning av dopamin)
Dessa interaktioner mellan olika signalsubstanser och neuron är avgörande för att upprätthålla balansen mellan GABA, glutamat och dopamin i hjärnan, och störningar i denna balans kan leda till neurologiska och psykiatriska sjukdomar och beroende.
Vad är beroende?
Vad är beroende?
Sjukdomstillstånd som karakteriseras av:
* Ett drogsökande beteende
* En tvångsmässig/kompulsiv droganvändning (Där droger är en del av ens liv)
* Förlust av kontroll över drogintag
* Inträdandes av ett negativt känslomässigt stadium (abstinens) när drogen inte tillförs
* Förändrade drogeffekter
Beroendeutveckling beror på:
Beroendeutveckling beror på:
Drogsug * “Craving”, sug, konditionerade stimuli: Något som en person associerar med droger (Lukt med mat) (Mjöl med kokain)
Konditionerade stimuli: Saker som påminner om drogen
Abstinens: På grund av obalans i GABA, glutamat och dopamin.
* Negativt känslomässigt tillstånd när drogen inte är närvarande
Exempel på symtom: Dysfori & ångest
Kontroll- och omdömesförlust
* De som är beroende förorsakar relationer, jobb, fritidsaktiviteter. Det enda viktiga för personen är drog. Ökad kriminalitet bland drogberoende personer (För att man tänker inte på konsekvenser) Drogen är högsta prioritet
Förändrade drogeffekter
* Toleransutveckling: Vid frekvent intag minskar dopaminfrisättning.
* Uppskattar inte längre drogens positiva effekter utan tas mer kompulsivt (för att undvika abstinens).
Förändrade drogeffekter:
Förändrade drogeffekter:
Vid en initial drogeffekt: Får man en hög grad belöning (Eufori). Detta beror på att droger kan aktivera belöningscentret i hjärnan och frisätta dopamin.
Vid vanemässig användning: Får man en mindre grad belöning (Eufori). Man får även en mindre grad aversion (Dysfori). Vid vanemässig användning kan dock belöningen minska och man kan istället uppleva en mindre grad av eufori.
Vid en beroende: Får man en mycket mindre belöning (Eufori). Man får även en högre grad aversion (Dysfori). Vid beroende kan belöningen minska ännu mer och man kan istället uppleva en högre grad av aversion eller dysfori.
Första drogintag: Positiva effekter
Man lurar hjärnan med något som är viktigt (DVS. Dopamin)
När man är beroende får man inte positiva effekter. Man tar drogen för att bli glad.
Vid första drogintaget kan man uppleva positiva effekter eftersom droger kan påverka hjärnans belöningssystem och öka frisättningen av dopamin.
När man tar droger kan man uppleva en temporär känsla av eufori och välbefinnande på grund av ökad dopaminfrisättning.
Men när man blir beroende av droger kan de positiva effekterna minska eller helt försvinna.
Nikotin (Snus och tobak!)
Nikotin (Snus och tobak!)
Nikotins verkningsmekanism
* Binder och aktiverar nikotinerga acetylkolinreceptorer (nAChR)
nAChR
* Excitatorisk receptor: ökar aktiviteten på nervcellen den sitter på. Nikotin binder —> Ökar signalering)
* nAChR finns uttryckt på glutamaterga och dopaminerga nervbanor i mesolimbiska nätverk
De leder till att Dopamin ökar!
Nikotin binder till och aktiverar nAChR-receptorer, vilket ökar aktiviteten i de nervceller som bär på dessa receptorer.
De mesolimbiska nervbanorna, som innehåller dopaminerga nervceller, är viktiga för hjärnans belöningssystem. När nikotin binder till nAChR-receptorer på dessa nervceller kan det öka aktiviteten och därmed öka frisättningen av dopamin i detta system.
Detta kan leda till en temporär känsla av belöning, vilket är en av anledningarna till att nikotin kan vara beroendeframkallande.
Det är också sant att nAChR-receptorer finns på glutamaterga nervceller i mesolimbiska nätverket. Glutamat är en annan signalsubstans som är viktig för hjärnans belöningssystem. När nikotin binder till nAChR-receptorer på glutamaterga nervceller kan det öka frisättningen av glutamat, vilket kan påverka dopaminfrisättningen på ett indirekt sätt.
Läkemedel vid nikotinberoende
Nicontine replacement therapy (NRT)
Läkemedel vid nikotinberoende
Nicontine replacement therapy (NRT)
* Vareniklin (Champix®)
* Bupropion (Zyban®)
Vareniklin är en partiell agonist till nikotinerga acetylkolinreceptorer
Partiell agonist: Ger inte 100% effekt.
Vid intag av vareniklin och samtidig rökning av en cigarett, kommer vareniklin att binda till nikotinerga acetylkolinreceptorer och blockera dem för nikotin. Detta gör att nikotin inte kan binda till receptorn och aktivera den på samma sätt som utan vareniklin. Den fungerar som antagonist, men den är inte antagonist
Den blockerar RC så att nikotin inte binder till den nikotinerga acetylkolinreceptor
DEN ÄR INTE ANTAGONIST
DEN STIMULERAR nikotinerga acetylkolinreceptor
- Vid närvaro av nikotin så blockeras receptorn —> ingen/liten effekt från nikotin
- Vid sug så stimuleras nikotinreceptorn måttligt —> minskat sug och ingen abstinens
Bupropion är en selektiv återupptagshämmare av noradrenalin och dopamin, vi minskar återupptag av dopamin, mycket dopamin i synapsklyftan
* Minskar sug
Genom att hämma återupptaget av dopamin ökar Bupropion mängden av dopamin i synapsklyftan, vilket kan ge en ökad stimulering av dopaminreceptorerna. Detta kan minska suget efter nikotin och därmed hjälpa personer att sluta röka.
Läkemedel vid nikotinberoende
Substititionsterapi
Läkemedel vid nikotinberoende
Substititionsterapi: Ersättningsterapi. Syftet är att gradvis minska mängden nikotin i kroppen och till slut sluta helt. Dessa preparat används för att trappa ner gradvis och minska abstinenssymtom och sug efter nikotin
Dessa preparat fungerar mest mot cigaretter
* Tuggummin
* Plåster
* Inhalatorer
* Nässpray
* Sugtabletter m.fl
* Säljs i dagligvaruhandeln
Dessa preparat minskar sug
Alla innehåller nikotin = minskar sug
Nikotinberoendet är bunden med beteende (Hålla i cigarett, ha något i munnen)
Alkohol
Alkohol
Alkohols verkningsmekanism: komplex verkningsmekanism
- Ruseffeker, genom att:
Ökar endogena opioider (Endorfiner och enkefaliner)
Ökar acetylkolin som också ökar dopamin
- Ångestdämpande effekter, genom att:
Potentierar GABA (förstärker GABA —> Inte i belöningssystem utan andra delar i hjärnan)
Förstärker GABA —> Ökar sociala egenskaper
Disinhibition = hämma hämningen, alltså att den hämmar hämningen av GABA
- Minneseffekter:
Hämmar NMDA-receptorn —-> Minnesbortfall
Läkemedel vid alkoholberoende
* Naltrexon
* Nalfemen
Läkemedel vid alkoholberoende
Minskar belöningseffekter från alkohol
* Naltrexon
* Nalfemen
Båda dessa blockerar opioida receptorer (Där endogena opioider binder till) vilket leder till en minskad effekt från alkohol. Nalfemen är även en partiell agonist till kappaopioida receptorer
Vi får rus för att vi ökar endogena opioider —> När vi blockerar dess bindningssite så att endogena opioider inte kan binda till opioida receptorer —-> Får vi inte rus och belöning effekt längre
Läkemedel vid alkoholberoende
Akamprosat
Läkemedel vid alkoholberoende
Minskar sug & återfall
* Akamprosat (Campral®)
Akamprosat blockerar NMDA-receptorer vilket minskar risken för återfall samt återställer balansen mellan GABA och glutamat
NMDS RC kopplad till minne —> Vi minskar den konditionerade stimuli
Vi vet inte hur LM fungerar
Läkemedel vid alkoholberoende
Aversionsterapi
Läkemedel vid alkoholberoende
Aversionsterapi: Motbjudande effekt
* Disulfiram (Antabus®)
Disulfiram blockerar enzymet aldehyddehydrogenas vilket leder till ackumulering acetaldehyd
Vid intag av alkohol, metaboliseras alkohol vidare till Acetaldehyd (Som är en toxisk substans med medför Huvudvärk, rodnad, svettningar, hjärt-kärlpåverkan, medvetslöshet, kramper. De tre sista effekter är de mest livsfarliga) Via enzymet Alkoholaldehydrogenas
Alkohol —-> Acetaldehyd
Via Alkoholaldehydrogenas
Men Acetaldehyd kan metaboliseras vidare till ättiksyra via Aldehyddehydrogenas
Acetaldehyd —-> Ättiksyra (Som man kan kissa ut)
Via Aldehyddehydrogenas
Därför får man inte Acetaldehyds symtom
Om Aldehyddehydrogenas blir mättad, så att den inte hinner metabolisera Acetaldehyd till ättiksyra. Därför får vi ökad mängd Acetaldehyd (Som orsaker de allvarliga symtom)
Personer kan ha Aldehyddehydrogenas i mindre koncentrationer (Då kan man inte dricka lika mycket alkohol = Inbyggd Antabus effekt)
