Centrala nervsystemetsfarmakologi Flashcards
Acetylkolinets funktion i hjärnan
Acetylkolinets funktion i hjärnan
Vi har många kollinerga nervsystem och nervbanor i hjärnan
Acetylkolin produceras av nervceller som har sin cellkropp i basala ganglierna och kallas kolinerga nervceller.
- uppmärksamhet, koncentrationsförmåga, vakenhetsgrad
- inlärning
- minne
- motorisk kontroll (Från striatum)
Alzheimer är den mest vanliga demens sjukdom
I hypocampus har vi mycket av Ach för att skapa minne.
Alzheimers sjukdom (1)
Alzheimers sjukdom (1)
Alois Alzheimer, 1906 vanligaste formen av demens
Sjukdomar i nervsystemet fick sina namn från de personer som stötte på sjukdomen
Han följde sin patient under tiden sjukdomen utvecklades
Han har även undersökt hennes hjärna när hon har avlidit.
Symtom:
minnesstörningar (Milda i början, man kan dölja det), språkstörningar, påverkan på tids- och rumsuppfattningen, omdöme och personlighet förändras
Hela vardagen påverkas (Inte kan utföra vardagliga aktiviteter)
Makroskopiska förändringar:
* Minskad vikt av hjärnan
* Förstorade ventriklar
* Förstorade fåror
* Utplattade vindlingar
* Nervcellsdöd
Demens: kan vara olika sjukdomar. Kan bero på blodproppar, där nervceller dör.
Hos en Alzheimer patient är:
Ventriklar större (minskad vikt och nervcelldöd)
Utsidan: Djupare fåror och hjärnan utplattad
Alzheimer: neurodegenerativ sjukdom : Där nervceller dör i hjärnan och kommunikation inte fungerar
Orsaker till nervcellsdöd:
Orsaker till nervcellsdöd:
* Aggregering och ansamling av “onormala” proteiner: Proteiner kan skapa toxicitet (Ökad inflöde av Ca2+)
* Excitotoxicitet: kan också orsaka celldöd genom överaktivering av glutamat-receptorer som leder till ökat inflöde av kalciumjoner.
* Apoptos: programmerad nervcelldöd
* Oxidativ stress: Mer fria syraradikaler som påverkar cellandning och DNA
Mikroskopiska förändringar:
Mikroskopiska förändringar:
*Senila plack (beta-amyloid): Runda inlagring av proteiner. Innehåller B-amyloid
*Neurofibrillära tangles (hyperfosforylerat tau): Finns i nervcellerna (intracellulärt) består av protein som kallas tau.
APP
APP är ett protein som befinner sig i cellmembran. Den är viktig för kolesterol omsättning och synaptisk plasticitet.
APP proteinet innehåller en A beta gen som kodar för Beta-amyloid
Den kan klyvs på två olika sätt, av två olika Sekretaser:
1- En Icke-amyloidogen klyvningsväg (Icke-toxisk väg): Där Alfa Sekretas klyver APP i mitten och i mitten av A beta
2- Amyloidogen klyvningsväg (Toxisk väg): Där Beta Sekretas klyver APP, ovanför A beta. Vi får aktiv protein som heter Beta-amyloid som skapar toxicitet.
För mycket A beta —-> Ger toxicitet
Man kan får Alzheimers ungt (40 – 50 år)
De som är unga —-> Vi ser mutation i APP-genen / processen (Familjär kallas denna typ som är genetisk). Mutationer gör att det bildas mer A beta-gen = Beta amyloid (protein)
Äldre: Är inte genetisk (Sporadisk = icke-familjär ) förekommer inte på grund av specifika genetiska mutationer.
Mer Beta amyloid = Risk stor att man får alzahaimer
Neurofibrillära tangles
Neurofibrillära tangles
Idag är det oklart om Alzheimer, beror på APP-genens klyvning eller Tau-proteinet, men flera studier tyder på att A beta gen som kodar för Beta-amyloid är den stora spelare. Det är känt att både beta-amyloid och tau-proteinet är inblandade i sjukdomens patologi.
För en Alzheimer patient, uppstår förändringar i Tau-proteinet, som är en viktig funktion, då den behövs för att Mikrotubulus ska bli stabil och leda signalering.
Med Alzheimer, Tau-proteinet blir för fosforylerad (Hyper-Fosforylerad) —> Tau blir overksam —> vi tappar mikrotubuli och neuroner kan inte signalera på samma sätt
Vi vet om den familjära Alzheimer beror på mutation i APP-genen, men vi vet inte orsaken de äldre får det.
Delar av hjärnan som drabbas:
Delar av hjärnan som drabbas:
*Hippocampus (tidigt i sjukdomsutvecklingen) —> minnesförlust
*Temporalcortex
*Parietalcortex
*Frontalcortex (sent i sjukdomsutvecklingen): Kan också uppkomma tidigt
Där kommer personlighets förändringar. För att frontal bestämmer vår personlighet
Ovan leder alltså till andra kognitiva, emotionella och beteendemässiga förändringar.
Med LM behandling försöker vi bromsa upp sjukdomen, vi kan inte bota sjukdomen
Acetylkolinesterashämmare (1)
Acetylkolinesterashämmare (1)
Lätt till måttlig Alzheimers sjukdom
- Donepezil (Arizept® ) – registrerad 1997: Den första LM
- Rivastigmin (Exelon ® ) – registrerad 1998
- Galantamin (Reminyl ® )– registrerad 2000
Varför kan acetylkolinesterashämmare användas vi demens?
Varför kan acetylkolinesterashämmare användas vi demens?
Kolinerga hypotesen: Som går ut på att för en Alzheimers patient är det kollinerga celler som dör.
- Kolinerga nervceller är degenererade vid Alzheimers sjukdom —->
Ø Minskad frisättning av acetylkolin (I Hippoampus och Temporalcortex)
Ø Brist på acetylkolin
Ø Minskat antal nikotinreceptorer, som är viktiga RC för att reglera dopamin, beroende och inlärning
Om vi slår ut kollinerg nervsystemet hos möss, får de sämre minne (Minnesförlust)
- Kolinerga nervceller är involverade inlärning och minne
- Synapsförlust (hjärnans tinnings- och hjässlober)
Det är alltså Nervceller med Ach som är skadade
De nervceller som dör är kollinerga (Som har Ach som neuronsubstans) är viktig för inlärning och minne
100% av fallen med Alzheimers alltid har skada i kollinerga systemet
Kolinesterashämmare:
Kolinesterashämmare:
* Hämmar enzymet acetylkolinesteras, Ach bryts inte ner i samma grad och hastighet
* Minskar nedbrytningen av acetylkolin
* Ökar mängden tillgängligt acetylkolin i kollinerga RC i synapsklyftan
* Förbättrad kognitiv förmåga
Acetylkolinesteras är enzymet som nedbryter Ach i synapsklyftan
Vi ser endast en liten förbättring, för att vi har inte påverkat beta-amyloid och tau-proteinet.
Acetylkolinesterashämmare
Olika substanser
Acetylkolinesterashämmare
Lätt till måttlig Alzheimers sjukdom: börja med dem tidigt
Substanserna har olika kinetik/dynamik men…
* Behandlingseffekterna likvärdiga
* Individuella skillnader i behandlingseffekt
* Dostitrering: olika dos för olika patienter
* Behandlingseffekt hos 40 – 70% av behandlade patienter (Låga siffror)
- donepezil: hämmar acetylkolinesteras, metaboliseras av leverenzym
- rivastigmin: hämmar både acetylkolinesteras och butyrylkolinesteras (Den är inte kopplad till kollinerga system, det är därför viktigt att påverka det, den påverkar Ach och andra substanser som liknar Ach), metaboliseras inte via levern, metaboliseras via hydrolys
- galantamin: hämma acetylkolinesteras, stimulerar allosteriskt niktotinreceptorer (Agonist till nikton RC och man hämmar nedbrytning av Ach), metaboliseras av leverenzym
Donepezil och galantamin metaboliseras i lever av leverenzymer. Men rivastigmin metaboliseras via hydrolys.
Lite olika verkningsmekanismer förutom att de är Acetylkolinesterashämmare
Grunden är att de hämmar enzymet men det finns olika kinetik, det är olika beroende på hur patienter svarar.
Acetylkolinesterashämmare
Biverkningar
Acetylkolinesterashämmare
Biverkningar
Perifera bieffekter uppkommer pga ökad parasympatisk aktivitet som har Ach som neurosubstans
Ach —> ökad aktivitet i parasympatisk nervsystem —> ökad aktivitet i mag-tarm kanal —> Saltsyra sekretion —> Sura uppstötningar
Gastrointestinala symtom
* buksmärtor
* diarré
* dyspepsi: Sura uppstötningar
Ovan är de vanliga bieffekter
Hjärta
* bradykardi:
Urinvägar
* inkontinens (ovanligt): Svårt att hålla tätt
Nervsystemet
* yrsel
* trötthet
* tremor: darrningar, motorisk effekt.
Ach har andra funktioner än minnes funktion
Psykiska symtom
* förvirring: Patienten är redan förvirrad, om LM inte har effekt är det inte bra att ta LM utan effekt men med biverkning.
* agitation
Memantin
Memantin (En substans) – NMDA-receptorantagonist
Måttlig till svår Alzheimers sjukdom
Memantin (Ebixa ® ) - registrerad 2002: Antagonist till NMDA RC
Man börjar med Acetylkolinesterashämmare men sedan Memantin, men man kan börja direkt med Memantin om patienten har kommit långt i sjukdomen.
Läkemedelsgrupp:
En icke-kompetitiv NMDA-receptorantagonist: Tävlar inte med den endogena liganden
Glutamat
Glutamat - är excitatorisk aminosyra i hjärnan
Viktigt aminosyra för att gasa på olika system såsom dopaminerga system i hjärnan
Funktion är att stimulera andra nervceller (Gas molekyl)
Glutamat är involverat i:
* synaptisk plasticitet – long-term potentition (LTP), vi har under en kort tid många aktionspotential och kraftig depolarisering. Aktionspotential som leder till depolarisering
* cellulära mekanismer bakom minne och inlärning
* nervcellsdöd: Kan vara toxiskt, det gäller att ha lagom med glutamat.
Lite Glutamat = mindre synaptisk plasticitet
Mycket Glutamat = nervcellsdöd
Målprotein för glutamat är:
- NMDA-receptorer: ligandaktiverad jonkanal; där kalcium, natrium och kalium kan strömma igenom till nervcellen.
- AMPA-receptorer: ligandaktiverad jonkanal; som tillåter natrium strömma igenom
- Kainatreceptorer: ligandaktiverad jonkanal; natrium
- Metabotropa glutamatreceptorer: G-proteinkopplade
Positiva joner som Strömmer igenom dessa kanaler
Målprotein för glutamat
Målprotein för glutamat
För att aktivera NMDA RC med glutamat måste vi aktivera AMPA RC
AMPA-receptorer: Snabb aktivitet (Snabb ecxitatorisk transmission + Långvarig effekt)
Glutamat binder till RC i AMPA —-> Na+ strömmar in (Hur mycket Na+ som strömmar in beror på glutamat mängden)
NMDA-receptorer: (Långsammare excitatorisk transmission)
Det som styr öppningen av NMDA RC är en stark depolarisering. Det räcker inte med att mycket glutamat som binder till de NMDA RC, men vi behöver även aktiver AMPA RC (Som har en långverkande effekt)
I NMDA RC har vi en Mg2+ jon som sitter oh blockerar NMDA, den ligandaktiverade jonkanalen.
Det krävs alltså att Glutamat binder till AMPA RC —> Na+ strömmar in —> Stark depolarisering —> Påverkan på NMDA RC —> I samband med att Glutamat binder till NMDA RC samt den starka depolariseringen resulterad av Na+ inströmmande igenom AMPA RC —> Denna depolarisering påverkar sedan NMDA-receptorn, som normalt blockeras av en magnesiumjon. —> Mg2+ jon flyttar ut ur NMDA RC och öppnar den —> Ca2+ kan strömma igenom NMDA RC
NMDA-receptorer
NMDA-receptorer - Målprotein för glutamat
I vila har NMDA en Mg2+ jon som blockerar kanalen där kanalen är stängd, därför får vi inte den snabba ecxitatorisk transmission (Som AMPA RC)
Men den starka och långvarig depolariseringen, Mg2+ lämnar och kanalen öppnar sig och Ca2+ kommer in i cellen
Vi behöver få depolarisering för att Mg2+ ska lämna
För att Mg2+ ska lämna och kanalen ska öppna sig krävs en stark depolarisering, vilket vanligtvis uppnås genom aktivering av AMPA-receptorer och ökning av intracellulärt Na+.
Vid förhöjda nivåer av glutamat
Vid förhöjda nivåer av glutamat
- Ökad stimulering av NMDA-receptorer
- Ökat inflöde av Ca2+
- Nervcellsdöd
Vid Alzheimers: Mycket glutamat —> Mycket stark och långvarig depolarisation
Normal mängd glutamat = Normal aktivering av AMPA och NMDA
Förhöjd glutamat: Ökad inflöde av Ca2+ joner —> Nervcellsdöd
Förhöjd glutamat: AMPA RC —> mycket Na+ joner och aktionspotential
Det kan också vara andra RC än AMPA, men mest AMPA som påverkar NMDA RC.
NMDA-antagonist
NMDA-antagonist vid Alzheimers sjukdom
NMDA receptorantagonist: Den binder inte till samma bindningsställe som endogen ligand, den binder till kanalen.
Icke-komparativ
LM harmar Mg2+:s roll
LM sitter hårdare i kanalen än Mg2+ och hindrar kanalen att öppna sig. Det krävs alltså högre stimuli för att LM ska lämna än den normal stimuli
Används vid måttlig till svår Alzheimers sjukdom
* Ebixa® substansnamn: memantin
Registrerad 2002
Behandlingseffekt:
* förbättrad kognitiv förmåga
* minskning av beteendesymtom (affektiva och psykotiska symtom)
Verkningsmekanism:
* Binder i jonkanalen
* Hindrar jonkanalen från att öppnas när glutamat binder
* Förhindrar inflöde av Ca2+
* Minskad excitotoxicitet
Nya måltavlor för läkemedel vid Alzheimers sjukdom
Nya måltavlor för läkemedel vid Alzheimers sjukdom
Påverkar APP-genen, hämma enzym (Sekretaser för att de ej kan klyva APP-genen)
De nya LM fungerar som Antikroppar för att påverka beta-amyloid under olika stadier.
Aducanumab: Godkänns innan man har tillräcklig med studier. Är antikroppar som kommer på slutstadiet, så att de inte blir till fibriler.
Lecanemab: Påverkar tidigare stadiet av beta-amyloid.
Affektiva syndrom
Affektiva syndrom: Påverkar stämningsläge, olika typer av symtom
Egentlig depression = Unipolärt syndrom
Symtom vid depression:
-kraftigt sänkt stämningsläge
-nedstämdhet, dysterhet, olust
-ångest (Kan vara en syndrom av sitt själv)
-motorisk hämning
-emotionell hämning
-kognitiv hämning, planera, tänka osv.
-sömnstörning, aptitlöshet, skuldkänslor (Man räcker inte till), minskad självkänsla, självmordstankar
Bipolär sjukdom = tidigare manodepressiv sjukdom
Symtom vid mani (Motsats till depression):
-förhöjt stämningsläge (Mer aktiv)
-ökat engagemang
-ökad självkänsla
-tankeflykt
-talträngd
-lätt distraherad
-minskat sömnbehov
Högre aktivitet
Detta innebär att personer med unipolär sjukdom vanligtvis upplever nedstämdhet, brist på energi och förlust av intresse för aktiviteter under en längre tid utan att ha upplevt mani.
Bipolär sjukdom, å andra sidan, innebär episoder av mani eller hypomani som växlar med perioder av depression.
Noradrenalinets funktion i hjärnan
Noradrenalinets funktion i hjärnan
Är den huvudsakliga neurotransmittor i den sympatiska nervsystem
Noradrenalin har en grupp av cellkroppar i hjärnstammen (Locus coeruleus) därifrån går olika celler som förser hjärnan med noradrenalin och följande påverkas:
- Ökad vakenhetsgrad
- Ökad vaksamhet (Stressflykt effekt)
- Ökad uppmärksamhet
- Ökad rädsla
- Ökad aggression
- Ökad smärthämning
- Kontroll av blodcirkulation
Serotoninets funktion i hjärnan
Serotoninets funktion i hjärnan
Nervcellskroppar är samlade i hjärnstammen och skickar signaler till olika celler via Raphe nuclei
Funktioner:
- Sinnesstämning
- Ökad impulskontroll – aggressivitet
- Ökad uppmärksamhet
- Sömn, vakenhetsgrad
- Födointag: Serotonin påverkar födointag
- Kroppstemperatur
- Kontroll av sensorisk transmission - Smärthämning
Neurokemiska/neurobiologiska teorier vid depression
Neurokemiska/neurobiologiska teorier vid depression
Monoaminhypotesen: Säger att vi har en funktionell brist (Lite av monoaminer, alltså noradrenalin och serotonin). Brist på monoaminerna noradrenalin och serotonin i hjärnan. Aktiviteten i noradrenerga och serotonerga nervceller är sänkt. (Låg aktivitet av noradrenalin och serotonin)
Finns dock inga direkta kliniska bevis för hypotesen.
Hypotesen stöds av farmakologisk forskning:
* substanser som ökar noradrenerg och/eller serotonerg transmission har antidepressiv effekt
Om det vore en direkt koppling bör vi få direkt effekt, men det tar 2-4 veckor. Därför motsägs hypotesen: För att det tar 2-4 veckor innan antidepressiv effekt ses
Man kan därför tror att det finns något annat som påverkar.
Alla har olika sårbarhet för CNS sjukdomar, men det beror på hur man lever livet, vad man är med om (Att man kan utveckla depression) Det handlar om arv och miljö.
Neurokemiska/neurobiologiska teorier vid depression
Andra hypoteser
Neurokemiska/neurobiologiska teorier vid depression
Andra hypoteser
- Förändrad aktivitet i monoaminerga system: Olika aktivitet i olika delar av hjärnan:
* Minskad aktivitet i en del av prefrontala cotex
* Ökad aktivitet i amygdala (Rädsla) och i en annan del av prefrontala cortex - Överaktiv HPA-axeln (hypotalamus-hypofys-binjure)
* Vid depression har man sett förhöjda kortisolnivåer (Ökad kortisol —-> Leder till dessa symtom)
Läkemedelsgrupper vid depressioner
Läkemedelsgrupper vid depressioner: alla har gemensamt att öka effekt av noradrenalin och serotonin (Utgår från Monoaminhypotesen)
- Återupptagshämmare
- Antagonist till alfa-2-receptorer (mirtazapin)
- MAO-A-hämmare (moklobemid)
- Serotoninåterupptagshämmare och med affinitet till olika serotoninreceptorer (vortioxetin)
- Noradrenalin- och dopaminåterupptagshämmare (bupropion)
- Melatoninreceptoragonist och receptorantagonist (agomelatin)
- Johannesört: Naturlig LM (Växtbaserad)
Gemensamt för dessa är att de ökar effekten av monoaminerna noradrenalin och serotonin
Läkemedel vid depressioner
Återupptagshämmare
Läkemedel vid depressioner
Återupptagshämmare: FÖRKORTNINGAR ATT KUNNA
SSRI: selektiva serotoninåterupptagshämmare: De hämmar transportören för serotonin - SERT
SNRI: serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare: De hämmar transportör för noradrenalin – NET och serotonin – SERT
NRI: noradrenalinåterupptagshämmare: Selektiva för noradrenalin transportör - NERT
TCA, Tricykliska antidepressiva medel: Serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare: SERT och NET
Målprotein:
Transportörer för serotonin och noradrenalin
Återupptagshämmare
Återupptagshämmare
Målprotein: transportörer för noradrenalin och/eller serotonin
Noradrenalin: Noradrenalin i vesiklar frisätts vid exocytos, istället för att brytas ner Noradrenalin i synapsklyftan kan de komma tillbaka via transportör (NET heter transportör = Noradrenalinl transportör)
SERT: (Transportör för serotonin = SERT)
NET och SERT sitter presynaptisk.
När noradrenalin och serotonin kommer tillbaka till nervterminalen via NET och SERT, kan de antingen sitta i vesiklar eller brytas ner om de är fria.
Om de är fria i nervterminalen bryts de ner av MAO-A, men om det hamnar i vesiklar via VMAT, kan de inte brytas ner.
Återupptagshämmare hämmar transportören NERT och / eller SERT. Alla hämmar aktivitet av SERT och / eller NET
Återupptagshämmare
SSRI: selektiva serotoninåterupptagshämmare
*hämmar återupptaget av serotonin
SNRI: serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare
*hämmar återupptaget av serotonin och noradrenalin
NRI: noradrenalinåterupptagshämmare
*hämmar återupptaget av noradrenalin
TCA, Tricykliska antidepressiva medel:
serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare
*hämmar återupptaget av serotonin och noradrenalin
Jämförelse mellan TCA och SNRI
TCA, SNRI och NRI hämmar NET
TCA, SNRI och SSRI hämmar SERT
TCA (Allra första LM mot depression) hämmar NET och SERT, så att LM binder till transportören och blockerar transportionen, så att vi ökar mängd noradrenalin och serotonin i postsynaptisk RC, då noradrenalin och serotonin inte kan komma tillbaka till nervterminalen —> Ökad mängd i synapsklyftan och den postsynaptiska RC
Väldigt lite som brytas ner i klyftan (Där vi har låg aktivitet av MAO-A)
Jämförelse mellan TCA och SNRI:
TCA: gammalt LM (Med affinitet till många system, inte riktigt selektiv till en RC)
SNRI: Nytt LM
Det som skiljer:
SNRI: Binder och påverkar endast Transportörerna (NET och SERT)
TCA: Påverkar transportörerna men även andra RC. Vi får därför en annan biverkning profil av TCA. Många biverkningar av TCA.
TCA (Hämmar NET och SERT —-> Anti-depressiv effekt) Men kan påverka andra RC:
(Blockera muskarin RC —-> Bieffekter —-> minskad aktivitet i mag-tarm och Muntorrhet (Viktigaste bieffekt)
Hjärtklappning
(Vi får anti-kollinerga bieffekter)
De blockerar också alfa 1 RC —> Påverkan på blodkärl —> Vasodiltation —> Sänkt BT —> Ortostatisk hypotension
De blockerar Histamin H1 RC —-> Man blir tröttare (sedering)
Men den anti-depressiva effekten är lika för TCA och SNRI
Återupptagshämmare - biverkningar
Återupptagshämmare - biverkningar
SSRI: De mest använda LM, används ofta till olika depression (Lykopiller)
Har biverkningar —> Fysiologiska beroende
En gräns att det inte skrivs till barn i Sverige (INTE I USA, I USA ges det till barn)
Allvarlig biverkning av SSRI —> Serotonergt syndrom, SSRI ger detta, som är att man får darrningar, förvirrad och hypertermi (Stiger kroppstemperatur, allvarlig bieffekter av syndrom)
Syndromen uppstår även vid för mycket serotonin —-> Hypertermi
Syndrom kan vara livshotande (Man kan få muskelkramper och påverka andningen) —> Livsfara
Flera LM som alla höjer serotonin —> ökad risk för syndrom. Man ska aldrig ta SSRI med ett annat LM som höjer serotonin.
TCA har en annan biverkningsprofil än SNRI
TCA:
Antikolinerga biverkningar
Ortostatisk hypotension
Viktuppgång
Vid överdosering: hjärttoxiska, arytmier
Antagonist till adrenerga alfa-2-receptorer
Antagonist till adrenerga alfa-2-receptorer: Används inte lika ofta som Återupptagshämmare. Antagonist till adrenerga alfa-2-receptorer används mest för dementa som har depression
Adrenerga alfa-2-receptorer är Gi-kopplade receptorer. Genom att blockera dessa receptorer med en antagonist så kan frisättningen öka, vilket kan leda till en antidepressiv effekt.
Alfa-2-receptorer är en typ av autoreceptor på noradrenerga nervceller. Antagonister till alfa-2-receptorer leder till ökad frisättning av noradrenalin.
- Antagonist till adrenerga alfa-2-receptorer blockerar presynaptiska adrenerga alfa-2-receptorer på noradrenerga och serotonerga nervterminaler.
Alfa-2-receptorer finns i adrenerga nervterminalen men även sertonerga (Vi kan därför får ökad serotonin också av LM:et) När en antagonist till adrenerga alfa-2-receptorer blockeras kan det leda till ökad frisättning av både noradrenalin och serotonin i synapsklyftan.
- Ökad frisättning av noradrenalin
o ökad stimulering av postsynaptiska adrenerga receptorer - Ökad frisättning av serotonin
o ökad stimulering av postsynaptiska 5-HT-receptorer
MAO-A-hämmare
MAO-A-hämmare: Genom att hämma MAO-A kan vi minska nedbrytningen av serotonin och noradrenalin —> Vi ökar mängd serotonin och noradrenalin i nervterminalen —> De hamnar i vesiklar —> Aktionspotential —> Exocytos —> Frisättning av dessa neurotransmittorer
MAO-A: Enzymet finns främst intracellulärt bundet till mitokondrier
I nervterminal har vi mycket MAO-A som bryter ner noradrenalin och serotonin. MAO-A är samma enzymfamilj som nedbryter serotonnin och noradrenalin
MAO-A: Som nedbryter noradrenalin och serotonin, den kan också nedbryta dopamin, men inte i lika mycket grad.
MAO-B: Som bryter ner dopamin, den också nedbryta moradrenalin och serotonin men inte i lika mycket grad.
Målprotein: MAO-A (Enzym)
Andra antidepressiva läkemedelsgrupper
Andra antidepressiva läkemedelsgrupper
Serotoninåterupptagshämmare och Serotoninreceptorligand.
Serotoninreceptorligand: vi har 13 olika serotonin RC —> Dessa LM kan vara agonist till denna RC men antagonist till den andra.
Noradrenalin- och dopaminåterupptagshämmare
Melatoninreceptoragonist/antagonist
Melatonin: Sömnhormon: Mycket när vi sover, de kan vara agonister eller antagonister till RC.
Johannesört: Traditionellt växtbaserade LM
Studier visar att Johannesört ökar mängd serotonin och noradrenalin (Genom att den hämmar återupptaget)
Johannesört har interaktioner med många andra läkemedel, påverkar CYP enzymer, så att metabolismen av andra LM påverkas
Bipolär sjukdom
Bipolär sjukdom: Huvudsakligen två typer:
Bipolär sjukdom typ 1: Kraftiga manier och kraftiga depressioner (Djupa depressioner)
Hur långa och ofta dessa perioder är bero på person
Delas in till två faser:
Manisk fas: Inte konsekvens tänkande (Energisk)
Depressiva fas: Så nere
Bipolär sjukdom typ 2: Mer depressioner. Depression med perioder av lindriga maniska symtom (hypomani)
Hypomani: Bättre självförtroende
Mani: Napoleonsyndrom (Enormt självkänsla)
Symtom vid mani:
* förhöjt stämningsläge
* ökat engagemang
* ökad självkänsla
* tankeflykt
* talträngd
* lätt distraherad
* minskat sömnbehov
Bipolär sjukdom - Behandling
Bipolär sjukdom - Behandling
Förstahandsval vid bipolär sjukdom typ 1:
Om kraftiga Manin som överväger: Litium
Litium ger:
Ø Skydd mot återfall i skov (Kraftiga manier fås sällan med litium och inte lika kraftiga). Man hamnar inte heller i djup depression. Man försöker alltså hämma mani med litium
Ø Minskar risken för självmord
Litium har en smal terapeutisk bredd och kan ge biverkningar
Verkningsmekanism:
Oklar mekanism
Farmakokinetik:
Linjär
Proportionalitet mellan dos och koncentration i serum
Alternativ till litium:
* Antipsykotiska medel (Haloperidol)
* Antiepileptiska medel
Bipolär sjukdom typ 1: Patienten behandlas med en kombination av LM
Biverkningar – Litium
Biverkningar – Litium påverkar njurfunktion
* Ökade urinmängder och därmed ökad törst
* Ökad risk för njurskador
* Hypotyreos: Låg nivå av T3 och T4
Bipolär sjukdom - Tilläggsbehandling
Bipolär sjukdom - Tilläggsbehandling
Tilläggsbehandling – återkommande manier
Antiepileptika: Först används den vid återkommande manier
Antipsykotika: Andra hand vid återkommande manier
Tilläggsbehandling – återkommande depressioner (mer depressioner)
Antipsykotika: Först används den vid återkommande depressioner
Antiepileptika: Andra hand vid återkommande depressioner
Migrän och dess läkemedelsbehandling
Symtom
Kön
Varför man får migrän?
Faser
Typer av migrän
Migrän och dess läkemedelsbehandling
Symtom
Kraftig pulserande huvudvärk
Illamående, kräkningar, känslig för ljud, ljus, dofter
Dessa faktorer kan trigga igång migrän
Mer pojkar än kvinnor drabbas av migrän som barn (men i vuxen ålder mer kvinnor)
Hormonella orsaker (Kan vara en anledningen till att kvinnor får mer migrän i vuxen ålder). Samt genetik
Vi vet inte varför man får migrän, men det man ser är stress och hormonell betingelser som kan vara orsaken, mat (olika faktorer som inducerar).
Efter graviditet (Mildare migrän)
Migrän: Inte en sjukdom utan en samlingsnamn
Flera gånger i månaden eller vecka (Kronisk migrän) Livskvalitet påverkas. Förekommer ofta.
Episodisk migrän: Sällan
Fyra olika faser i en migränattack: Vissa patienter har alla faser, andra har bara vissa:
- prodromal: förvarningsfas: Kommer en dag eller timmar innan huvudvärk. Man får en aning att man kommer att få migrän.
- aura: Syn, hörsel, lukt, synbortfall (Tappar sidoseende). Kommer kortare än en timme innan huvudvärk.
- smärtfas: huvudvärken. Kraftig pulserande huvudvärk inte kan jämföras med något annat. Man blir känslig för ljud och ljus.
- postdromal: återhämtningsfas: Då är man trött och vill sova (Det tar på kraften att ha denna huvudvärk)
Typer av migrän:
-Migrän med aura:
förstadium med synpåverkan, känselrubbning, hörselstörning, talsvårighet under 5-60 minuter
-Migrän utan aura: inget tydligt förstadium
Huvudvärk från 4 timmar till 72 timmar
Lokaliserad till halva huvudet, dunkande, oftast värre vid fysisk aktivitet
MIGRÄN: patofysiologi och serotonin
MIGRÄN: patofysiologi och serotonin
* Vasokonstriktion av artärer i hjärnan —->
* Sänkt blodflöde till vissa delar av hjärnan —> Trigga igång en aktivitet i hjärnstammen för att förändra det sänkta blodflödet
—-> Vissa nervceller reagera på detta:
Trigeminus Nerver: Den nerven som innerverar ansiktet, att vi får sensorisk fibrer i ansiktet. Vi ser förändring i Trigeminus Nerver och vaskulära förändringar —-> Migrän
Trigeminus Nerver aktiveras efter vasokonstartion —-> Frisätter ämnen (peptider som CGRP) som skickar signaler till smärta afferenter samt initierar inflammatoriska svar
Vid migrän anfall (Mycket CGRP) —-> CGRP kan aktivera smärtbanor och immunologiska och inflammatoriska svar / mediatorer
CGRP —-> Vasodilation —-> “pulserande huvudvärk”
CGRP kan också utlösa vasodilatation, vilket kan orsaka den pulserande huvudvärken som är typisk för migrän.
Genetisk och ärftligt men det är oklart
Migrän är en vaskolär sjukdom, men nu vet man att den är en neurovaskulär sjukdom (Vet inte var som kommer först)
Serotonin påverkar frisättning av CGRP
Läkemedelsbehandling av migrän
Läkemedelsbehandling av migrän, beror på hur svår migrän är:
*Icke-farmakologisk: Förändrade matvanor, mindre stress, motion, hälsa —> Lindra och vi får färre migrän anfall
*Receptfria NSAID (Ipren) och paracetamol (För lindrigare former)
*Receptbelagda NSAID
Nedan är för migrän (Specifikt för migrän):
*Triptaner: 5-HT 1D/1B receptorer agonister
Verkningsmekanism:
- stimulerar 5-HT 1D/1B receptorer på blodkärl
Triptaner: Agonist till serotonin RC 5-HT 1D/1B (ÄR SPECIALLA FÖR MIGRÄN)
Farmakologisk effekt:
- vasokonstriktion
- hämmar frisättning av peptiden CGRP (inflammatorisk neuropeptid) (Viktigaste effekt av Triptaner)
- minskar smärtan
Ovan funkar för vissa individer
Vasodilatation uppstår under själva huvudvärken (Vi vill därför får konstration)
Ett nytt LM:
CGRP-hämmare: Är nya LM med väldigt god effekt om Triptaner inte funkar. Men man provar Triptaner först. Passar inte alla patient grupper.
Ökad aktivitet av CGRP vid migrän —> Vi vill därför hämma CGRP
CGRP-hämmare är antikropps LM (Är monoklomla antikroppar mot CGRP). Är biologiska LM
CGRP-hämmare är inte första handsval
Administrationssätt: Injektion subkutant
Vi påverkar inte nivån av CGRP (Inte frisättningen, utan att vi tar hand om det som frisatts)
Läkemedelsbehandling av migrän
Botulinumtoxin
Läkemedelsbehandling av migrän
Botulinumtoxin - Onabotulinumtoxin-A
Vid kronisk svår migrän
Onabotulinumtoxin-A kan komma in i nervterminalen och hämmar exocytosen genom att påverka de proteiner som finns i nervterminalen som behövs för exocytos.
Vad styr sömnen?
Vad styr sömnen?
*RAS: Retikulära aktiveringssystem
Är kärnor i hjärnstammen som frisätter Serotonin, acetylkolin, noradrenalin (Som kallas Retikulära aktiveringssystem)
*Hypotalamus – biologisk klocka
Ljus kommer in och når hypotalamus och reagerar om det är ljust eller mörkt
*Tallkottkörteln som frisätter melatonin (Epifysen, Pineal gland)
*Melatonin: Frisätts mer när det blir mörkt (Bildas från serotonin), hjälper till att vi sover.
GABA: Inhibitorisk substans involverad i att dämpa aktivitet i nervsystem. Medan glutamat gasar på systemet.
Sömninducerande LM påverkar därför GABA för att öka dess inhiberande effekt och därmed främja sömn.
Sömn: Är viktig (Det viktigaste som finns (7-8h krävs dagligen) för att bearbeta det man varit med om under dagen.
Varför måste vi sova?
Sömnbrist kan leda till:
Varför måste vi sova?
- Konservera energi
- Kroppen repareras
- Mental hälsa
- Inlärning och minne
VIKTIGT ATT FÅ SOVA!
Om man har sovit för lite under en natt kan man inte ta igen all sömn man förlorat
Sömnbrist kan leda till:
* Övervikt
* Diabetes
* Hypertoni
* Psykisk ohälsa (mycket kopplat där)
Man kan inte sova någon annan stans (Kudde, säng)
Omständigheter i rummet (kallt, varmt)
Sedativa
Sedativa (Sömn-inducerande: Vi blir trötta och sömniga) och anxiolytika (Ångestdämpande)
Barbiturater: Var första LM som man använde (När man är överaktiv). Man ville ge personen lugn och ro. Är en Sedativ LM
* början på 1900-talet
* LM ger hög risk för suicid (Lätt att överdosera på grund av snävt behandlingsfönster). Med kombination med alkohol ökar risken för suicid.
Används inte till att behandla sömn eller ångest, utan akuta epilepsi anfall (Man förskriver inte det)
- Bensodiazepiner (Från Barbiturater) kom efter Barbiturater
- Z-läkemedel: Är kortvariga jämfört med Bensodiazepiner
- Circadin® (melatonin): Metatonin LM för att öka på aktivitet av melatonin
Z-läkemedel kom 1989
Valium® - diazepam
*färre biverkningar än Barbiturater
*mindre toxiska än Barbiturater
Andra bensodiazepiner (Från Barbiturater):
Slutar med -zepam
Bensodiazepiner är beroende framkallande och blir trött av dem, Är långvariga.
GABA
GABA - är inhibitorisk aminosyra i hjärnan. Har GABA RC som den binder till och verkar på
GABA har funktion att inhibera andra nervceller
Målprotein för GABA är:
- GABA-A-receptorer: ligandaktiverad jonkanal; kloridjoner som strömmar igen kanalen. Den vi fokuserar på GABA-A RC
GABA binder till GABA-A RC —> Cl- joner strömmar in. - GABA-B-receptorer: Gi-kopplad receptor
GABA är den substans som vi vill öka dess aktivitet för att inducera sömn.
Subtyper av GABA-A RC: Dessa RC består av 5 enheter:
Den GABA-RC som innehåller Alfa 2 enheter är Ångestdämpande
Den GABA-RC som innehåller Alfa 1 enheter är Sedativ effekt
Vi kan skapa selektiva LM mot antingen de RC med Ångestdämpande eller Sedativ effekt.
Sedativa och anxiolytika
Sedativa och anxiolytika
Målprotein: GABA-A receptorer
Hur påverkar de GABA RC?
- Barbiturater
- Bensodiazepiner
- Z-läkemedel
DE ÄR INTE AGONISTER; kan inte stimulera inflöde av Cl- joner
Istället är de positiva modulatorer till GABA-A-receptorn: Binder till ett annat bindningssite än GABA. Dessa LM har alltså EGET bindningsställe än GABA. När LM binder till bindningssite, gör att GABA lättare kan binda. Vi får bättre affinitet för GABA till RC —> Kanalen öppnar sig
De påverkar den 3D formen i bindningsställe för att GABA ska binda bättre.
De möjliggör att GABA binder lättare
Förstärker GABAs hämmande effekt
Genom att de möjliggör Cl- inströmning i cellen genom att låta GABA binda bättre —> Hyperpolarisering, ändrar tröskelvärdet för att vi ändrar aktivitet i nervceller.
Genom att positivt modulera GABA-A-receptorn och därmed öka affiniteten för GABA att binda till receptorerna, leder dessa läkemedel till ökad kloridjonsströmning in i cellen när GABA binder till receptorerna. Detta ökar den inhibitoriska effekten av GABA på nervceller och resulterar i hyperpolarisering, vilket höjer tröskelvärdet för aktionspotentialer och minskar den övergripande aktiviteten i nervceller.
Bensodiazepiner
Bensodiazepiner
Verkningsmekanism:
* Binder till ett allosteriskt bindningsställe på GABA-A-receptorer
* Ökar GABAs aktivitet till GABA-A-receptorer
* Ökat inflöde av kloridjoner
* Hyperpolarisering
DE ÖKAR INTE INFLÖDET; DE MÅSTE PÅVERKA GABA
Bensodiazepiner påverkar inte direkt kloridjonsinflödet utan binder istället till en specifik allosterisk (icke-bindande) site på GABA-A-receptorn, som är belägen nära GABA-bindningssiten. När bensodiazepiner binder till denna site, ökar de affiniteten för GABA att binda till sin egen bindningssite, vilket leder till en ökad kloridjonströmning in i cellen. Detta leder i sin tur till hyperpolarisering av cellmembranet, minskad nervcellaktivitet
Bensodiazepiner
Farmakologiska effekter
Bensodiazepiner
Farmakologiska effekter
-ångestdämpande (anxiolytisk)
-sömnförbättrande (Sedering)
-muskelavslappnande
-kramplösande: De påverkar aktivitet / kommunikation mellan nervceller. De minskar nervcellens aktivitet
Biverkningar / risker:
-hang-over (dagen efter dåsighet): Beror på lång halveringstid
För att de ska Sömn-inducerande medel bör de ha Kort T1/2
För att de ska ångest-dämpande medel bör de ha Lång T1/2
Men de flesta Bensodiazepiner har lång halveringstid, är därför:
-beroendeframkallande
-låg toxicitet generellt (Jämfört med Barbiturater), pga brett terapeutiskt intervall
-förvirring hos äldre: därför inte bra för äldre
I kombination med alkohol —> Somnar in och aldrig vaknar mer
Indikationer:
-ångest/oro: Bara vid akut behandling.
-sömnstörningar
-preoperativt: Operationer (Vanligaste Induktion för Bensodiazepiner)
-epilepsi
Indikationer hänger ihop med Farmakologiska effekter
Bensodiazepiner har snabb effekt, ANVÄNDS BARA VID AKUT BEHANDLING AV ORO/ÅNGEST OCH EPILIPSI
Z-läkemedel
Z-läkemedel: ENBART SÖMN inducerande inte mot ångest/oro
Samma familj som Bensodiazepiner, men är Bensodiazepiner-besläktade
- Z-läkemedel är positiva modulatorer på GABA-A-receptor komplexet
- Verkar på GABA-A-receptorn, men annan subenhet än bensodiazepinerna
- Skiljer sig kemiskt från bensodiazepinerna. Verkar bara på en typ av RC.
Den GABA-RC som innehåller Alfa 1 enheter är Sedativ effekt
* Har sederande (sedativ) effekt
* Saknar anxiolytisk effekt
* Mycket kortverkande, går ut ur kroppen snabbt.
Är beroende framkallande som Bensodiazepiner, men fördelen med dem är att de är kortverkande.
Bensodiazepiner och Z-läkemedel gör att man får jämn sömnmönster. När man sluter tror man att man fortfarande ha oro men det är bara att man kom tillbaka till normalt (Fysisk beroende)
Sedativa och anxiolytika
Bensodiazepiner
Sedativa och anxiolytika
Bensodiazepiner: Akutångest och sömn-inducerande medel (Vissa är kortverkande andra är långverkande). Har effekt på båda:
Den GABA-RC som innehåller Alfa 2 enheter är Ångestdämpande
Den GABA-RC som innehåller Alfa 1 enheter är Sedativ effekt
Z-läkemedel: Sedativ effekt + Kortverkande. Har effekt på:
Den GABA-RC som innehåller Alfa 1 enheter är Sedativ effekt
BÅDA ÄR BEROANDE FRAMKALLANDE
Andra sömninducerande medel
Andra sömninducerande medel
Circadin®: innehåller melatonin, för mildare sömnproblem
Används när man bara vill använda det kortvarig behandling
Aktiv substans: melatonin
Kortvarig behandling vid svårighet att somna, dålig sömnkvalitet
Melatonin:
* dygnsrytmhormon
* högst utsöndring i mörker
* trötthet
Ångestsyndrom
Ångestsyndrom: Ångesten dominerar tillvaron —> LM behandling och terapi
Fysisk ångest: Lindrig ångest ska inte behandlas med LM
Typer av ångest:
* Generaliserat ångestsyndrom (GAD): Orolig, känna ångest hela tiden.
* Paniksyndrom: Känner inte ångest hela tiden. Men man får panik attack.
* Social ångest /social fobi
* Agorafobi (”torgskräck”): Jobbigt i sociala sammanhang
* Specifika fobier: Har ångest inslag, spindlar, ormar
Vi kan klara det genom att klara av att komma över det.
Men GAD och paniksyndrom kan man behandla med LM
Ångestsyndrom drabbar ungefär var fjärde vuxen och är tre gånger vanligare hos kvinnor än hos män.
Ångestdämpande medel
Ångestdämpande medel (Anxiolytika)
* Läkemedelsgrupperna SSRI och SNRI
* Antihistaminer – vid lindriga ångestsymtom
* Bensodiazepiner - vid akuta situationer. BARA AKUTA (Snabb verkan sedering oh ångestdämpande)
Ångestdämpande medel
SSRI och SNRI
Ångestdämpande medel (Anxiolytika)
SSRI och SNRI (Återupptagshämmare) (För långtidsbehandling)
Induktioner: paniksyndrom, generaliserad ångestsyndrom, tvångssyndrom (Behöver tvätta sig hela tiden), social ångest
Målprotein: Transportören för serotonin och Noradrenalin
Antihistaminer: lindrig ångest och oro
*Blockerar histamin H1-receptorer i hjärnan
*Sederande effekt
*Används till äldre patienter som är oroliga
*Inte beroendeframkallande
Ångestdämpande medel
Bensodiazepiner
Ångestdämpande medel (Anxiolytika)
Bensodiazepiner
Vid akut ångest och oro samt paniksyndrom
beta-antagonister (oselektiv – propranolol)
Mot social ångest
Symtomatisk behandling mot fysiska symtom
Epilepsi och dess läkemedelsbehandling
Epilepsi och dess läkemedelsbehandling
Vad är epilepsi?
* Neurologisk sjukdom, elektriska urladdningar
* Överaktivitet i hjärnans neuron, onormala aktionspotentialer
Var de uppstår i hjärnan ger olika typer av epilepsi
Epilepsi kan förekomma i olika former.
Symtom
Beroende av urladdningens ursprung och spridning:
* Om urladdningar uppstår i motoriska cortex: kramper/muskelryckningar
* Om urladdningar uppstår i hypothalamus påverkas: perifera autonoma effekter – Man kissar på sig t.ex
* Om urladdningar uppstår i formatio reticularis/medulla oblongata: medvetslöshet
Man kan ha alla 3 former.
Biokemiska förändringar i hjärnan
Varför har vi överaktivitet?
* Obalans mellan hjärnans excitatoriska (Glutamat) och inhibitoriska transmittorsystem (GABA)
* Minskade halter av GABA och ökade halter av Glutamat
Varför får man epilepsi?
ärftlighet
Upprepad skallskada/hjärnskada
Kraftig alkoholism
inflammationer/infektioner i hjärnan
fosterskador
tumörer
andra neurologiska sjukdomar
ingen påtaglig orsak
Antiepileptika
Antiepileptika: Olika substanser, de delas in i substanser, som har olika mål:
Läkemedel vid epilepsi
Olika mål för LM:
A: Hämning av spänningsberoende Na + -kanaler (mål är Na+ kanaler)
B: Hämning av spänningsberoende Ca 2+ -kanaler (mål är Ca2+ kanaler)
Ovan påverkar aktionspotential och frisättning av olika neurotransmittorer
C: Ökning av GABA:s effekt —– dess hämmande effekt (Vi vill dämpa överaktivitet)
D: Minskning av glutamatsignaler
Antiepileptika
A:
B:
C:
D:
Antiepileptika
A: Hämning av spänningsberoende Na + -kanaler
Hämma / Stänga Na+ kanaler —> Mindre inflöde av Na+ —> Färre aktionspotential —> Högre tröskelvärde —> nervcellens aktivitet minskar
1. inaktiverar natriumkanaler genom att binda till kanalen och förhindra att kanalen öppnas
2. inga natriumjoner kan passera
3. ingen aktionspotential
4. nervcellens aktivitet minskar
B: Hämning av spänningsberoende Ca 2+ -kanaler
1. blockerar spänningsberoende kalciumkanaler
2. hämmar frisättning av transmittorer (Anfallet sprider sig inte lika mycket) (Dämpa anfalls frekvens)
3. förhindrar att anfallet sprids
Antiepileptika
C: Ökning av GABA:s effekt —– dess hämmande effekt
1. Aktivera GABA-A-receptorn (bensodiazepiner)
2. Hämma nedbrytningen av GABA (hämma GABA-transaminas som metaboliserar GABA)
3. Öka syntesen av GABA
Svår epilepsi —-> Livsfarligs tillstånd —> bensodiazepiner används (Snabbverkande akut)
D: Minskning av glutamatsignaler
1. Antagonister till glutamatreceptorer (Såsom NMDA och AMPA)
2. Hämma frisättningen av glutamat
Mindre glutamat —> Mindre exciterande aktivitet
Målet är att minska anfall frekvens
Antiepileptika
Antiepileptika LM kan gå på de olika 4 mekanismer / strategier
Karbamazepin: Första LM som kom mot epilepsi. Påverkar bara Na+ kanaler (Dämpa överaktivitet för nya aktionspotentialer)
