Centrala nervsystemetsfarmakologi Flashcards
Acetylkolinets funktion i hjärnan
Acetylkolinets funktion i hjärnan
Vi har många kollinerga nervsystem och nervbanor i hjärnan
Acetylkolin produceras av nervceller som har sin cellkropp i basala ganglierna och kallas kolinerga nervceller.
- uppmärksamhet, koncentrationsförmåga, vakenhetsgrad
- inlärning
- minne
- motorisk kontroll (Från striatum)
Alzheimer är den mest vanliga demens sjukdom
I hypocampus har vi mycket av Ach för att skapa minne.
Alzheimers sjukdom (1)
Alzheimers sjukdom (1)
Alois Alzheimer, 1906 vanligaste formen av demens
Sjukdomar i nervsystemet fick sina namn från de personer som stötte på sjukdomen
Han följde sin patient under tiden sjukdomen utvecklades
Han har även undersökt hennes hjärna när hon har avlidit.
Symtom:
minnesstörningar (Milda i början, man kan dölja det), språkstörningar, påverkan på tids- och rumsuppfattningen, omdöme och personlighet förändras
Hela vardagen påverkas (Inte kan utföra vardagliga aktiviteter)
Makroskopiska förändringar:
* Minskad vikt av hjärnan
* Förstorade ventriklar
* Förstorade fåror
* Utplattade vindlingar
* Nervcellsdöd
Demens: kan vara olika sjukdomar. Kan bero på blodproppar, där nervceller dör.
Hos en Alzheimer patient är:
Ventriklar större (minskad vikt och nervcelldöd)
Utsidan: Djupare fåror och hjärnan utplattad
Alzheimer: neurodegenerativ sjukdom : Där nervceller dör i hjärnan och kommunikation inte fungerar
Orsaker till nervcellsdöd:
Orsaker till nervcellsdöd:
* Aggregering och ansamling av “onormala” proteiner: Proteiner kan skapa toxicitet (Ökad inflöde av Ca2+)
* Excitotoxicitet: kan också orsaka celldöd genom överaktivering av glutamat-receptorer som leder till ökat inflöde av kalciumjoner.
* Apoptos: programmerad nervcelldöd
* Oxidativ stress: Mer fria syraradikaler som påverkar cellandning och DNA
Mikroskopiska förändringar:
Mikroskopiska förändringar:
*Senila plack (beta-amyloid): Runda inlagring av proteiner. Innehåller B-amyloid
*Neurofibrillära tangles (hyperfosforylerat tau): Finns i nervcellerna (intracellulärt) består av protein som kallas tau.
APP
APP är ett protein som befinner sig i cellmembran. Den är viktig för kolesterol omsättning och synaptisk plasticitet.
APP proteinet innehåller en A beta gen som kodar för Beta-amyloid
Den kan klyvs på två olika sätt, av två olika Sekretaser:
1- En Icke-amyloidogen klyvningsväg (Icke-toxisk väg): Där Alfa Sekretas klyver APP i mitten och i mitten av A beta
2- Amyloidogen klyvningsväg (Toxisk väg): Där Beta Sekretas klyver APP, ovanför A beta. Vi får aktiv protein som heter Beta-amyloid som skapar toxicitet.
För mycket A beta —-> Ger toxicitet
Man kan får Alzheimers ungt (40 – 50 år)
De som är unga —-> Vi ser mutation i APP-genen / processen (Familjär kallas denna typ som är genetisk). Mutationer gör att det bildas mer A beta-gen = Beta amyloid (protein)
Äldre: Är inte genetisk (Sporadisk = icke-familjär ) förekommer inte på grund av specifika genetiska mutationer.
Mer Beta amyloid = Risk stor att man får alzahaimer
Neurofibrillära tangles
Neurofibrillära tangles
Idag är det oklart om Alzheimer, beror på APP-genens klyvning eller Tau-proteinet, men flera studier tyder på att A beta gen som kodar för Beta-amyloid är den stora spelare. Det är känt att både beta-amyloid och tau-proteinet är inblandade i sjukdomens patologi.
För en Alzheimer patient, uppstår förändringar i Tau-proteinet, som är en viktig funktion, då den behövs för att Mikrotubulus ska bli stabil och leda signalering.
Med Alzheimer, Tau-proteinet blir för fosforylerad (Hyper-Fosforylerad) —> Tau blir overksam —> vi tappar mikrotubuli och neuroner kan inte signalera på samma sätt
Vi vet om den familjära Alzheimer beror på mutation i APP-genen, men vi vet inte orsaken de äldre får det.
Delar av hjärnan som drabbas:
Delar av hjärnan som drabbas:
*Hippocampus (tidigt i sjukdomsutvecklingen) —> minnesförlust
*Temporalcortex
*Parietalcortex
*Frontalcortex (sent i sjukdomsutvecklingen): Kan också uppkomma tidigt
Där kommer personlighets förändringar. För att frontal bestämmer vår personlighet
Ovan leder alltså till andra kognitiva, emotionella och beteendemässiga förändringar.
Med LM behandling försöker vi bromsa upp sjukdomen, vi kan inte bota sjukdomen
Acetylkolinesterashämmare (1)
Acetylkolinesterashämmare (1)
Lätt till måttlig Alzheimers sjukdom
- Donepezil (Arizept® ) – registrerad 1997: Den första LM
- Rivastigmin (Exelon ® ) – registrerad 1998
- Galantamin (Reminyl ® )– registrerad 2000
Varför kan acetylkolinesterashämmare användas vi demens?
Varför kan acetylkolinesterashämmare användas vi demens?
Kolinerga hypotesen: Som går ut på att för en Alzheimers patient är det kollinerga celler som dör.
- Kolinerga nervceller är degenererade vid Alzheimers sjukdom —->
Ø Minskad frisättning av acetylkolin (I Hippoampus och Temporalcortex)
Ø Brist på acetylkolin
Ø Minskat antal nikotinreceptorer, som är viktiga RC för att reglera dopamin, beroende och inlärning
Om vi slår ut kollinerg nervsystemet hos möss, får de sämre minne (Minnesförlust)
- Kolinerga nervceller är involverade inlärning och minne
- Synapsförlust (hjärnans tinnings- och hjässlober)
Det är alltså Nervceller med Ach som är skadade
De nervceller som dör är kollinerga (Som har Ach som neuronsubstans) är viktig för inlärning och minne
100% av fallen med Alzheimers alltid har skada i kollinerga systemet
Kolinesterashämmare:
Kolinesterashämmare:
* Hämmar enzymet acetylkolinesteras, Ach bryts inte ner i samma grad och hastighet
* Minskar nedbrytningen av acetylkolin
* Ökar mängden tillgängligt acetylkolin i kollinerga RC i synapsklyftan
* Förbättrad kognitiv förmåga
Acetylkolinesteras är enzymet som nedbryter Ach i synapsklyftan
Vi ser endast en liten förbättring, för att vi har inte påverkat beta-amyloid och tau-proteinet.
Acetylkolinesterashämmare
Olika substanser
Acetylkolinesterashämmare
Lätt till måttlig Alzheimers sjukdom: börja med dem tidigt
Substanserna har olika kinetik/dynamik men…
* Behandlingseffekterna likvärdiga
* Individuella skillnader i behandlingseffekt
* Dostitrering: olika dos för olika patienter
* Behandlingseffekt hos 40 – 70% av behandlade patienter (Låga siffror)
- donepezil: hämmar acetylkolinesteras, metaboliseras av leverenzym
- rivastigmin: hämmar både acetylkolinesteras och butyrylkolinesteras (Den är inte kopplad till kollinerga system, det är därför viktigt att påverka det, den påverkar Ach och andra substanser som liknar Ach), metaboliseras inte via levern, metaboliseras via hydrolys
- galantamin: hämma acetylkolinesteras, stimulerar allosteriskt niktotinreceptorer (Agonist till nikton RC och man hämmar nedbrytning av Ach), metaboliseras av leverenzym
Donepezil och galantamin metaboliseras i lever av leverenzymer. Men rivastigmin metaboliseras via hydrolys.
Lite olika verkningsmekanismer förutom att de är Acetylkolinesterashämmare
Grunden är att de hämmar enzymet men det finns olika kinetik, det är olika beroende på hur patienter svarar.
Acetylkolinesterashämmare
Biverkningar
Acetylkolinesterashämmare
Biverkningar
Perifera bieffekter uppkommer pga ökad parasympatisk aktivitet som har Ach som neurosubstans
Ach —> ökad aktivitet i parasympatisk nervsystem —> ökad aktivitet i mag-tarm kanal —> Saltsyra sekretion —> Sura uppstötningar
Gastrointestinala symtom
* buksmärtor
* diarré
* dyspepsi: Sura uppstötningar
Ovan är de vanliga bieffekter
Hjärta
* bradykardi:
Urinvägar
* inkontinens (ovanligt): Svårt att hålla tätt
Nervsystemet
* yrsel
* trötthet
* tremor: darrningar, motorisk effekt.
Ach har andra funktioner än minnes funktion
Psykiska symtom
* förvirring: Patienten är redan förvirrad, om LM inte har effekt är det inte bra att ta LM utan effekt men med biverkning.
* agitation
Memantin
Memantin (En substans) – NMDA-receptorantagonist
Måttlig till svår Alzheimers sjukdom
Memantin (Ebixa ® ) - registrerad 2002: Antagonist till NMDA RC
Man börjar med Acetylkolinesterashämmare men sedan Memantin, men man kan börja direkt med Memantin om patienten har kommit långt i sjukdomen.
Läkemedelsgrupp:
En icke-kompetitiv NMDA-receptorantagonist: Tävlar inte med den endogena liganden
Glutamat
Glutamat - är excitatorisk aminosyra i hjärnan
Viktigt aminosyra för att gasa på olika system såsom dopaminerga system i hjärnan
Funktion är att stimulera andra nervceller (Gas molekyl)
Glutamat är involverat i:
* synaptisk plasticitet – long-term potentition (LTP), vi har under en kort tid många aktionspotential och kraftig depolarisering. Aktionspotential som leder till depolarisering
* cellulära mekanismer bakom minne och inlärning
* nervcellsdöd: Kan vara toxiskt, det gäller att ha lagom med glutamat.
Lite Glutamat = mindre synaptisk plasticitet
Mycket Glutamat = nervcellsdöd
Målprotein för glutamat är:
- NMDA-receptorer: ligandaktiverad jonkanal; där kalcium, natrium och kalium kan strömma igenom till nervcellen.
- AMPA-receptorer: ligandaktiverad jonkanal; som tillåter natrium strömma igenom
- Kainatreceptorer: ligandaktiverad jonkanal; natrium
- Metabotropa glutamatreceptorer: G-proteinkopplade
Positiva joner som Strömmer igenom dessa kanaler
Målprotein för glutamat
Målprotein för glutamat
För att aktivera NMDA RC med glutamat måste vi aktivera AMPA RC
AMPA-receptorer: Snabb aktivitet (Snabb ecxitatorisk transmission + Långvarig effekt)
Glutamat binder till RC i AMPA —-> Na+ strömmar in (Hur mycket Na+ som strömmar in beror på glutamat mängden)
NMDA-receptorer: (Långsammare excitatorisk transmission)
Det som styr öppningen av NMDA RC är en stark depolarisering. Det räcker inte med att mycket glutamat som binder till de NMDA RC, men vi behöver även aktiver AMPA RC (Som har en långverkande effekt)
I NMDA RC har vi en Mg2+ jon som sitter oh blockerar NMDA, den ligandaktiverade jonkanalen.
Det krävs alltså att Glutamat binder till AMPA RC —> Na+ strömmar in —> Stark depolarisering —> Påverkan på NMDA RC —> I samband med att Glutamat binder till NMDA RC samt den starka depolariseringen resulterad av Na+ inströmmande igenom AMPA RC —> Denna depolarisering påverkar sedan NMDA-receptorn, som normalt blockeras av en magnesiumjon. —> Mg2+ jon flyttar ut ur NMDA RC och öppnar den —> Ca2+ kan strömma igenom NMDA RC
NMDA-receptorer
NMDA-receptorer - Målprotein för glutamat
I vila har NMDA en Mg2+ jon som blockerar kanalen där kanalen är stängd, därför får vi inte den snabba ecxitatorisk transmission (Som AMPA RC)
Men den starka och långvarig depolariseringen, Mg2+ lämnar och kanalen öppnar sig och Ca2+ kommer in i cellen
Vi behöver få depolarisering för att Mg2+ ska lämna
För att Mg2+ ska lämna och kanalen ska öppna sig krävs en stark depolarisering, vilket vanligtvis uppnås genom aktivering av AMPA-receptorer och ökning av intracellulärt Na+.
Vid förhöjda nivåer av glutamat
Vid förhöjda nivåer av glutamat
- Ökad stimulering av NMDA-receptorer
- Ökat inflöde av Ca2+
- Nervcellsdöd
Vid Alzheimers: Mycket glutamat —> Mycket stark och långvarig depolarisation
Normal mängd glutamat = Normal aktivering av AMPA och NMDA
Förhöjd glutamat: Ökad inflöde av Ca2+ joner —> Nervcellsdöd
Förhöjd glutamat: AMPA RC —> mycket Na+ joner och aktionspotential
Det kan också vara andra RC än AMPA, men mest AMPA som påverkar NMDA RC.
NMDA-antagonist
NMDA-antagonist vid Alzheimers sjukdom
NMDA receptorantagonist: Den binder inte till samma bindningsställe som endogen ligand, den binder till kanalen.
Icke-komparativ
LM harmar Mg2+:s roll
LM sitter hårdare i kanalen än Mg2+ och hindrar kanalen att öppna sig. Det krävs alltså högre stimuli för att LM ska lämna än den normal stimuli
Används vid måttlig till svår Alzheimers sjukdom
* Ebixa® substansnamn: memantin
Registrerad 2002
Behandlingseffekt:
* förbättrad kognitiv förmåga
* minskning av beteendesymtom (affektiva och psykotiska symtom)
Verkningsmekanism:
* Binder i jonkanalen
* Hindrar jonkanalen från att öppnas när glutamat binder
* Förhindrar inflöde av Ca2+
* Minskad excitotoxicitet
Nya måltavlor för läkemedel vid Alzheimers sjukdom
Nya måltavlor för läkemedel vid Alzheimers sjukdom
Påverkar APP-genen, hämma enzym (Sekretaser för att de ej kan klyva APP-genen)
De nya LM fungerar som Antikroppar för att påverka beta-amyloid under olika stadier.
Aducanumab: Godkänns innan man har tillräcklig med studier. Är antikroppar som kommer på slutstadiet, så att de inte blir till fibriler.
Lecanemab: Påverkar tidigare stadiet av beta-amyloid.
Affektiva syndrom
Affektiva syndrom: Påverkar stämningsläge, olika typer av symtom
Egentlig depression = Unipolärt syndrom
Symtom vid depression:
-kraftigt sänkt stämningsläge
-nedstämdhet, dysterhet, olust
-ångest (Kan vara en syndrom av sitt själv)
-motorisk hämning
-emotionell hämning
-kognitiv hämning, planera, tänka osv.
-sömnstörning, aptitlöshet, skuldkänslor (Man räcker inte till), minskad självkänsla, självmordstankar
Bipolär sjukdom = tidigare manodepressiv sjukdom
Symtom vid mani (Motsats till depression):
-förhöjt stämningsläge (Mer aktiv)
-ökat engagemang
-ökad självkänsla
-tankeflykt
-talträngd
-lätt distraherad
-minskat sömnbehov
Högre aktivitet
Detta innebär att personer med unipolär sjukdom vanligtvis upplever nedstämdhet, brist på energi och förlust av intresse för aktiviteter under en längre tid utan att ha upplevt mani.
Bipolär sjukdom, å andra sidan, innebär episoder av mani eller hypomani som växlar med perioder av depression.
Noradrenalinets funktion i hjärnan
Noradrenalinets funktion i hjärnan
Är den huvudsakliga neurotransmittor i den sympatiska nervsystem
Noradrenalin har en grupp av cellkroppar i hjärnstammen (Locus coeruleus) därifrån går olika celler som förser hjärnan med noradrenalin och följande påverkas:
- Ökad vakenhetsgrad
- Ökad vaksamhet (Stressflykt effekt)
- Ökad uppmärksamhet
- Ökad rädsla
- Ökad aggression
- Ökad smärthämning
- Kontroll av blodcirkulation
Serotoninets funktion i hjärnan
Serotoninets funktion i hjärnan
Nervcellskroppar är samlade i hjärnstammen och skickar signaler till olika celler via Raphe nuclei
Funktioner:
- Sinnesstämning
- Ökad impulskontroll – aggressivitet
- Ökad uppmärksamhet
- Sömn, vakenhetsgrad
- Födointag: Serotonin påverkar födointag
- Kroppstemperatur
- Kontroll av sensorisk transmission - Smärthämning
