Kemoterapi Flashcards
Begrepp:
Neoplasm
Tumör
Cancer
Proliferation
Differentiering
Begrepp:
Neoplasm: En grupp celler som har förlorar kontroll över sin normala celldelning. Alla neoplasma växer inte som tumör (knöl). T.ex: Hudförändringar, blodcancer är inte tumörer. Godartad neoplasm gör inte risk för en persons hälsa.
Tumör: En neoplasma som växer på speciellt sätt. Tumör (Knöl), växer som knöl formad celler. Alla tumörer är neoplasmer. Tumörer kan vara godartade.
Skillnad mellan neoplasma och tumör är att tumörer är knölformade.
Cancer: Malign neoplasm.
De 3 (Neoplasm, Tumör och Cancer) är begrepp som används som synonymer, men de inte är det egentligen.
Om en tumör är godartad eller ej, handlar om förmågan att tumören sprider sig. Att den börjar växer i en närliggande organ eller sprida sig i andra organer.
Proliferation: Att cellen ökar i antal. (Onormalt)
Differentiering: Specialisering av cellerna för att utföra den specifika rollen. Båda differingeringen och Proliferation är problemet med cancer.
T.ex: Levercancer —> flera Hepatocyter —> Lever funktion kollapser, även om vi har flera antal celler (Som bör vara fördelaktigt!!!!) Men dessa celler förlorar sin funktion också (Differentiering)
Sjukdomsorsaker
Cancer uppkommer via:
Sjukdomsorsaker
* Cancer är i grunden en genetisk sjukdom. Förvärvad genetisk sjukdom, att cellens cykel förstör och påverkas.
Vanliga mutationer som uppkommer för de flesta cancer former:
* Proto-onkogener → Onkogener (ex. bcl-2, EGFR, VEGFR)
* Tumörsuppressorgener (ex. p53)
I en cancercell ser vi alltid olika mutationer (Inte bara en mutation – multimutationer krävs). Men dessa två (Onkogener och Tumörsuppressorgener är vanliga)
Onkogen kan driva på ökad celldelning, t.ex mutationer kan uppstå på onkogener RC för olika tillväxtfaktorer. Om vi får en mutation i genen som ger upphov till RC, gör att RC är alltid aktiv även utan ligand.
Tumörpresseror: Proteiner som är normalt involverade i försvar.
P-53 spelar en viktig roll i att kontrollera celldelning och inducera celldöd, den hittas i 45-50 % (Eller 80% för specifika cancer)
- Cancer uppkommer via:
- Strålning, UV-strålning, röntgen strålning (Strålning måste vara joniserade)
- Kemikalier, Bensen, akrylamid. Det finns en rad olika kemikalier som är cancerframkallande, som fungerar genom att binda till DNA eller mellan basparen i DNA.
- Virus, HPV, HIV
- ”Naturliga” processer, replikation där felaktiga nukleotider kan tillsättas, men i kroppen har vi kontroll stationer för att inte låta detta hända. Vi har exempelvis felläsare som kan gå tillbaka och rätta till de nukleotider som sitter fel. Att våra egna kroppssystem för att korrigera dessa misstag, gör felaktiga rättningar är mycket låg, men inte 0%
Att dessa mutationer kan ge upphov till cancer är ovanligt för att det krävs “Otur” för att mutationer uppstår i just dessa gener som ger upphov till cancer, det kräver flera mutationer i samma cell för att få cancer. Cancer ökar med ålder för att mutationer ackumuleras.
Faktorer som uppger cancer behöver inte alltid vara externa för att få cancer.
Carcinogenes
Carcinogenes
Tre stadier i carcinogenes:
1) Transformation: Får en förändrad egenskap som resultat av dessa mutationer.
2) Proliferation: Cellerna kan växa in i andra vävnader
3) Metastasering: Cancer kan flytta sig från ett ställe till annat.
Ytterligare mutationer kan tillkomma som kan påverka känsligheten för läkemedelsbehandling (receptorer, transportörer, enzym etc). Nya mutationer i LM:s mål-RC, transportörer, enzymer som bryter ner LM kan förekomma vilket påverkar behadnlingen. Förvärvade mutationer som gör att LM förlorar sin effekt till sist.
När cellen förlorar kontroll över celldelning, tappar den sin normala kvalitets kontroll, de replikera DNA snabbt utan att försvarsmekanismer hinner upptäcka felaktiga mutationer.
→ cellpopulationen mer homogen ju yngre neoplasmen är
Ju tidigare vi kan upptäcka de celler som har transformatiserats, desto mer homogena (lika) cellerna som utgör neoplasm är, desto mer känsligare och mer lätt att behandla. Homogen är en bra egenskap på celler för att behandla cellen med LM.
Efter Transformation behöver inte cellen alltid gå till Proliferation, för att efter Transformation krävs det att flera andra mutationer uppstår förrän cellen kan till Proliferation.
Selektiv toxicitet
Om inte
Selektiv toxicitet: Så hög selektivitet som möjligt, att LM:et ska vara så toxisk som möjligt för cancer cellerna men inte på våra celler.
Steg för att hitta Target (Under läkemedelsutveckling):
1) Målet är unikt för patogenen/cancercellen
Om inte
2) Målet liknar värdcellens, men är inte identiskt
Om inte
3) Målet delas med värdcellen, men är av större betydelse för patogen/cancercell
Det är viktigt att hitta en specifik molekyl eller process som är unik för patogenen eller cancercellen för att minimera biverkningar på friska celler i kroppen. Om man inte kan hitta en helt unik målmolekyl eller process, så letar man efter något som liknar värdcellens, men som är tillräckligt annorlunda för att kunna selektivt påverka patogenen eller cancercellen. Om man inte hittar något unikt alls, så letar man efter en målmolekyl eller process som är viktigare för patogenen eller cancercellen än för friska celler.
Problemet med cancer är att en cancercell har sin grund i en kropps egenscell. Då den är egentligen en kroppscell. En cancercell har därför ingen unik egenskap. LM mot cancer har därför många allvarliga biverkningar. Ingen unikt i cancercell. Med behandlingen riktar vi in oss på processer som är viktiga för cancercell (T.ex celldelning, då den sker snabbt i jämförelse med en vanlig cell)
Selektiv toxicitet
Bakterier: Bakterier är prokaryoter, är inte unika med våra celler. Vi har därför utvecklat behandling som bara är riktad mot bakterier, där Antibiotika påverkar bara bakterier. Det är bl.a. cellvägg i bakterier som är ett mål till LM.
Svamp: Är prokaryoter. Svampens cellvägg, men även de unika molekyler i svamps cellmembran är ett mål till LM.
Virus kan inte självständigt föröka sig utan är beroende av att infektera och ta över en värdcell för att kunna replikera sitt arvsmaterial och producera nya viruspartiklar.
Likhet: Cancerceller är mest lika våra celler, sedan virus, sedan svamp, sedan bakterier.
Selektivitet ökar mot bakterier.
Behandlingsprinciper
3 punkter
Behandlingsprinciper - kombinationsbehandling
- Toxicitet & effekt: Toxicitet bestämmer hur ofta vi kan behandla patienten med LM och dosering (Alltså doseringsfrekvens och dosen). Cytostatika är därför tuffa behandlingar, att patienten kan dö av biverkningar i sig.
Behandlingen och effekten begränsas av toxicitet, därför använder man sig av kombinationsbehandlingar
Vi vill ha så stor och hög dos som möjligt, men om vi överskrider det blir det allvarligt för patienter.
- Resistensbildning: Kombinationsbehandling, där olika läkemedel kombineras, kan vara ett effektivt sätt att minska risken för resistensutveckling eftersom det kräver flera mutationer i samma cell för att utveckla resistens mot flera läkemedel samtidigt. Dessutom kan kombinationsbehandling öka behandlingseffektiviteten genom att rikta in sig på olika mål och processer som är viktiga för cancercellen.
Kombinationsbehandling begränsar resistens. Resistans är problem i cancer behandling. Restsitans utveckling handlar om att en mutation uppstår, att mutationen innebär att resistens uppstår.
Resistans mot olika LM kräver att flera mutationer uppstår i en och samma cell, sannolikheten är lägre. Kombinationsbehandling handlar om att hålla resistans lägre.
- Synergieffekter: Synergieffekter inom cancerbehandling avser att kombinera olika behandlingsmetoder för att uppnå en förstärkt och mer effektiv behandlingseffekt. Att ha en kombinationsbehandling, vet vi att användning av flera LM kommer inte att resultera en effekt som är summan av dessa två LM:s effekt, utan att den blir högre än deras effekter själv, detta vill man utnyttja.
Kombinationsbehandling fungerar för att olika cytostatika kan ha olika biverkningar. Att använda flera LM kan vi ha större effekt mot cancercell, men vi samtidigt sprider ut behandlingen genom att få vi stark sammanlagt effekt, men vi överskrider inte någon biverkning.
Behandlingsprinciper - Tillväxtfraktion
Behandlingsprinciper - Tillväxtfraktion: Den fraktion i en cells population som är aktivt i tillväxtfas. Det varierar beroende på typ av cancer. Cancer former växer inte lika snabbt.
Tillväxtfraktionen minskar över tid, ju tidigare man börjar behandlingen, desto mer effektiv kan den vara eftersom cancercellerna i början av sjukdomen vanligtvis är mer känsliga för behandling än senare stadier. LM är mycket effektivare i början.
Ljusblåa: Aktivdelande (Ung tumör)
Alla celler i den tumör har fraktion = 100%
När en tumör blir större kan det bli svårare för cellerna att dela sig effektivt på grund av begränsningar i tillgången på syre och näringsämnen som krävs för celldelning.
Cellerna i mitten av tumören kan få mindre syre och näringsämnen än cellerna som är närmare till tumörens blodkärl, och detta kan göra att celldelningen blir långsam eller stoppar helt i mitten.
Detta kan leda till att kärnan i cancercellerna inte kan växa.
Behandlingsprinciper - Cellcykeln
Behandlingsprinciper - Cellcykeln
Två huvudsakliga grupper av LM mot cancer:
Cellcykelspecifika läkemedel: Specifika för någon av cellenscykel fas. Detta LM fungerar inte som behandling för långsamväxande cancerformer, istället funkar det för snabbväxande som befinner sig oftare i en cellcykel fas.
Icke-cellcykelspecifika läkemedel: Är inte beroende för att cellen ska vara i en cellcykelfas, de kan också påverka vilande celler. Icke-cellcykelspecifika läkemedel utnyttjar inte att cancer celler är unika, och kan påverka normala celler i kroppen, kan de leda till allvarliga biverkningar. De leder oftare till allvarliga biverkningar i kroppen.
Cellcykel:
G1: Syntes av de behövda cellulära komponenter för DNA syntes.
S: Replikation av DNA
G2: Syntes av de behövda cellulära komponenter för mitos
M: Mitos
Många celler i vår kropp eller tumör kan vara vilande. LM som stör Mitos, kan bara vara toxiska mot celler som är i mitos. Vilande celler påverkas inte.
Behandlingsprinciper - Log cell kill model
Behandlingsprinciper - Log cell kill model
- Terapistart: Vi vill påbörja behandling så snart som möjligt. Diagnoserna och behandla snabbat. Vi har därför mammografi.
- Kombinationer: Dels för att få effekt och sprida biverkningsprofiler, högre doser kan vi sammanlagt ge utan att patienten drabbas av allvarliga biverkningar. Vi kan behandla oftare.
- Dos
- Doseringsfrekvens: Dosera så ofta som möjligt.
- Kombination med andra terapiformer: Strålning och kirurgi
10^10 cancerceller krävs för att få symtom, men 10^9 celler för att få diagnos (En miljard).
När en tumör utgör av miljard cell kan vi diagnosera den. För att bota en cancer sjukdom, behöver vi bota ALLA celler (Mål: 0 cancerceller).
Om vi har en behandling som dödar 99% av alla cancer celler, är det mycket för att 1% innebär att vi har 10^7 och vi vill gå till 0. Om en behandling dödar 99% av alla cancerceller, kvarstår fortfarande en stor mängd cancerceller som kan växa tillbaka och orsaka sjukdomen igen.
Det är vanligt att cancer celler återkommer efter en tid, även om de initialt svarade på behandlingen. Detta beror på att cancer celler kan utveckla resistens mot LM och överleva och börja växa igen.
Om vi bara förlitar oss på en LM behandling, tar lång tid och resistans kan utvecklas.
Den bästa handlar om kombinations behandlingar
Om vi använder kirurgisk behandling är det lättare att bli av med celler.
Effekt av läkemedel vid olika tumörsjukdomar
Effekt av läkemedel vid olika tumörsjukdomar
De cancerformer som är snabbväxande kan behandlas med Kurativ behandling / botande behandling. Alltså att tillgänglig LM är effektivare mot snabbt växande cancerformer.
De cancerformer som har en mellan snabbhet på tillväxt, där behandlingen ge en förlängd överlevad.
De cancerformer som är långsamväxande, har låg tillväxtfraktion, då använder vi toxiska LM som inte är selektiva som kan även påverka normala celler. Långsamt växande kan vara mindre känsliga för vissa cytotoxiska läkemedel (LM) som används för att behandla cancer.
Läkemedelsklasser
Läkemedelsklasser
- ”Klassiska” cytotoxiska medel (kemoterapi)
1. DNA-skadande läkemedel
2. Antimetaboliter (DNA-synteshämmare)
3. Mitoshämmare - Övriga läkemedel vid neoplasmer
4. Hormoner & hormonstörande läkemedel
5. Tyrosinkinashämmare
- DNA-skadande läkemedel
- DNA-skadande läkemedel: När vi skadar DNA får vi effekt i alla celler inte bara de som vill dela sig (Som befinner sig i livscykel fas, utan även vilande celler). DNA är viktig för vilande celler också. DNA-skadande läkemedel är därför toxiska celler på alla celler.
De är icke-cellcykel specifika LM. Dessa LM har effekt på långsamväxande cancer former
- Alkylerare (Äldsta)
-Kvävesenapsgasanaloger
-Nitrosoureaföreningar - Platinaföreningar
- Topoisomerashämmare
-Antracykliner
-Toxiner
- DNA-skadande läkemedel - Alkylerare
DNA-skadande läkemedel - Alkylerare
- Kvävesenapsgasanaloger (Äldsta undergrupp):
LM som behandlas mot cancer kan ibland orsaka cancer. Är absolut skadliga och allvarliga i biverkning. Molekylärt liknar senapsgas (Organiska molekyl - struktur). De kan direkt binder kovalent till DNA. Varje arm med Cl kan binda till en DNA sträng. Varje tvär del kan binda inom eller mellan DNA.
Allvarliga biverkningar, men används oftare.
Dirkat kovalent bindning till DNA
Trots dessa allvarliga biverkningar används kvävesenapsgasanaloger fortfarande ibland för att behandla cancer, särskilt för låga tillväxtfraktioner av cancerformer.
Prodrug: aktiveras in vivo av Cytokrom P450
Biverkningar: Njurtoxisk biprodukt. Kraftig benmärgssuppression.
Indikationer: lymfom, leukemi, ovarie- och bröstcancer m.fl.
Indikationer för kvävesenapsgasanaloger varierar inom gruppen.
- Nitrosoureaföreningar: Alkylering med DNA. Kovalent bindning till DNA.
Den skiljer sig då den Nitrosoureaföreningar är fettlösliga och det ger för- och nackdelar, vi får benmärgssuppression, för att benmärgen består av fett. Allt som är fettlöslig sitter i benmärgen. För att i benmärgen bildas blodkroppar.
En av nackdelarna med nitrosoureaföreningar är att de är fettlösliga och därmed lättare tränger in i fettvävnad, inklusive benmärgen, vilket kan orsaka benmärgssuppression.
Det som skiljer cancer cell och vanlig celler är hur den tillväxer, men kontinuerlig proliferation av celler i benmärgen gör att toxicitet påverkar benmärgen direkt. För att vi har hög normal cell proliferation där.
Cancer celler tenderar att ha en högre grad av proliferation än normala celler, men det finns vissa normala celler, såsom celler i benmärgen, som har en hög grad av proliferation och därmed är känsliga för cytotoxiska läkemedel.
Fettlöslig
Biverkningar: Allvarlig och kumulativ benmärgssuppression
Indikationer: primär eller metastaserad hjärntumör (Kan inte passera blod-hjärn barriären), lungcancer, melanom, lymfom
- DNA-skadande läkemedel - Platinaföreningar
- DNA-skadande läkemedel - Platinaföreningar: Binder med kovalent bindning till DNA.
Indikationer: Effektiva mot flertalet solida tumörer (Lägre fraktion), ex. testis-, lung-, äggstockscancer.
Biverkningar: Ej helt överlappande (cis: nefrotox). Mild till moderat benmärgssuppression.
Används tillsammans i flertalet protokoll. Risk för sekundär leukemi!
Cisplatin och Karboplatin är vanliga LM.
Benmärgssuppression är det som oftast begränsar behandlingen och dos.
Benmärgssuppression; Många cancer LM delar denna biverkan.
Dessa LM; Vi kan inte hitta något fördelaktigt utan att se den negativa
- DNA-skadande läkemedel - Topoisomerashämmare
- DNA-skadande läkemedel - Topoisomerashämmare
Skadan på DNA uppstår inte på grund av bindning till DNA. Där dessa LM har en indirekt påverkan på DNA.
Dessa läkemedel fungerar genom att hämma topoisomeras, en grupp enzymer som hjälper till att lindra spänningar som uppstår när DNA-molekylerna packas ihop och organiseras i cellen.
Det finns olika typer av Topoisomeras och de är involverade i flera viktiga processer där DNA används, inklusive replikation, transkription och rekombination.
Topoisomeras hjälper till att lindra spänningar i DNA-molekylen när den är tätt packad i cellkärnan. När DNA-packningen är hög kan det bildas snäva slingor som kan blockera replikationen eller transkriptionen. Topoisomeras klipper då tillfälligt en eller båda DNA-strängarna och roterar dem runt varandra för att lindra spänningen.
De hjälper till att lista upp det tät packade DNA i våra celler. De inducerar dubbelsträngsbrott.
LM hämmar Topoisomeras, vilket gör att massa dubbelstränsbrott ackumuleras.
Antracykliner: Naturliga LM (Inte syntetiska)
Antracykliner:
Komplex binder topoisomeras II
Doxorubicin/daunorubicin naturliga antracykliner
Epirubicin/idarubicin syntetiska analoger
Indikationer:
Akuta leukemier, solida tumörer m.fl.
Biverkningar: benmärgssuppression (doslimiterande), hepatotox (m. strålning), kardiotox
Resultat av LM:et, är att massa skadan på DNA ackumuleras
- DNA-skadande läkemedel - Topoisomerashämmare
Epipodofyllotoxiner: naturliga toxiner, men vi kan också skapa syntetiska derivat för att ge olika egenskaper till LM.
Syntetiska derivat av podofyllotoxin
Huvudsaklig effekt via topoisomeras II-hämning, men den har andra effekter på vilande celler.
Fullständig verkningsmekanism ej klarlagd.
Mest effektiv mot celler i S och G2-fas.
Indikationer: Kombineras ofta med DNA-skadande medel, ex. cisplatin, vid lungcancer, testikelcancer (Synergi). Det innebär att läkemedlen arbetar tillsammans för att orsaka mer skada på cancercellerna än vad de skulle göra ensamma.
Topoisomerashämmare leder till en ackumulering av DNA-skador i cancercellerna, vilket kan leda till apoptos eller förhindra celldelning och tillväxt.
- Antimetaboliter ”falska substrat”
- Antimetaboliter ”falska substrat”
- Folsyraanaloger
- Purinanaloger
- Pyrimidinanaloger
1. Tymidylatsyntashämmare
