Glukokortikoider - antinflammatoriska medel samt Läkemedel vid reumatoid artrit och gikt Flashcards
Immunförsvar
Immunförsvar
Patogener:
* Sjukdomsframkallande bakterier
* Virus
* Mask
* Svamp
Stress är också tillstånd som sätter immunförsvaret igång.
Immunförsvar:
Försvara kroppen mot patogener
Ta hand om skadade och döda celler
Ämnen som deltar i försvaret:
* Cytokiner
* Antikroppar
* Komplementfaktorer
Sätter igång inflammatorisk process
Inflammation: Skyddar kroppen, där immunförsvar reagerar på något (Patogener) eller stress. Alltså att immunförsvaret kan också skydda kroppen mot stress.
Inflammation är en naturlig process som kroppen använder för att skydda sig mot patogener och stress. När kroppen upptäcker ett hot, som en infektion av en patogen, reagerar immunsystemet genom att sätta igång en inflammatorisk respons (DVS ämnen som deltar i försvaret) för att bekämpa hotet och skydda kroppen.
Inflammation
De 3 punkter
Inflammation: Ett sätt att tala för kroppen, att kroppen behöver repareras, en försvarsreaktion.
Kroppens reaktion på en infektion (patogen), vävnadsskada, eller att immunsystemet angriper den egna vävnaden (Autoimmunitet).
Syftet med en inflammatorisk reaktion är att skydda organismen, en försvarsmekanism.
- Eliminera negativa stimuli
- Städa upp
- Initiera läkning
En viktig process för att kroppen ska kunna bekämpa infektioner och återställa hälsan. Men det är också viktigt att inflammationen är välbalanserad och inte överdriven.
5 pelare av inflammation:
5 pelare av inflammation:
1-Värme
2-Rodnad, det drabbade området kan bli rött på grund av ökad blodcirkulation
3-Svullnad
4-Smärta
5-Svullnad och smärta —> Man får en sämre funktion samt att man kan inte röra vid stället.
Orsak bakom symtomen
Orsak bakom symtomen
Inflammation kan förekomma i leder, luftvägar m.m.
Symtomen av en inflammation (5 pelare) beror på att immunförsvaret skickar igång kemiska mediatorer (Pro-inflammatoriska och anti-inflammatoriska)
Pro-inflammatoriska mediatorer stimulerar inflammationen
Anti-inflammatoriska mediatorer minskar inflammationen.
Balansen mellan pro- och anti-inflammatoriska mediatorer är avgörande för att inflammationen ska vara välreglerad och inte leda till skada.
Inflammation involverar:
- frisättning av inflammatoriska mediatorer, inklusive vita blodkroppar som neutrofiler, makrofager och lymfocyter, för att bekämpa källan till inflammationen
- akuta kärlförändringar; ökat blodflöde (Därför blir det varmt) och ökad kärlpermeabilitet (Läcker vätska - svullnad och ödem), dessa mediatorer påverkar kärlen.
- ackumulering av inflammatoriska celler (kemotaxi). Celler behövs —> kemotaxi, där tubulin behövs för att dra kroppsceller för att ta in dem till det ställe där inflammation finns och äta upp denna inflammation, där skadan finns ska de alltså finnas.
Tubulin är nödvändiga för att dra celler till det inflammatoriska området i kroppen och hjälpa till att eliminera inflammationen.
Kemotaxin av inflammatoriska celler behövs för att locka kroppsceller till det inflammerade området och äta upp inflammationen.
I inflammation används kemotaxi för att locka inflammatoriska celler till det drabbade området och hjälpa till att eliminera den inflammatoriska reaktionen och reparera skadad vävnad.
- reparation och läkning
Symtom på en inflammation (5 pelare)
* lokal värmeökning
* rodnad
* svullnad (lokalt ödem)
* smärta
* funktionsnedsättning
Inflammation
Några inflammatoriska mediatorer
Inflammation
Några inflammatoriska mediatorer och andra endogena ämnen som kan påverka den inflammatoriska processen
- Mediatorer som bildas från membranlipider
Arakidonsyrametaboliter: Smärtlindrande och antiinflammatoriska
Ø prostaglandiner
Ø leukotriener
- Histamin: Viktigt ämne. Förekommar tidigt i inflammations process av mastceller, påverkar kärl, blodflöde och läckage (Ödem). Allergisk reaktion —> Klåda (beror på histamin)
Histamin frigörs från mastceller och andra inflammatoriska celler i kroppen som svar på olika stimuli, inklusive allergener.
- Cytokiner: Stor grupp av mediatorer, båda pro- och anti-inflammatoriska mediatorer.
- Kortisol (glukokortikoid): Reglerar och involverad i stress och inflammatoriska precess.
- Bradykinin: Har effekt på luftvägarna, mag-tarm kanal och skadan vävnad (Inflammation).
ACE-hämmare kan också ha en effekt på bradykinin, eftersom ACE normalt bryter ned bradykinin.
Kortisol och cytokiner
Kortisol och cytokiner
- Kortisol (Glukokortikoid)
Kropps egen kortisol minskar bland annat bildning/frisättning av en rad olika inflammatoriska mediatorer, påverkar sekundärt bildning av prostaglandiner. - Cytokiner: Två typer Interleukiner och Tumör nekros faktor-alfa (TNF-a)
1.Interleukiner: IL-1, IL-6, IL-10
IL-1 och IL-6 är pro-inflammatoriska
IL-10 är anti-inflammatoriska: Nivåerna av dem höjs vid inflammation
2.Tumör nekros faktor-alfa (TNF-a)
Finns både pro-inflammatoriska och anti- inflammatoriska cytokiner
Skillnaden mellan kortisol, glukokortikoid och syntetiska glukokortikoider ligger i deras ursprung och produktion.
Kortisol är en naturligt förekommande glukokortikoid som produceras av binjurebarken i kroppen.
Glukokortikoider är en grupp av hormoner som inkluderar kortisol, men även andra hormoner som kortikosteron och kortison.
Syntetiska glukokortikoider är framställda i laboratorier och har samma eller liknande effekter som kroppens egna glukokortikoidhormoner, men kan ha en starkare effekt och längre halveringstid.
Exempel på läkemedelsgrupper
Exempel på läkemedelsgrupper
- COX-hämmare: antiinflammatoriska effekter, smärthämmande, febernedsättande
Vanligast LM, NSAID, Ibuprofen, ipren, huvudvärk, lindring inflammatorisk reaktion. - Glukokortikoider: antiinflammatoriska
- Antikroppar och lösliga receptorproteiner mot cytokinerna TNF-alfa och interleukin-1 och –6: antiinflammatoriska
- Leukotrienantagonister: antiinflammatoriska, bronkdilatering
- Anti-IgE (omalizumab): antiinflammatoriska
Glukokortikoider
Glukokortikoider: antiinflammatoriska
Antikroppar och lösliga receptorproteiner mot cytokinerna TNF-a och interleukin-1 och –6: antiinflammatoriska
De ovan vi ska fokusera på
Glukokortikoider är binjurebarkshormon
Glukokortikoider är binjurebarkshormon
Naturligt förekommande glukokortikoid:
* Kortisol är naturligt förekommande.
Kortison är den inaktiva formen av kortisol
Syntetiska glukokortikoider:
- Hydrokortison (kortisol): Svagaste formen av syntetiska glukokortikoider, används vid eksem och allergisk reaktion. Är mild och receptfri. Hydrokortison används ofta vid milda inflammatoriska sjukdomar och finns tillgängligt receptfritt
- Prednisolon
- Betametason
- Dexametason
3 ovan är olika starka, anti-inflammatorisk, är starkare och kräver recept
De syntetiska glukokortikoiderna som nämns har olika potens och används för att behandla olika sjukdomstillstånd.
Syntes av endogena glukokortikoider
Syntes av endogena glukokortikoider
Från hypotalamus frisätts Corticotropin releasing factor (CRF) som stimulerar hypofysen att utsöndra adrenokortikotropt hormon (ACTH) som i sin tur stimulerar binjurebarken att utsöndra och frisätta kortisol, som verkar på målproteiner —> Medge fysiologiska effekter.
Påverkar sina målproteiner (Kortisol har intracellulära målproteiner (Receptorer))
Kortisol är involverad i nedbrytning av fett och kolhydrater, de har anti-inflammatoriska egenskaper
Kortisol ökar med stress
Vi har LM som fungerar som kortisol (Hydrokortison) som aktiverar fysiologiska effekter så att man får farmakologiska effekter
Endogen kortisol = Kroppsegen kortisol
Indikationer för glukokortikoider
Indikationer för glukokortikoider, används mot många sjukdomar och tillstånd:
- Astma: Första handsval mot astma
- Inflammatoriska tarmsjukdomar
- Allergiska reaktioner
- Eksem
- Reumatoid artrit: Ledgångsbesvär
- Immunosuppression vid organtransplantationer: Vi vill att kroppen inte reagerar på den främmande, kroppen inte sätter igång systemen. Glukokortikoider kan användas för att hämma immunsystemet vid organtransplantationer för att minska risken för avstötning av det transplanterade organet.
- Substitutionsbehandling vid binjurebarksinsufficiens; Addisons sjukdom, man har skada på njurbarken och vi inte kan producera tillräckligt kortisol samt glukos homeostas rubbas.
Substitutionsbehandling: Man ger samma sak som den bristande substansen (Ersättning)
Lite kortisol —> Ersättning för att få upp kortisol nivån i blodet
Vi har brist på kortisol, binjuren producerar inte kortisol (Kan vara tumör eller sjukdom)
Substitutionsbehandling användas för att ersätta det bristande kortisolet som normalt produceras av binjurebarken.
Nikotin plåster är en substitionsbehandling
Glukokortikoider som läkemedel (1)
Farmakologiska effekter
Glukokortikoider som läkemedel (1)
Farmakologiska effekter
Farmakologiska effekter:
- Anti-inflammatoriska effekter
- Immunosuppressiva effekter (Hämmar immunförsvaret): Hänger ihop med Anti-inflammatoriska effekter, vi sänker immunförsvarets aktivitet för att kroppen inte reagerar på främmade organ vid transplantation
- Regulatoriska effekter
- Metabola effekter (effekter på ämnesomsättningen): kolhydrater och fetter, en rad olika bieffekter
Glukokortikoider som läkemedel
Målprotein och Verkningsmekanism
Glukokortikoider som läkemedel
Målprotein och Verkningsmekanism
Glukokortikoider som läkemedel är fettlösliga substanser, som kan lätt komma igenom cellmembranet.
När den väl kommer in i cellens cytoplasma, binder LM:et till Glukokortikoid receptorer som är intracellulära steroid receptorer.
Därefter sker en dimerisering av Läkemedel-receptor komplex
Läkemedel-receptor komplex kan även komma igenom cellkärnan och binda till DNA.
Läkemedel-receptor komplex kan påverka transkriptionen, där LM-RC komplex kan binda till element på DNA (GRE-element) som fungerar som transkriptionsfaktor och ökar protein uttrycket.
RC-LM komplex kan bilda till andra element för att hämma transkription –> Minskad protein syntes
Glukokortikoider kan alltså:
* Inducera transkription
Eller
* Undertrycka transkription
Glukokortikoider som läkemedel
Verkningsmekanism (2)
A, B, C
Glukokortikoider som läkemedel
Verkningsmekanism (2)
A: När Läkemedel-receptor komplex binder till GRE —> Aktivera en rad olika processer —> TM (Maskinen för transkriptions process) —-> Ökar transkription
B: När Läkemedel-receptor komplex binder till annat element (nGRE) —> Ingen aktivering inga av TM —> Minskar pågående transkription
Beroende på vilket element Läkemedel-receptor komplex binder till får vi olika effekter:
* Inducera transkription
Eller
* Undertrycka transkription
Läkemedel-receptor komplexet kan binda till olika element på DNA och därmed antingen aktivera eller hämma transkriptionen av gener. Bindningen till GRE-element (glukokortikoidreceptorresponsiva element) leder till ökad transkription av gener, medan bindningen till andra element som nGRE (negativt responsivt element) kan hämma transkriptionen av gener.
C: Glukokortikoider binder till en viss DNA element och förhindrar att får signaler av Fos och Jun.
Läkemedel-receptor komplexets dimerisering och integreringen med DNA kan ge både snabba och långsamma effekter. Det beror på vilka transkriptionsfaktorer som påverkas och hur de i sin tur påverkar genuttrycket.
Glukokortikoider som läkemedel: Finns två typer; Långsamma svar och Snabba svar
Målprotein och effekt
Glukokortikoider som läkemedel: Finns två typer; Långsamma svar och Snabba svar
Målprotein och effekt
- Långsamma svar – timmar/dagar
Glukokortikoidreceptor som påverkar genuttrycket
Nukleär receptor – intracellulärt belägen
Genomiska effekter: För att de påverkar genomet (Intracellulära steroid receptor)
- Snabba svar – minuter
Membranbundna glukokortikoidreceptorer – signal transduktionsvägar
Icke-genomiska effekter
Är troligen G-protein kopplade
Glukokortikoider är alltid agonister. Själva receptor blir alltså alltid aktiverad, vilket innebär att de binder till och aktiverar glukokortikoidreceptorn.
