Kardiovaskulär farmakologi Flashcards
Lungkretsloppet och systemkretsloppet
Genomsnittsmänniska: Har totalt ca 5 l blod. Skillnad mellan kvinna och man kan uppstå, där mest fast ämne för kvinnan.
- Lungkretsloppet (lilla):
- Syresätter venöst blod
- Pumpas ut från höger kammare
- Låg tryck i artärer (ca 10-25 mmHg)
- Blodvolym ca 0,6 L
- Systemkretsloppet (stora): Behöver högt tryckt för att blodet ska ta sig hela vägen runt. Blodets fart är direkt proportion till vilken tryck man har.
- Försörjer muskler och organ med syresatt blod
- Det syrerika blodet pumpas ut från vänster kammare, som tar med sig CO2 och avfallsprodukter.
- Högt tryck i artärer (ca 80-120 mmHg)
- Blodvolym ca 4.4 L
OBS! Tryck motsvarar blodets fart därför är det högre tryck i det stora kretsloppet.
Arteriolen är den viktigaste faktor för blodtrycksreglering
Blodet kommer från en större artär till arteriol vidare till kapillärer där utbytet av syre sker till organen vidare går det syrefattiga blodet från kapillärer till venol vidare till en större ven och tillbaka till hjärtat.
Hjärtats cykel
Hjärtats cykel: delas i två fas:
Systole = hjärtats kontraktionsfas (ventriklar kontraherade)
Diastole = Hjärtats vilofas (ventriklar avslappnade)
- Systole: Fasen då hjärtat kontraheras och drar ihop sig. Trycket i kärlsystemet är då hög
– Kamrarna kontraherar - Diastole: Hjärtats vilofas. Trycket är då låg i kärlsystemet. Hjärtat slappnar av och vilar.
– Hjärtat fylls med blod - Normalt ca 70 slag/min
1.Förmaken fylls med blod
2.Kamrarna fylls med blod
3.Förmakens klaffar stängs
4.Kamrarna dras samman, blodet pumpas ut
5.Kamrarnas klaffar stängs, hjärtat vilar
Apex kontraherar lite före basen – detta möjliggör en optimal tömning av ventriklarna
Blodtryck i samband med hjärtslag
Blodtryck
* Blodtryck: Det hydrostatiska trycket som blodet utövar mot väggarna i ett blodkärl
* Högt blodtryck (hypertoni) är en riskfaktor för hjärt-kärlsjukdom. Då det uppstår belastning på kärlsystemet
Grafen visar:
I början av ett hjärtslag, har vi ett låg tryck (Det diastoliska trycket) som ligger på ungefär 80 mmHg.
Men därefter, vid den systole fasen, ökar blodtrycket (Det systoliska trycket) som ligger på ungefär 120 mmHg.
Blodtryck
Blodtrycket bestäms av:
Blodtryck
Blodtrycket bestäms av:
- Hjärtats minutvolym (slagvolym*hjärtfrekvens)
Hjärtats minutvolym: Den volym blod som varje hjärthalva pumpar varje minut.
Slagvolymen är den mängd blod som pumpas ut ur en av hjärtkamrarna vid varje hjärtslag.
Hjärtfrekvens är hjärtslagens tempo, och räknas i slag per minut.
- Motståndet i kärlen (perifer resistens), den styrs av arteriolens inre diameter.
- Större blodvolym ger högre blodtryck, för att större volym ger större tryck hydrostatisk tryck mot väggarna i ett blodkärl
- Större perifert motstånd ger högre blodtryck
Vasokonstriktion och vasodilatation
Vasokonstriktion och vasodilatation
- Arterioler:
– Allra innerst mot lumen (själva håligheten i arteriolen) finns i alla arterioler ett lager av celler som kallas för endotel. Cellerna som utgör endotelet kallas för endotelceller. Dessa celler är en barriär mellan själva kärlväggen och blodet som flödar i lumen
– Glatta muskelceller, kan kontraheras eller relaxeras och påverka diametern
När den glatta muskulaturen kontrahera, minskar diametern —> ökar motståndet
Glatt muskulaturen är därför det mesta faktor som påverkar diameter och därmed blodtrycket.
- Kalcium; intracellulära i glatta muskulaturen.
– Avgör kontraktionskraften i glatt muskulatur
Vasokonstriktion är resultatet av ökad koncentration av kalciumjoner (Ca2+) i vaskulär glatt muskulatur.
Vaskulär avslappning kan ske genom att minska intracellulärt kalciumjoners nivå.
Blodtrycket kan regleras på?
Nervös reglering av blodtrycket (via det autonoma nervsystemet)
Blodtrycket kan regleras på två olika sätt:
1.Nervös reglering (via det autonoma nervsystemet), som signaleras via olika neurotransmittorer, som noradrenalin. Är en snabbare reglering.
2.Hormonell reglering: Via hormoner, såsom AngiotensinII (RAAS). Är en långsammare reglering.
Baro RC, sitter i hjärtat och känner av BT förändring.
Vid högt BT, känner Baro RC av denna förändring och:
1.Skickar signal till förlängda märgen för att signalera om att minska kontraktionskraften hos hjärta för att mindre blod ska pumpas för att sänka blodtryck.
2.Signeln skickas även till sinusknutan för att minska hjärtfrekvens, som sänker BT.
3.Signeln skickas även till blodkärlen för vasodilation (Kärl dilatation)
Vas = kärl
Vid blodtryck sänkning, Baro RC signalerar för:
1.Ökad hjärtfrekvens
2.Ökad kontraktionskraft
3.Vasokonstration
Detta är till för att ha en normal BT, t.ex i njuren, där blodtrycket och blodflödet är viktiga faktorer för att reglera filtrationstrycket.
BT ska alltså alltid vara konstant, och befinner sig alltså i basal nivå, men kan ändras utifrån vad vi gör, såsom fysisk aktivitet.
Hormonell reglering av blodtrycket
Hormonell reglering av blodtrycket, det finns andra hormoner, än dessa, som ADH, men de är de som är viktiga för LM som har dessa som målproteiner:
- Adrenalin:
– Via adrenerga receptorer - Angiotensin II
– Via renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)
Adrenoreceptorer
Adrenoreceptorer: Adrenarga systemet är två signal substanser;
Adrenalin som är ett hormon, endokrina systemet
Endokrina systemet är ett organsystem hos olika djurgrupper. Det fungerar som ett kontrollsystem som insöndrar kemiska signaler, vilka kallas hormoner.
Och
Noradrenalin (Verkar i nervsystemet) som är en neurotransmittor
De binder till samma RC
Det finns Alfa och Beta Adrenoreceptorer, det finns även andra RC som Beta 3
- Alfa-1: Vid stimulering av dessa RC uppstår kontraktion av muskler som har alfa-1-receptorer. Dessa RC finns exempelvis i blodkärl, som vid dess kontraktion —> Ökar motståndet
- Alfa-2: Vid stimulering av dessa RC uppstår hämning av noradrenalinfrisättning från nervändar. Den är inte så vanlig som målprotein för LM.
- Beta-1: Vid stimulering av dessa RC uppstår ökad hjärtfrekvens och kontraktionskraft, finns framför allt i hjärtat, finns i njuren också, där RAAS aktiveras.
- Beta-2: Vid stimulering av dessa RC uppstår dilatation av muskler med beta-2-receptorer, t ex bronker och livmoder samt glatt muskulatur runt blodkärl.
Luftvägar (Vidgning) och livmoder (Relaxation)
Adrenalin
Adrenalin
Orsakar både vasokonstriktion och vasodilatation, beroende på RC och konc.
Koncentration och typ av receptor bestämmer
Låg koncentration av adrenalin, för att adrenalin har högre affinitet till Beta 2 - framförallt beta-2-receptorer —> vasodilatation
Hög koncentration – även alfa-1-receptorer —> vasokonstriktion
För adrenalin gäller: β2 > α1 > β1
Låg dos till högre dos
Beta 2: Minska blodtrycket
När vi stimulerar B2 med Adrenalin, kan vi minska ökad blodtryck för att stimuleringen av Beta-2-receptorer, leder till vasodilatation
Renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) - Hormonell reglering
Renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) - Hormonell reglering
*Sammandragning av arterioler och vener, ökar motstånd
*Ökad aldosteronfrisättning från binjurebarken
Aldosteron stimulerar ökat reabsorption av Na+ till blodet —> blodvolym ökar —> blodtrycket ökar
*Ökad aktivitet i det sympatiska nervsystemet. CNS.
Angiotensin II:
RAAS aktiveras i njuren.
Låg bortryckt —> flödet i njuren påverkas.
När RAAS aktiveras, njuren frisätter därför renin (Enzym), som klyver Angiotensinogen som utsöndras av lever till Angiotensin I.
Angiotensin I omvandlas till Angiotensin II genom ACE-enzymet (Angiotensinkonverterande enzym), som finnas i kärlens endotel
Angiotensin II höjer blodtrycket, genom vasokonstration —> ökar perifera resistansen
Aldosteron, leder till ökad reabsorption av Na+ (Osmotisk molekyl) i njuren, leder till att vatten reabsorperas passivt —> ökad blodvolym —> ökad BT
Angiotensin II förmedlar sina blodtryckhöjande effekter genom AT1-RC som är också en receptor för I. RC finns i blodkärl —> vasokonstraktion
Hypertoni (hög blodtryck)
Hypertoni (hög blodtryck)
- Blodtrycket anges oftast i enheten mm Hg
- Högt blodtryck
– >140/90 mm Hg, detta är viloblodtrycket, för att BT ändras utifrån fysisk arbete.
– Vid diabetes ska individen ha >130/80 mm Hg, diabetes leder till hjärtkärlsjukdomar, därför är det viktigt att blodtrycket hålls vid detta värde.
– Isolerad systolisk hypertoni: Bara det systoliska trycket som är förhöjd
Systoliskt BT >140 mm Hg
och
diastoliskt BT < 90 mm Hg
När skillnaden mellan det systoliska och diastoliska trycket ökar är det farligt.
Det räcker med att det ena är högt för att diagnoserna individen med hypertoni.
Hypertoni kan antingen vara:
- Primär (essentiell – livsviktig)
– Okänd orsak, ej tecken på underliggande sjukdom. Det är kopplad till livsstil
Av 65 åringar, har hälften av dem hög BT.
Cirka 90–95 procent av fallen klassas som “primär hypertoni”
I nästan alla moderna samhällen stiger blodtrycket med ålder och risken för hypertoni i senare skeden av livet är betydande.
- Sekundär
– Beror på underliggande sjukdom, njursjukdom exempelvis.
Primär hypertoni
Primär hypertoni
* Ingen underliggande orsak kan hittas
- Riskfaktorer
– Ärftliga anlag
– Ålder
– Man. Män har högre risk att utveckla BT tidigare i livet, beror på hormonella skillnader, alltså att kvinnor har KROPPSEGEN östrogen som utgör ett slags skydd mot hypertoni.
– Kraftig övervikt
– Stillasittande livsstil, fysikalisk arbete är bra för att minska blodtryck på sikt. Regelbunden fysisk aktivitet med måttlig ansträngning ger ett bra skydd mot hypertoni.
– Rökning och snusning, nikotin drar upp blodkärl och ökar BT.
– Hög alkoholkonsumtion
Skador av hypertoni
Skador av hypertoni (Varför vill man behandla hypertoni?)
Hypertoni i sig ger inte symtom, därför är det svårt att upptäcka patienterna i tid:
- Vänsterkammarhypertrofi, hjärtförstoring, hjärtats vänsterkammare blir större.
Hjärtat jobbar mot högre motstånd, därför ökar vänsterkammaren i storlek, den beter sig alltså som en muskelcell, som ökar i storlek för att kunna jobba hårdare mot ett högre motstånd.
MEN
När vänsterkammare får Hypertrofi, dvs att celler växer till och blir tjockare.
För en vanlig muskel, innebär en tjockare muskel, mer kraft.
Men i hjärtat, blir det dåligt med Hypertrofi, för att syremängd överförd till hjärtat är konstant. En större hjärtcell är alltså sämre. Ett större hjärta är sämre hjärta.
Vänster kammare hypertrofi gör det svårare för hjärtat att pumpa blod effektivt. Det kan resultera i syrebrist till hjärtmuskeln.
Långvarig och intensiv träning kan leda till att vänster kammare får en hypertrofi av kammarväggarna, detta är alltså inte farligt för idrottare.
- Ateroskleros: åderförkalkning.
– Stroke: Blodpropp eller en blödning i hjärnan. En stroke leder till syrebrist i hjärnan
– Kranskärlssjukdom, ger förträngning. - Hjärtsvikt, hjärtat arbetar hårt och förstorar därför hjärtmuskeln.
- Kronisk njursjukdom, glomerulus är ett kapillärnätverk som är så känsliga för det höga blodtrycket.
- Demens / Vaskulär demens och kognitiva problem vanligare hos personer med hypertoni
Behandling hypertoni (Vad man vill nå med behandlingen?)
Behandling hypertoni (Vad man vill nå med behandlingen?)
- Uppnå normalt blodtryck
– <140/90 mm Hg
– <130/80 mm Hg hos diabetiker
I kombination med nedan:
* Livsstilsförändringar
– Regelbunden motion, fysiskt aktivitet sänker BT
– Eventuell viktminskning
– Saltrestriktion. Mycket salt –> Mycket Na+ (Osmotisk molekyl) –> Mycket H2O kommer in —> ökad blodvolym —> Ökat BT
Det är därför vi blir törstiga när vi intar salt
– Rökstopp
– Minska eventuellt stort alkoholintag
– Stressreducering
– Användning av läkemedel som höjer blodtrycket?
P-piller innehåller östrogen som ökar BT för vissa individer, detta beror på att denna östrogen är inte ENDOGEN.
Får man inte normalisering efter förändringar ovan, försöker man även ändra kost.
Syfte med läkemedelsbehandling av hypertoni
Syfte med läkemedelsbehandling av hypertoni, för att:
- Minska risken för allvarlig sjukdom i
– Hjärtat
* Angina pectoris, hjärtinfarkt, rytmrubbningar, hjärtsvikt
Angina pectoris (kärlkramp): Kärlkramp eller angina pectoris, är tillfälliga smärtattacker i bröstet som förekommer i samband med att hjärtats kranskärl inte klarar av att försörja hjärtmuskeln med blod. Kärlkramp förekommer ofta i situationer då hjärtmuskeln tvingas prestera hårdare än normalt, och därmed kräver större blodförsörjning.
– Blodkärl
* Ateroskleros (Åderförkalkning)
– Centrala nervsystemet
* Stroke, blodpropp eller blödning i hjärnan
– Njurarna
* Njursvikt
Läkemedel vid hypertoni
Läkemedel vid hypertoni
- Läkemedel som hämmar RAAS, RAAS höjer BT.
– ACE-hämmare
– AT1-receptorantagonister (ARB)
– Reninhämmare - Diuretika, vätskedrivande LM. Ökar urinproduktion.
- Kalcium antagonister, minskar intracellulära Ca2+ konc.
- Betaantagonister
- Alfaantagonister
- (Alfaagonister), ovanliga som målproetin för LM
Läkemedel som hämmar RAAS
Läkemedel som hämmar RAAS
* Farmakologisk strategi:
– Minska effekterna av angiotensin II – Angiotensin II är en potent vasokonstriktor substans.
– Effekter av angiotensin II
* Vasokonstriktion
* Ökad frisättning av aldosteron
* Aktivering av sympatiska nervsystemet
– Dessa effekter hämmas av
ACE-hämmare
AT1- antagonister
Reninhämmare
Läkemedel som hämmar RAAS: ACE-hämmare
Läkemedel som hämmar RAAS: ACE-hämmare
Effekter av ACE-hämmare:
*Minskad kontraktion av blodkärl → sänkt kärlmotstånd →blodtryck minskar
*Minskad aldosteronutsöndring → minskad natrium återupptag i njuren → minskad blodvolym –> Sänker BT
*Minskad aktivitet i sympatiska nervsystemet
ACE-enzymet omvandlar angiotensin I till angiotensin II. Men när ett LM som är ACE-hämmare verkar, genom att hämma ACE-enzymet, kommer mindre mängd / konc. Av angiotensin II att bildas från angiotensin I. Detta skulle leda till mindre effekt av angiotensin II.
Läkemedel som hämmar RAAS:
ACE-hämmare
* Verkningsmekanismen för ACE-hämmare: Hämmar enzymet angiotensinkonvertas (ACE).
Målprotein: ACE-enzym
- Ex. På LM: Enalapril, kaptopril, lisinopril, ramipril (-pril)
Sufix: -pril —> Slutar på -pril är ACE-hämmare
- Förstahandsval, vid hypertoni, effektiv för att sänka BT men mest för att förebygga konsekvenser av högt BT.
- Biverkningar
– Rethosta, beror på att ACE hämningen påverkar nedbrytning av vissa ämnen i luftvägaren (Bradyleniner). Hostan beror på att ACE-hämmare blockerar det protein som normalt bryter ner bradykinin.
– Hypotoni, alla BT sänkande LM leder till hypotoni (Lågt BT)
– Ska ej användas av gravida, beror på att fosterskada kan förekomma, kan beror på hämning av RAAS.
Läkemedel som hämmar RAAS:
AT-1-antagonister (ARB)
Läkemedel som hämmar RAAS:
AT-1-antagonister (ARB)
Målprotein: AT-1-RC
* Verkningsmekanism: Blockerar AT-1-receptorn —> angiotensin II kan ej binda och utöva sin effekt —>
– Kärlvidgning —> sänkt blodtryck
– Minskad aldosteronfrisättning
– Sänkt sympatikusaktivitet
Med AT-1-antagonister påverkar man också angiotensin II, men inte via konc. Som ACE-hämmare gör, utan AT-1-antagonister verkar genom bindningen till AT-1.
Angiotensin II förmedlar sina blodtryckhöjande effekter genom AT1-RC som är också en receptor för I. RC finns i blodkärl —> vasokonstraktion
- Ex. På LM: Kandesartan, losartan (-sartan)
- Biverkningar
– Ska ej användas av gravida, dämpning av RAAS aktivitet kan leda till fosterskada
AT-1-antagonister orsakar inte rethosta, för att här har vi inte hämning av ACE-enzymet.
För de som lider av rethosta, på grund av ACE-hämmare kan AT-1-antagonister används istället.
Läkemedel som hämmar RAAS:
Reninhämmare
Läkemedel som hämmar RAAS:
Reninhämmare, har funnits på marknaden, men är avregistrerad nu
- Verkningsmekansim: Binder till och hämmar renin —> hämmar bildning av angiotensin I —> minskad bildning och effekt av angiotensin II
- Ex. På LM: Aliskiren
- Biverkningar
– Ej användas av gravida, fosterskada
Reninhämmare påverkar alltså RAAS tidigt genom att påverka renin (Se bild i slide 4).
Målprotein: Renin
Diuretika LM
Diuretika, vätskedrivande LM. LM som stimulerar urinbildning.
- Ökar urinbildningen (diures)
- Verkningsmekanism: Hämmar reabsorptionen av natrium (Osmotisk molekyl) i nefronet, minskar reabsorptionen av vatten. Mer vatten och Na+ finns i urinen —> ökad urinvolym —> minskad blodvolym —> minskad minutvolym —> blodtryck minskar
- Grupper av diuretika
– Tiazider
– Loop-diuretika, Henles slynga
– Kaliumsparande diuretika
ALLA Diuretika, hämmare reabsorptionen av natrium. Men de verkar på olika ställen
Funktion av glomerulus
- Glomerulär filtration:
-Filtrationen som sker i glomerulus. - Tubulär sekretion: Sekretion av plasma från peritubulära kapillärer till tubulus.
- Tubulär reabsorption: reabsorption av plasma från tubulus till peritubulära kapillärer.
Tubulär sekretion: Ämnen direkt från blodet kan utsöndras.
Slutlig urin = Filtration (180) – Reabsoption (178) + sekration = 1.5L/dygn
Angreppspunkter för diuretika i nefronet
Osmotiska diuretika:
Angreppspunkter för diuretika i nefronet
Olika grupper verkar på olika ställen:
Osmotiska diuretika: Föreningar som ökar urinmängden genom att öka mängden osmotiskt aktiva lösningar i urinen. Osmotiska diuretika ökar även blodplasmans osmolaritet.
Tiazider
- Verkningsmekanism: Hämmar reabsorption av natrium- och kloridjoner i distala tubuli —> diures, ökad urinbildning
Tiazids målprotein är en natrium-klorid-transportör. Denna transportör har vid normal tillstånd, funktionen att transportera Na+ och Cl- (Osmotisk molekyler) från lumen i den distala tubuli / tubulärt lumen, där primär urin finns, till blodet.
Primärurinen går genom tubuli i delen som kallas proximal tubuli
Vattnet följer också med passivt
Tiazid diuretika hämmar denna transportör, vilket gör att kroppen frigör Na+, Cl- och vatten i lumen, vilket ökar mängden urin som produceras varje dag.
Tiazider, verkar på första delen av distala tubuli.
Målprotein: Na+/Cl- transpotör i DT
Tiazider
* Biverkningar
– Blodtrycksfall (hypotoni), stor BT sänkande effekt
– Hypokalemi, problematisk, låg nivå av kalium i blodet, då LM ökar utsöndring av kalium.
– Hyponatremi, låg Na+ konc. i blodet, för att den reabsorberas ej.
– Alkalos, ett sjukdomstillstånd som inträffar då det arteriella blodets pH-värde stiger över 7,45.
* Ex. På LM: Bendroflumetazid, men även Hydroklortiazid (Mest vanlig)
– Kombineras ofta med ett kaliumsparande diuretika för att minska risken av uppkomsten av Hypokalemi.
Tiazider har inte så stor effekt på hypertoni, men är bra på att förebygga skador, då den minskar risken att allvarliga hjärt-kärl sjukdomar uppstår.
Loopdiuretika
- Hämmar reabsorptionen av natrium-, kalium- och kloridjoner i Henles slynga —> diures
Målprotein: Na+/K/2 Cl cotransportör i Henles slynga
Loop-diuretika LM verkar på Na+-K+-2Cl- cotransportör längs den tjocka stigande delen av Henles slynga i nefroner i njurarna.
Henles slynga membran innehåller alltså Na-K-2Cl-transportör, som transporterar
Na+ jon + En K+ jon + 2Cl- jon symport, samma riktning från tubulärt lumen till blodet.
Na+, K+ och Cl- joner är osmotiska molekyler, när de alltså transporteras från tubulärt lumen till blodet, följer också vatten med. När du tar upp joner tar du också vatten.
Loop-diuretika
Loop-diuretika
* Ex. På LM: Bumetanid, furosemid, torasemid
- Biverkningar (Likt Tiazider)
– Blodtrycksfall
– Hypokalemi
– Hyponatremi
– Alkalos
– Ökad risk för gikt, beror på att man får ansamling av urinsyra i leder.
Alltså att Loop-diuretika LM utsöndras med samma utsöndrings process som urinsyra
Mindre urinsyra utsöndras om man tar Loop-diuretika LM.
Hypokalemi??
DT och Henles slyngan är där vi kan stoppa reabsorptionen av Na+.
I tubulus lumen har vi jonkanaler, där Na+ kan strömma in och K+ ut, men detta finns senare i tubuli systemet.
Vi har även Na/K pumpen.
K+ högre på insidan cellen
Men N+ högre på utsidan
Na+ diffunderar in i cellen därför passivt
Men så småningom när en stor skillnad i laddningen uppstår, leder det till att massa Kalium diffunderar ut
K+ förlust är passiv för att vi har mycket Na+ i primär urin.
Kaliumsparande diuretika utan aldosteronhämmande effekt
- Verkningsmekansim: Hämmar reabsorptionen av natriumjoner och sekretionen av kaliumjoner i sista delen av distala tubuli och samlingsrören —> natrium utsöndring ökar, kalium utsöndring minskar –> diures samt minskad kaliumförlust
Sparande, för att de håller tillbaka Kalium, har riskerar vi att få mycket K+.
Verkar sent i nefronet
Kaliumsparande diuretika utan aldosteronhämmande effekt
* Biverkningar
– Hyperkalemi, för mycket kalium i blodet
* Ex. På LM: Amilorid
* Kombinations preparat amilorid och hydroklortiazid, för att få lagom nivå av kalium
Tiazider, hade bra verkan att skydda mot skador av hypertoni
Tiazider har inte så stor effekt på hypertoni, men är bra på att förebygga skador, då den minskar risken att allvarliga hjärt-kärl sjukdomar uppstår.
Kaliumsparande diuretika med aldosteron-hämmande effekt
Kaliumsparande diuretika med aldosteron-hämmande effekt (aldosteronantagonister), ger samma effekt som Kaliumsparande diuretika utan aldosteronhämmande effekt, men indirekt
- Blockerar aldosteronreceptorer i sista delen av distala tubuli och samlingsrören —> aldosteron kan ej verka —> minskad natrium reabsorption och minskad kalium sekretion
—> natriumutsöndring ökar, kaliumutsöndring minskar —> diures samt minskad kaliumförlust
* Ex. På LM: Spironolakton (Binder till könshormon kan därför leda till biverkningar inom könshormoner - Aldosteron är ett steroidhormon), eplerenon
- Biverkningar
– Hyperkalemi, för mycket K+ i blodet
Kaliumsparande diuretika med aldosteron-hämmande effekt (aldosteronantagonister), verkar alltså sent i tubuli system. Genom indirekt hämning av Na+ reabsorption och K+ sekretion
Kalciumantagonister
Kalciumantagonister
- Kalciumantagonister: Blockerar spänningsstyrda kalcium kanaler —> hämmar inflöde av kalcium joner i hjärtmuskelceller och glatta muskelceller i blodkärlen —> minskad intracellulär kalciumnivå —>
– Dilatation / relaxation av glatt muskulatur runt blodkärl —> minskad perifer resistens
– Minskad kontraktionskraft och impulsspridning i hjärtat.
Kalciumantagonister LM verkar på hjärta och kärl.
Hjärtat har ingen glatt muskulatur, det kallas bara för hjärtmuskulatur
Kalciumantagonister
* Oselektiva: På båda hjärta och kärl
– störst effekt på hjärta
* Ex. På LM: diltiazem, verapamil
- Kärlselektiva, hör till förstahands val. De kan alltså verka på hjärtat också men påverkan där är försumbar.
– störst effekt på blodkärl, dilatation och minskad perifera resistans - Ex. På LM: amlodipin nifedipin, isradipin (-dipin) som sufix.
Vissa kalciumantagonister LM binder till kärl för att spänningsstyrda kalcium kanaler är olika i hjärtat och kärlen.
Kalciumantagonister
- Biverkningar
– Vidgning av blodkärl kan leda till huvudvärk
– Reflextakykardi (kärlselektiva)
Reflextakykardi är alltså onormalt hög hjärtfrekvens.
Vid behandling av kärlselektiva kalciumantagonister, får man vasodilation, som minskar BT.
Kroppens system märker av det låga trycket, därför aktiveras Baro RC som leder till sympatisk påslag och leder till ökad hjärtfrekvens.
Detta uppstår bara i början.
Beroende på vilken typ av kalciumantagonist, då det bara uppkom vid kärlselektiva kalciumantagonister.
– Bradykardi (oselektiva)
Onormal låg hjärtfrekvens, för att oselektiva kalciumantagonister påverkar impulsspridningen.
– Förstoppning (verapamil LM som är oselektiv). Detta kan bero på att spänningsstyrda kalcium kanaler i tarmen, kan hämmas, vilket leder till mindre peristaltik rörelse.
– Vätskeansamling i vrister och fötter
Adrenerga antagonister
Adrenerga antagonister
* Selektiva eller icke-selektiva antagonister
* Alfa-antagonister:
– Icke selektiv inhibering av alfa RC.
Dessa LM blockerar alltså båda Alfa 1 och Alfa 2
Vid blockering av Alfa 2 RC —> ökad frisättning av noradrenalin. —> Ökad BT
Vid stimulering av Alfa 2-RC, minskar man frisättning av noradrenalin.
– Alfa-1 RC i glatt muskulatur i hjärtkärl vid dess selektiva inhibering: vasodilatation (sänkt blodtryck)
För behandlingen av hypertoni använder man bara den selektiva alfa 1 LM.
- Beta-antagonister: Beta blockare.
– Icke-selektiva: Effekt på båda Beta 1 och Beta 2.
Hämning av Beta 2 RC —> Vasokonstriktion
Stimulering av Beta 2 RC —> Vasodilatation
Hämning av Beta 1 RC —> Minskad kontraktionskraft och hjärtfrekvens
Stimulering av Beta 1 RC —> Ökar hjärtfrekvensen
– Selektiva: Beta 1 RC som man inhiberar
– Minskad kontraktionskraft och frekvens
Betaantagonister (”betablockare”)
Betaantagonister (”betablockare”)
- Binder till beta-1-receptorer i hjärtat —> hämmar stimulering av dessa —> sänkt kontraktionskraft och hjärtfrekvens —> hjärtminutvolym minskar —> Minskar blodtrycket
- Binder till beta-1-receptorer i njuren —> hämmar stimulering av dessa —> minskad stimulering av RAAS —> Indirekt RAAS hämmande effekt
Beta 1 finns i hjärtmuskulatur i sinusknutan. Men även i njuren.
Man kunde konstatera att Beta 1 antagonister, leder till minskad blodtryck, detta är tack vare minskad stimulering av RAAS.
Alltså om Beta 1 blockare hade endast blodtryckssänkande effekt på hjärtat, skulle kroppen ha försökt kompensera det låga blodtrycket —> Ökat blodtryck i efterhand.
Men att Beta 1 blockare också har blodtryckssänkande effekt på njuren, har denna grupp en effektiv blodtryckssänkande effekt.
Betaantagonister
* Ex. På LM: Atenolol, bisprolol, metoprolol (-olol) som sufix
- Biverkningar
– Bradykardi: Långsam hjärtfrekvens
– Trötthet, orkeslöshet. När man blockerar Beta 1 RC i hjärtat, kan hjärtat inte klarar av öka aktiviteten. Det handlar om doseringen.
– Kalla händer och fötter på grund av minskade slagvolymen
Första handsval var Betaantagonister, men nu har de gått ner i listan, detta beror på att vi har inte sett förbyggande effekt av Betaantagonister.
Men de används även vid andra induktioner
Med hypertoni, tar man olika LMs grupper mot hypertoni med låga doser.
Alla hypertoni LM har en funktion, då de kombineras tillsammans
Ju högre dos, desto större risk för biverkningar.
Beta blockare minskar symtom från sympatiska nervsystem
Betaantagonister, använder man allra främst Beta 1 selektiva antagonister mot hypertoni.
Alfareceptorantagonister
Alfareceptorantagonister
- Alfa-1-receptorantagonister
– Hämmar stimulering av alfa-1-receptorer som finns på glatt muskulatur av blodkärl —> dilatation av blodkärl —> blodtryck sjunker - Kombinerade alfa-1 och ickeselektiva betaantagonister
De är inte lika vanliga, så som de har varit, men de kommer i ett annat sammanhang, för att behandla prostata förstoring exempelvis.
Centralt verkande antiadrenerga medel
Centralt verkande antiadrenerga medel: De är inte vanliga längre, minskar aktivitet av sympatisk nervsystem.
- Klonidin:
Verkar på alfa 2 RC, stimulerat alfa 2, minskar sympatisk aktivitet, minskar frisättning av noradrenalin
– Alfa 2-receptoragonist
– Minskar sympatikusaktiviteten genom att stimulera centrala alfa-2-receptorer
- Moxonidin: Indirekt verkan
– Imidazolin receptor agonist
– Minskar sympatisk aktivitet inte via alfa 2, utan via stimulering av imidazolin receptorer
Genom att stimulerar imidazolin receptorer, får man alltså minskad sympatisk nervsystem.
LM som påverkar RAAS
LM som påverkar RAAS:
ACE-hämmare
Renin hämmare
Påverkar bildning av angiotensin II.
AT-1 hämmare blockerar AT-1-receptorn —> angiotensin II kan ej binda och utöva sin effekt.
AT-1 påverkar alltså bindningen av angiotensin II till sin RC.
NO —> kärlutvidgning
Blodtrycks reglerande system är många, men de hänger ihop.
Många skruvar att skruva på
Hypertoni – terapirekommendationer
Hypertoni – terapirekommendationer
* Vid mild hypertoni – 140-159/90-99 mmHg (Lätt förhöjning under flera mätningar under en lång tid i vila)
– Livsstilsinterventioner (Se slide 16 Läkemedel vid hypertoni (Hög blodtryck) - del 1). Under 1-3 mån
– Eventuell farmakologisk behandling efter bedömning av riskfaktorer
Individer med mild hypertoni, utan riskfaktorer, behöver man kanske inte behandling, men för att bestämma det gör man en samlad bedömning.
Alltså en individuell behandling, där man tar hänsyn till olika faktorer.
- För individer med blodtryck >160/100 mmHg
– Skall erbjudas farmakologiskt behandling efter försök med livsstilsinterventioner
Hypertoni – terapirekommendationer farmakologisk behandling
Hypertoni – terapirekommendationer farmakologisk behandling
* Hypertoni utan annan samtidig sjukdom
– Förstahand:
* ACE-hämmare, kan man ersätta med AT-1 antagonister, då ACE-hämmare leder till rethosta
* Tiaziddiuretika
* Kärlselektiva kalciumantagonister
Beta blockerare används i andra hand, för att man inte har sett lika fördelaktiga effekter av Beta blockerare. Då man vill ha i första hand LM som ger förebyggande effekter på lång sikt.
– Andrahand:
* Betablockare
Man behöver använda olika LM, vid hypertoni
Hypertoni – terapirekommendationer farmakologisk behandling
- Hypertoni vid annan samtidig sjukdom:
– Typ 2-diabetes, vanligt hos äldre befolkningen
* ACE-hämmare i första hand
* Kalciumantagonist eller tiaziddiuretika i andra hand
– Njursjukdom
* ACE-hämmare i första hand, för att den påverkar njuren, men det är fördelaktigt för njuren att dämpa RAAS.
* Loop-diuretikum som tillägg i andra hand
* Kalciumantagonist som tillägg i tredje hand
- ACE-hämmare ej under graviditet.
Hitta annat LM, det finns inte något som är idealiskt, beta antagonister som kan man användas för gravida.
Det är vanligt att man utvecklar hypertoni under graviditet
Vad är arytmi?
Vad är arytmi?
Arytmier eller hjärtrytmrubbningar är en grupp sinsemellan olikartade hjärtsjukdomar som har gemensamt att hjärtats rytm inte är normal.
Vaughan-Williams klassificering är det system som används för att kategorisera antiarytmisk läkemedels behandling i klass I, klass II, klass III och klass IV.
Dessa klasser är uppdelar utifrån var de påverkar aktionspotential.
- Hjärtats retledningssystem
- Hjärtats retledningssystem: Buntar av specialiserade muskelfibrer från sinusknutan till atrio ventrikulär knutan (AV-knutan)
Impulser i hjärtat har syfte att utgöra ett hjälpslag, där dessa impulser är elektriska signaler från sinusknutan där depolariseringen är spontan
Andra celler i kroppen behöver alltså signal, för att uppstarta en aktionspotential, men celler i sinusknutan behöver inte signal, då den har spontan depolariserings förmåga
Signalen startar alltså i sinusknutan och överförs till AV-knutan, för att spridas i kammaren för att hjärtat ska kontraheras
Hjärtats retledningssystem
Hjärtats retledningssystem
- Huvuduppgifter:
– Starta aktionspotentialer, via sinusknutan.
– Snabb spridning av aktionspotentialen i hjärtat.
– Viss fördröjning av impulsledningen från förmaken till kamrarna.
Signalen ska fördröjas i förmaken. Förmaken måste alltså kontraheras före kammare, annars får vi inte optimal tömning. Toppen kontraheras först.
Det är alltså viktigt att kamrarna är fyllda med tillräcklig blod för att få en optimal tömning.
Kontroll av hjärtfrekvens
sinusrytm
Kontroll av hjärtfrekvens
* Normalt: sinusrytm (spontan depolarisering)
Vi kan påverkar sinusknutans depolarisering, då vi har sympatisk och parasympatisk innervering av sinusknutan
Beta-1 RC stimuleras av noradrenalin —> ökar hjärtfrekvens
Acetylkolin kan minska hjärtfrekvensen
Olika former av rytmrubbningar
Olika former av rytmrubbningar
- Arytmi – avvikelse från normal sinusrytm. Antingen Rubbningar i impulsbildningen eller Rubbningar i impulsledningen
– Rubbningar i impulsbildningen
* Onormal impulsbildning i sinusknutan
– Bradykardi under 50 slag/minut i vila
» Långsam frekvens
– Takykardi: Över 100 slag/minut
» Snabb frekvens
- Impulsbildning utanför sinusknutan. Andra celler i hjärtat har förmåga att utöka aktionspotential, genom depolarisering på andra ställen i hjärtat än sinusknutan.
– Rubbningar i impulsledningen
* AV-block, innebär problem överföring av signal från förmak till kammare. AV-block uppstår vid påverkan på AV-knutan, vilket leder till att överledningen mellan förmak och kammare kan bli långsam eller avbrytas helt.
Man tappar koordination mellan förmak och kammare.
- Återkopplingsfenomen: Där impulsen inleds olika fort.
- Hjärtflimmer
Inte akutfarligt är vanligt för äldre befolkningen, med det blir elektrisk kaos.
Problem uppstår, när blodet stannar lite för länge i förmaken, därför kan det bildas propp
Hjärtflimmer leder därför till långtids risk.
Men får man flimmer i kammare, bli det akut livsfarlig för att man får propp och problem med pumpningsförmåga
Antiarytmika
Antiarytmika
De flesta Antiarytmika LM har de två punkterna som effekt:
* ”Läkemedel som syftar till att dämpa hjärtats frekvens och ledningsförmåga”
* Läkemedel som används vid behandling av arytmi
Delas in i olika klasser beroende på hur de verkar under hjärtats aktionspotential
Aktionspotential i en hjärtmuskelcell
Aktionspotential i en hjärtmuskelcell
- Snabb depolarisering
- Partiell repolarisering
- Platåfasen
- Repolariseringsfasen
- Vilofas – långsam depolarisering
Fas 0: Snabb depolarisering: Na+ kanaler öppnas –> Na+ kommer in i cellen
Fas 1: Partiell repolarisering / Delvis depolarisering: K+ kanaler öppnas —> K+ strömmar ut ur cellen
Fas 2: Platåfasen: Ca2+ kanaler öppnas —> Ca2+ strömmar in i cellen
Fas 3: Repolariseringsfasen: Ca2+ kanaler stängs, slutar Ca2+ att strömma in. —> Ökad utströmning av K+
Fas 4: Na+/ K+ - ATPas pumpen som återställer konc. gradienten.
Effekter av antiarytmika
Klasser de 4
Effekter av antiarytmika
Effekter av antiarytmika på de olika faserna i
hjärtmuskelns aktionspotential.
- Klass I: Natriumkanalblockerare, påverkar Fas 0 (Snabb depolarisering)
- Klass II: Betaantagonister, påverkar Fas 4 (Vilofas). Betaantagonister förlänger vilofasen.
- Klass III: Kaliumkanalblockerare, påverkar Fas 3 (Repolariseringsfasen).
- Klass IV: Kalciumantagonister, påverkas Fas 2 (Platåfasen)
Antiarytmika:
Klasser 4
Antiarytmika:
Klass I: Hämmar Na+-inflöde —> Försvårar depolarisationen i arytmiska områden.
Klass II: Hämmar Beta RC —> Förlänger perioden mellan hjärtslag
Klass III: Hämmar K+-utflöde —> Förlänger aktionspotentialen och refraktärtiden
Klass IV: Hämmar Ca2+-inflöde —> Försvårar depolarisation i sinusknutan och AV-knutan
Antiarytmika klass I
Antiarytmika klass I, Na+ - kanal blockerare.
- Verkningsmekanism (klass I a-c)
– Blockerar natriumkanaler —> hämmar inflöde av natriumjoner i hjärtmuskelcellerna —> depolariseringen bromsas - Biverkningar
– Förvärrad arytmi på grund av nedsatt kontraktionskraft
– Nedsatt kontraktionsförmåga hos hjärtat
Antiarytmika klass I
- Klass Ia
– Disopyramid - Klass Ib
– Lidokain: lokal bedövningsmedel, hämmare Na+ kanaler. Men den används också för att behandla arytmi. - Klass Ic
– Flekainid, propafenon
De delas i olika grupper utifrån hur de påverkar aktionspotentialens längd
Antiarytmika klass II
Antiarytmika klass II
* Betaantagonister
– Verkningsmekanism:
* Hämmar stimulering av beta-1-receptorer i sinusknutan —> sänkt hjärtfrekvens
– Pindolol, sotalol (Slutar inte på lol), propranolol. Sufix = -olol
Pindolol och propranolol är icke-selektiva, de blockerar båda beta 1 och beta 2 RC. Men mest Beta 1 RC
Bonuseffekt av Pindolol och propranolol: Man använder de för att de blockerar Na+ kanaler.
Sotalol, blockerar Beta 1 RC, men kan blockera K+ kanaler som bonuseffekt.
Det är därför man använder de för bonuseffekten, men det är mest påverkan på Beta 1
Biverkningar (Se slide 23 - Läkemedel vid hypertoni del 2)
Antiarytmika klass III
Vernakalant
Amiodaron
Antiarytmika klass III
* Kaliumkanalblockerare
– Verkningsmekanism:
* Blockerar utflödet av kaliumjoner ur hjärtmuskelcellen —> långsammare repolarisering
—> längre refraktärperiod
– Ex. På LM: Amiodaron, dronedaron, ibutilid, vernakalant
Vernakalant är selektiv för cellerna i förmaken, den är därför bra för behandling av förmak flimmer.
Amiodaron, bör användas med försiktighet, då den kan orsaka massa allvarliga biverkningar, kan ge biverkningar nedan. Är därför inte förstahands val
– Biverkningar
* Lungskador, leverskador, sköldkörtelpåverkan (amiodaron)
Antiarytmika klass IV
Antiarytmika klass IV
* Kalciumantagonister
– Verkningsmekanism:
* Blockerar inflöde av kalciumjoner i hjärtmuskelcellen —> minskad impulsgenerering i sinusknutan och minskad AV-överledning
Påverkar båda hjärtfrekvensen och impulsledningen
Är icke-selektiva
- Diltiazem, verapamil
Verapamil, är lite selektiv till hjärtat
Vi får inte Reflextakykardi, får att detta gäller endast för kärlselektiva Kalciumantagonister
Man får Bradykardi istället som biverkningar med denna grupp
Kalciums betydelse i hjärtmuskelkontraktionen
Kalciums betydelse i hjärtmuskelkontraktionen
Kalcium är väldigt viktig för hjärtmuskelkontraktionen, då intracellulära kalcium nivån styr kontraktionskraften i hjärtat
Där Na+ strömmar in, samtidigt som Ca2+ kanaler öppnas och Ca2+ kan strömma in. Intracellulära Ca2+ nivån kommer att frisätts som påverkar hjärtmuskel filament.
Ju mer Ca2+ desto starkare kontraktionskraft i muskelcellen
Hjärtsvikt
Hjärtsvikt (hjärtinsufficiens): Har inget med hjärtats vikt att göra, Handlar om att hjärtat sviktar, hjärtat inte klarar av att upprätthålla blodcirkulation i kroppen eller lungan.
- Hjärtat orkar inte upprätthålla tillräcklig cirkulation
- Kan uppstå vid:
– Nedsatt funktion hos hjärtmuskulaturen, hjärtinfarkt, missbildningar, mer vanlig med ålder.
– Kraftigt ökad belastning på hjärtat —> hypertoni, på grund av ökad blodvolym. - Akut eller kronisk
Akut: Begränsad period. Man blir frisk sedan.
Kronisk: Livslång sjukdom som försämras efterhand. Man kan inte bli av med.
Hjärtsvikt
* Svikt i antingen i hjärtats
– Pumpfunktion (systolisk svikt), hjärtat inte klara av att pumpa ut blodet.
eller
– Relaxation (diastolisk svikt), Hjärtat inte kan slappna av ordentligt.
Hjärtat måste slappna av för att kunna fyllas med blod. Hjärtat måste slappna av för att kunna kontraheras och pumpa blod.
- Vanliga orsaker
– Hjärtinfarkt, en del av hjärtat får syrebrist.
– Kärlkramp, förträngning i kranskärl.
– Hypertoni, hög blodtryck.
Vänstersidig hjärtsvikt
Vänstersidig hjärtsvikt: VK får svårt at pumpa ut blod.
Vänstersidig kammarsvikt – leder till att vänster förmak stockas upp och trycket ökar i lungkretsloppet vilket pressar ut vätska i lungvävnaden och skapar det klassiska symptomet lungödem
- Symtom:
– Dyspné (andfåddhet)
– Trötthet
– Rethosta under natten
– Lungödem
Symtomen beror på mycket blod i lungan och högre hydrostatisk tryck.
Högersidig hjärtsvikt
Högersidig hjärtsvikt:
Högersidig kammarsvikt – leder till att det venösa återflödet stockas upp. Det blir mer blod på ven sidan eftersom höger kammare inte adekvat för över blodet till vänster förmak och kammare. Ett klassiskt symptom är ödem i underbenen
- Symtom
– Tyngd och svullnad i benen
– Buksvullnad
– Aptitlöshet
Vätskan läcker ut i olika delar av kroppen, i buken mest.
Svikt kan också vara båda höger- och vänstersidig
Kronisk hjärtsvikt – olika svårighetsgrader –enligt New York Heart Association (NYHA)
Kronisk hjärtsvikt – olika svårighetsgrader –enligt New York Heart Association (NYHA)
Klass I: Nedsatt funktion utan symtom – syns endast på EKG
Klass II: Lätt hjärsvikt – symptom vid måttlig till kraftig ansträngning
Klass III: Medelsvår hjärtsvikt – symptom vid lätt ansträngning
Klass IV: Svår hjärtsvikt – symptom i vila
Med behandlingen vill man inte att försämringen ska ske snabbt.
Kompensationsmekanismer vid hjärtsvikt
Kompensationsmekanismer vid hjärtsvikt: Vår egna kompensation kommer att ge belastning
- Hjärtats nedsatta pumpförmåga leder till att olika fysiologiska mekanismer aktiveras som kompensation
– Negativt för kroppen/hjärtat vid hjärtsvikt - Detta resulterar i:
– Sympatiska nervsystemet aktiveras
– RAAS (renin-angiotensin-aldosteronsystemet) aktiveras
Detta är bra att normalisera och kompensera skador och förändringar, men med ett svikande hjärta, får man en belastningen. Som är negativt för ett svikande hjärta.
Kompensationsmekanismer vid hjärtsvikt DEN ANDRA
Kompensationsmekanismer vid hjärtsvikt
- Aktivering av sympatiskanervsystemet —>
– Ökad hjärtfrekvens och kontraktionskraft, dåligt för svikande hjärta.
– Ökad vasokonstriktion –> Hjärtat jobbar mot större motstånd - Aktivering av RAAS —>
– Ökad vasokonstriktion —> Hjärtat jobbar mot större motstånd
– Mer salt och vätska hålls kvar i kroppen p g a aldosteronutsöndring –> ökar blodvolymen och ökar BT –> Hjärtat jobbar mot större motstånd
OND CIRKEL
Hjärtsvikt —> minskad cardiac output —> Ökad sympatikus aktivitet + ökad RAAS-aktivitet.
Ökad sympatikus aktivitet —> Sammandragning av arterioler —> Ökad after-load
Ökad sympatikus aktivitet —> Sammandragning av vener —> Ökad pre-load
Ökad RAAS-aktivitet —> Sammandragning av vener —> Ökad pre-load
Ökad RAAS-aktivitet —> Ökad blodvolym —> Ökad pre-load
Ökad after-load och pre-load leder till ökad belastning på hjärtat, svikten därför förvärras.
Läkemedel vid kronisk hjärtsvikt
Läkemedel vid kronisk hjärtsvikt
* Vasodilaterande substanser
– ACE-hämmare
– AT-1-receptorantagonister
De vasodilaterande substanser används i kombination med Beta antagonister.
- Betaantagonister
Vasodilaterande substanser tillsammans med Betaantagonister är en basbehandling för kronisk hjärtsvikt
- Diuretika inklusive aldosteronantagonister: Används för att behandla symtom av hjärtsvikt.
Ex. Vätskeansamling (Ödem), har även en tryckminskande effekt.
- Digitalisglykosider: Används senare i sjukdoms förloppet. Men den används förut som basbehandling, men det påvisades öka kontraktionskraften. Är nu symtomlindrande
Vasodilaterande substanser inklusive ACE-hämmare på hjärtsvikt
Vasodilaterande substanser inklusive ACE-hämmare
- Effekter i samband med hjärtsvikt
– Blockerar kompensatorisk RAAS-aktivering - Minskad aldosteronsekretion —> minskad blodvolym
- Vasodilatation —> minskad perifer resistens
Minskad blodvolym och minskad perifera resistansen är den effekten av ACE-hämmare man är intressredad av vid behandling av kronisk hjärtsvikt.
- Minskar sjuklighet och förlänger överlevnad
Vasodilaterande substanser inklusive ACE-hämmare
* Om ACE-hämmare inte tolereras:
– AT-1 antagonister
* Samma effekter som ACE-hämmare
eller
– Aldosteronantagonister, såsom kaliumsparande diuretika som har effekt på blodvolym.
* Motverkar den salt- och vattensparande effekten av aldosteron —> minskad blodvolym
Betaantagonister
Betaantagonister
* Effekter i samband med hjärtsvikt:
– Hämmar sympatikusaktiviteten —> minskad belastning på hjärtat genom sänkt hjärtfrekvens och minskar kontraktionskraften
– Minskar risk för arytmier och plötslig hjärtdöd. Arytmier kan också vara risk för de som har hjärtsvikt
– Förbättrar symtom och överlevnad
Ex. På LM:
* Bisprolol
* Metoprolol
* Carvedilol
Bisprolol och Metoprolol är selektiva beta-1-antagonister
Carvedilol är icke selektiv beta antagonist, även alfa-1-antagonist
Diuretika
Diuretika, används för symtom lindring, ödem i lungor och benen
- Effekter i samband med hjärtsvikt:
– Motverkar ödem i lungor och underben
– Minskar blodvolym och således venöst återflöde till hjärtat —> minskat fyllnadstryck
– Sänker blodtryck —> pumpmotståndet minskar - Kombineras ofta med ACE-hämmare, för att minska risken att RAAS sätts igång
- Aldosteronantagonister mindre diuretisk effekt än övriga diuretika
Vid behandling med Diuretika, sänks blodtrycket, vilket orsakar dåligt blodflöde i njuren, därför sätts RAAS igång
Men genom att behandlas med ACE-hämmare, hämmar vi ACE-enzymet som behövs för att omvandla Angiotensin I till Angiotensin II.
Angiotensin II höjer blodtrycket, men för att de bildas mindre kommer vi att hålla minska dess effekt och få istället blodsänkande effekt.
Digitalisglykosider
Digitalisglykosider: Tidigt var det en basbehandling.
* Postitivt inotropa: Ökar kontraktionskraften. För att sjukdomsprocessen ska sträcka sig flera år. Man vill förhindra att symtom sker snabbt.
Digitalisglykosider används i senare stadier av sjukdomen, då dessa LM har ett symtom-lindrande syfte, där man får ökad kontraktionskraft, Vilket leder till att cirkulationen förbättras
Basbehandlingen hade syfte att minska kontraktionskraft
Negativt inotropa: Minskar kontraktionskraften (Ex. Kalcium antagonister, betaantagonister)
Digitalisglykosider är alltså Postitivt inotropa
Vilket LM man behandlas med beror på vilket stadie patienten befinner sig i.
Digitalisglykosider är svårare LM att dosera, då de orsakar flera biverkningar.
- Verkningsmekanism
– Hämmar natrium-kaliumpumpen —> natrium-kalciumtransport hämmas —> högre kalcium-koncentration inuti cellen —> förstärkning av hjärtats kontraktionskraft - Ex. På LM : Digoxin, ett LM du ska kunna.
- Biverkningar
– Snävt terapeutiskt fönster, litet terapeutiskt fönster (Koncentrations intervall som man bör hålla sig inom för att få effekt med mindre toxisk effekt)
– Allvarliga arytmier, illamående, dimsym. Digitalisglykosider kan alltså ge farliga biverkningar. Vid behandling med Digitalisglykosider, börjar man därför med låg dos, där dosen ska vara individanpassad.
Digitalisering: Behandling med lägre till ökande dos
Med behandling av Digitalisglykosider, får man inte effekt på hjärtfrekvens —> Påverkar bara kontraktionskraften. Man får en effektiv tömning och uppfyllnad
Digitalis purpurea är en växt som innehåller glykosider för att behandla hjärtsvikt. Glykosider är därför ett gammalt LM. Under 1700-talet användes det för behandling av hjärtsjukdomar.
Digitalisglykosider
I vanliga fall; Har vi en koncentrations gradient över cellmembranet i hjärtmuskelcellen. Där vi har högre Na+ utanför cellen. Transportmekanismen använder sig av denna koncentrations gradient, där Na+ kan diffundera in i cellen och Ca2+ transporterar ut ur cellen
Men vid behandling med Digitalisglykosider, hämmar LM:et Na+/K+ ATPaset, vi får därför inte lika skillnad i koncentrations gradient.
Detta kommer att leda till att mindre Ca2+ kommer att kunna transporteras ut —> Ökad nivåer av Ca2+ intracellulärt i hjärtmuskelcellen —> Ökad kontrationskraft.
Övriga läkemedel, det finns andra LM som kan används för behandling av kronisk hjärtsvikt
Sinusnodhämmare
Övriga läkemedel, det finns andra LM som kan används för behandling av kronisk hjärtsvikt
- Sinusnodhämmare, minkar hjärtfrekvens som minkar belastningen på hjärtat, ger ökande överlevnad
Målprotein: Na+/K+ kanal i sinusknutan
– Ex. På LM: Ivabradin
- Verkningsmekanism: Blockerar jonkanal i sinusknutan —> minskad hjärtfrekvens —> minskar belastningen på hjärtat
- Ökar överlevnaden
Ges tillsammans med basbehandlingen
Basbehandling: ACE-hämmare, AT1 och beta antagonister
Läkemedel vid akut hjärtsvikt
Adrenerga agonister
Fosfodiesterashämmare
Kalciumsensitiserare
Läkemedel vid akut hjärtsvikt: Hjärtsvikt under begränsad period, man fokuserar inte på att fördröja tiden. Man fokuserar på förbättrad blodcirkulation och symtom-lindrande effekter.
Man använder sig därför av:
* Positivt inotropa läkemedel:
– Förstärker hjärtats kontraktionskraft —> förbättrad cirkulation
– Används under kort tid
Grupper av LM mot akut hjärtsvikt:
– Adrenerga agonister (beta-1), stimulerar beta-1 RC. Ökar hjärtfrekvensen och kontraktionskraft
* Dobutamin, stimulerar Beta 1
* Dopamin, stimulerar frisättningen av noradrenalin —> Stimulering på beta-1 RC
– Fosfodiesterashämmare
* Ex. På LM: Milrinon
Verkningsmekanism: Hämmar fosfodiesteras (Enzym) —> Minskad nedbrytning av cAMP –> cAMP nivå ökar –> ökad inströmning av Ca2+ i hjärtmuskelcellen —> Öka kontraktionskraften i hjärtat
– Kalciumsensitiserare, påverkar inte intracellulär Ca2+ nivå. De ökar istället känsligheten för Ca2+
Verkningsmekanism: Binder till troponin C i hjärtmuskeln —-> Cellen blir känslig för Ca2+ —> Ökad kontraktionskraft
* Ex. På LM: Levosimendan
Angina pectoris
Organiska nitrater
Angina pectoris (Kärlkramp)
Organiska nitrater, används mest vid kärlkramp. Inte många indikationer
Ischemisk hjärtsjukdom
Ischemisk hjärtsjukdom: Sjukdom som karaktäriseras att det uppstår ischemi (syrebrist i hjärtat) är blodförsörjningen till hjärtmuskeln otillräcklig, vilket kan orsaka syrebrist (ischemi) i den del av hjärtmuskeln som aktuellt kärl försörjer
- Ischemisk hjärtsjukdom
– Angina pectoris
– Hjärtinfarkt - Andra ischemiska sjukdomar
– Claudicatio intermittens: Fönstertittarsjuka. Syrebrist i benartären.
– Stroke - Ischemi = syrebrist
Hjärtinfarkt sker på grund av totalt stopp, som orsakar vävnadsdöd.
Hjärtat har metabolisk aktivitet
Ändartär
Hjärtat har metabolisk aktivitet, då den arbetar hela tiden. Men har dålig blodtillgång, där endast kranskärl som försörjer hjärtat med blodet.
Högerkransartär försörjer hjärtats högre del
Vänsterkranskärl försörjer hjärtats vänstre del
Ändartär: Är en artär utan förbindelse med annan artär, t.ex koronarkärl, som inte är ett nätverk, utan att de är enskilda, vilket är riskabelt, om man får ett stopp i syra, får vi alltså hjärtinfarkt.
Propp i kranskärl (Finns ingen back-up)
Reglering av hjärtats blodförsörjning
Reglering av hjärtats blodförsörjning
- Fysikaliska faktorer: Blodet flödar i kranskärlen sker endast under diastole-fasen (Vilofasen)
Under systole-fasen är trycket för högt, vilket orsakar inget blodflöde.
Längden på diastole, avgör alltså genomblödningen
Kort diastole —> Sämre genomblödning
- Metaboliter: Innebär nedbrytningsprodukter. Mycket metaboliteter från hjärtat, tyder på syreförbrukningen, ett indirekt mått på hjärtats aktiviteter. Metaboliter är viktigaste reglerings faktor.
- Nervös kontroll: Det finns sympatisk innerverade nerver i kranskärl. Men stimuleringen av den sympatiska aktivitet, har ansetts inte påverka kranskärlen. Det finns alltså sympatiskt innerverade nerver, men de har ingen betydelse på regleringen.
Angina pectoris
Angina pectoris: Orsakas av förträngning, allra flesta fall på grund av åderförkalkningen eller förfettningen
Angina pectoris uppstår alltså vid obalans mellan hjärtats syrebehov och kranskärlens förmåga att förse hjärtat med blod.
- “Kärlkramp”
- Förträngningar i kranskärlen
- Bröstsmärtor
Akut problem: Kärlkramp anfall —> Bröstsmärtor
Angina pectoris, två typer:
* Stabil: Smärtan uppkommer endast med fysiskt ansträngning.
* Instabil: Smärtan uppkommer i vila. Är allvarliga som hjärtinfarkt —> Sjukhus
Farmakologisk behandling av stabil angina pectoris
Syftet
Farmakologisk behandling av stabil angina pectoris
* Syfte:
– Anfallskupering (häva ett anfall)
– Anfallsprofylax (förhindra uppkomst av anfall)
– Reducera risk för rytmrubbningar: Rytmrubbningar ökar risken för andra tillstånd
– Reducera risk för hjärtinfarkt: Hjärtinfarkt, uppstår vid förträngning i kranskärl, som i sin tur ökar risken för blodpropp.
Farmakologisk behandling av stabil angina pectoris har två huvudsakliga syften
– Anfallskupering: Som handlar om att häva/bryta ett anfall
– Anfallsprofylax: Som handlar om att förhindra uppkomst av nya anfall
- Läkemedlen har två strategier:
– …ökar tillförsel av syre
– …minskar syrebehovet i hjärtmuskulaturen
Båda leder till att hjärtat får en bättre balans mellan hjärtats syrebehov och kranskärlens förmåga att förse hjärtat med blod.
Farmakologisk behandling av angina pectoris
Farmakologisk behandling av angina pectoris
* Läkemedelsgrupper:
– Organiska nitrater: De används för Anfallskupering och Anfallsprofylax (Men då använder man olika typer beroende på syfte)
– Betablockerare
– Kalciumantagonister
Betablockerare och kalciumantagonister används endast för Anfallsprofylax syfte.
– (Blodförtunnande medel): För att minska risken för blodpropp.
Organiska nitrater
Låga och höga doser
Organiska nitrater verkar på glattmuskulatur.
Organiska nitrater är alltså större molekyler som frisätter kväveoxid (NO) till glattmuskulaturen.
NO behövs för att omvandla Guanylatcyklas (GC) från sin inaktiva form till aktiva form.
Guanylatcyklas (GC), enzym som katalyserar bildningen av cykliskt GMP från GTP.
Guanylatcyklas (GC) omvandlar alltså GTP till cGMP (Som ger relaxation)
Organiska nitrater är därför potenta vasodilatorer
Målprotein: Guanylatcyklas (GC)
Man bryter Anfallskupering och Anfallsprofylaxmed med organiska nitrater för att:
Låga doser av organiska nitrater —> dilatation bara i vener, när ven dilaterar stanna mer blod i venen –> minskar venösa återflödet till hjärtat –> hjärtat pumpar mindre volym —> Hjärtats energi behov minskar
Ökad dos –> dilatation i artärer och vener –> BT sänkning —> minska hjärtas energi och syrebehov (lägre perifera resistansen) för att hjärtat jobbar mot mindre motstånd
Organiska nitrater har alltså mindre effekt på kranskärl, utan att det är mest stor effekt på att minska återför och minkar perifera resistansen som minskar hjärtats syrebehov
Organiska nitrater biverkning och mekanism
Organiska nitrater
* Glyceryltrinitrat: Snabbverkande organiska nitrater. Administreras Sublingualt (under tungan) eller munspray.
Men mest vanlig under tungan för att:
1.Snabb effekt, då de absorberas genom slemhinnan till tarmen och direkt till system cirkulationen
2.För att undvika 1:a passage metabolismen. Glyceryltrinitrat bryts ner snabbt och då får man inte den önskade effekten.
– Snabbverkande, ska ej sväljas
- Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat
– Mer långverkande, kan sväljas - Biverkningar
– Huvudvärk: Men med tiden försvinner huvudvärken för att man utvecklar tolerans. “Måndags sjukan” Personer som jobbar med Glyceryltrinitrat, kan under måndag får huvudvärk, men försvinner under veckan. Nästa måndag får man tillbaka huvudvärken.
– Hypotoni
– Toleransutveckling: Effekt av LM minskar, då kroppen anpassar sig vid LM:et. För att unvika det tar man en paus. 12h per dygn.
– Ej kombinera med sildenafil – Viagra: För att sildenafil och Glyceryltrinitrat har liknande effekt.
Vasodilaterande effekten kan alltså bli farlig.
Nitrater: Typiska vid behandling av kärlkramp,
Kalciumantagonister, Vid angina pectoris
Kalciumantagonister,
* Vid angina pectoris främst oselektiva kalciumantagonister för att minska hjärtas frekvens och kontraktionskraft
Minskar spänningsstyrda kalcium kanaker –> mindre intracellulär kalcium nivå
Effekt:
- Lägre hjärtfrekvens
– Slagfrekvens och kontraktionsförmåga minskar - Lägre blodtryck
– Vidgar arterioler - Förbättrad blodförsörjning, genom vasodilations effekt.
– Vidgar kranskärl i hjärtat, begränsad effekt men i samband med kärlkramp anfall, används det kontinuerligt för att förebygga
Kalciumantagonister
* Biverkningar
– Hypotoni
– Bradykardi som är en form av Rytmrubbningar, på grund av impulsledning som orsakas av oselektiva kalcium antagonister.
– Rytmrubbningar
* Ex. På LM: Verapamil , diltiazem
Impulsledning påverkas av Ca2+ nivån
Betareceptorantagonister
Betareceptorantagonister, har likande effekt som Kalciumantagonister:
* Främst selektiva beta-1-antagonister. Anfallsprofylaxmed, genom att
blockera beta 1 RC —> minska hjärtfrekvens och kontraktionskraft.
Förlänger vilofasen, diastole förlängas
För att under Systole fasen, är det svårt på grund av höga trycket för blodet att ta sig igenom hjärtat.
Betareceptorantagonister förlänger alltså vilofasen
- Blockerar beta-I-receptorer på hjärtat —>
– Hjärtfrekvens minskar —> längden på diastole ökar
– Kontraktionskraft minskar —> belastning på hjärtat minskar - Ex. På LM: Metoprolol, atenolol, bisoprolol
Oselektiv Kalciumantagonister + selektiva beta-1-antagonister —> Är inte bra
Detta beror på att de har liknade effekt på hjärtat, väldigt stark effekt på hjärtfrekvens (Stark Bradykardi)
Övriga läkemedel
Övriga läkemedel
* Blodförtunnande medel, för att man har förträngningar i kärlkramp, man vill alltså minska risk för propp.
– Trombocytaggregationshämmande läkemedel
* ASA: Acetylsalicylsyra
* Klopidogrel
– Antitrombotiska medel (antikoagulantia): Påverkar blod koagulation
- Kolesterolsänkande läkemedel
– Utifrån bedömning av totala risken för hjärtinfarkt
Terapirekommendationer – stabil angina pectoris
Terapirekommendationer – stabil angina pectoris (När man bara har anfall vid fysisk ansträngning)
- Anfallsbehandling
– Kortverkande nitroglycerin, under tungan, plåster och munspray.
Undvika 1:a passage samt snabb effekt
- Anfallsprofylax
– Långverkande nitroglycerin, kan sväljas
– Betablockerare
– Kalciumantagonister - Behandling av sjukdomsprogress, sjukdoms utveckling
– Antitrombotisk behandling
– Lipidsänkande behandling
– RAAS-blockad
Hjärtinfarkt
Hjärtinfarkt
* Blockering av ett kranskärl —> blodförsörjning till del av hjärtmuskeln stoppas —> vävnadsdöd
Hjärtinfarkt inträffar vid total blockering av kranskärl
Ingen förbindelse i kranskärl —> Förlorar sin blodtillgång —> syrebrist —> vävnadsdöd
Allvarliga arytmier
Hjärtinfarkt orsakade av förträning av kranskärl (Åderförkalkning eller åderförfettning) Förkalkningen kan spricka —> Allvarlig tillstånd
Farmakologisk behandling av hjärtinfarkt (Ischemisk sjukdom)
Farmakologisk behandling av hjärtinfarkt (Ischemisk sjukdom)
Inga specifika LM mot hjärtinfarkt
- Trombolytika (fibrinolytika)
– Löser upp blodpropp - Trombocytaggregationshämmare
– Hämmar trombocyternas aggregation - Betablockerare
- ACE-hämmare
- Diuretika
- Organiska nitrater
- Kalciumantagonister
Man använder Betablockerare, för att undvika följdsjukdomar (t.ex arytmier). Då Betablockerare är den mest förebyggande LM, som minskar risen att nya hjärtinfarkt uppstår.
Antikoagulantia
Trombolytiska (fibrinolytiska) medel
Vissa personer har ökad risk att bilda blodpropp, därför ger man förebyggande behandling
Homestas (Blodstillningen)
Trombos (Blodpropp)
Antikoagulantia: LM som minskar blodets koagulations förmåga
Trombolytiska (fibrinolytiska) medel: Används när ett blodpropp har redan uppstått
Vid skada på blodkärl
Vid skada på blodkärl:
- Kärlsammandragning, vasokonstriktion (Vid sår, blöder det inte så mycket i början, tack vare sammandragningen)
- Trombocytplugg: aggregation, där blodplättar bildar plugg för att stoppa blödningen. Sker snabbare
Aggregation är en process där partiklar i ett system klumpar ihop sig och bildar en ny partikel.
3. Blodkoagulering: Fibrin trådar bildas
Hemostas (Blodstillningen)
- Bildning av trombocytplugg
- Bildning av trombocytplugg – trombocytaggregation
- Kärlskada —> kontakt med kollagentrådar i bindväven
Bindväv exponeras vid kärlskada. Trombocyter klumpar inte ihop sig i vanliga fall –> Men vid skada aktiveras trombocyterna
- Trombocyterna börjar svälla och skickar ut utskott
Och
- Frisätter substanser
– ADP: Adenosindifosfat
– Tromboxan A2: Bildas från prostaglandiner
Båda ADP och tromboxan:
—> Gör trombocyterna klibbiga, och kan bilda plugg bildar klump
—> aggregation
- Blodets koagulation
- Blodets koagulation
- Koagulationsfaktorerna bildas i levern – cirkulerar i blodet i inaktiv form
Det är bra att de är inaktiva i blodet, för att det är inte bra att blod koagulerar även vid ingen skada.
- Många koagulationsfaktorer är beroende av vitamin K för att bli aktiva, huvud anledningen till att vi behöver vitamin K, annars får vi blödningsproblem. Vitamin K bildas i tarmen av bakterier (Ny födda barn får K vitamin för att barn saknar tarmflora)
- Aktivering av en koagulationsfaktor startar en kedjereaktion som aktiverar fler koagulationsfaktorer
- Slutsteget är att fibrinogen (Ett protein i blodet - första stadie) omvandlas till fibrin (långa proteintrådar)
Blodkoagulatiosnprocess
Blodkoagulatiosnprocess:
Skada —> Faktorer från vävnaden och blodplättar —> Enzymkaskad (Förstärknings effekt).
Dessa enzymkaskad leder till aktivering av protrombin aktivatorer
Protrombin är ett inaktivt förstadium till enzymet trombin
Alltså när protrombin (inaktiv form) aktiveras bildas Trombin
Trombin är ett protein som utgör en viktig del av blodkoaguleringen, då den omvandlar fibrinogen till fibrin (Som kan utgöra fibrintrådar)
Koagulationsprocessens sista del
Koagulationsprocessens sista del
För att omvandla fibrinogen (Ett protein som syntetiseras i levern och utsöndras i plasma) till fibrin (Ett slags nätverk av trådar)
Krävs trombin, som bildas från protrombin
För att nedbryta fibrin:
Krävs plasmin som bildas från plasminogen
Plasmin är ett enzym som löser upp fibrin och därmed bryter ner blodkoagel. Plasmin bildas från plasmaproteinet plasminogen. Problem med plasmin kan orsaka blodpropp.
Plasmin lösa upp fibrin, när det har utfört sin effekt, nedbryts det.
Trombos
Trombos (blodpropp): Bildas ett koagulations faktor utan att det behövs
* Onormalt bildat koagel i ett blodkärl
Emboli: är när en kropp, till exempel en blodpropp (trombos) eller en luftbubbla, vandrar i blodkärlen och blockerar dessa.
När ett blodpropp har bildas, kan det transporteras. Blodpropp i ben är inte farligt, men den kan lossna och fasta i lungan, hjärta eller hjärnan, då blir det farligt och akut.
- Riskfaktorer
– Ärftlighet, blodgrupper också skiljer sig tendens att utveckla trombos
– Ålder, vanligare ju äldre man är.
– Graviditet, förlossning, tros vara är kopplat till förändrade hormon halter
– P-piller, inte så hög påverkan. Risken för blodpropp vid graviditet är högre än vid p-piller
– Kirurgiska ingrepp, att man sitter längre utan att röra på sig att man får dålig cirkulation.
– Kraftig övervikt
– Hjärtsvikt
– Förmaksarytmier, förmak tappar koordination med kammare, blod stannar i förmak —> Blodpropp Är inte farlig. Men man kan få blodtunnande medel
– Långvarigt stillasittande (Flygplan)
Risken ökar också om man har fått blodpropp, då använder man förtunnande LM för att minska risken för blodpropp
Läkemedelsgrupper – ökad trombosbenägenhet
Läkemedelsgrupper – ökad trombosbenägenhet
- Antikoagulantia
– Hämmar blodkoagulationsprocessen, verkar genom att hämma olika koagulationsfaktorer - Hämning av olika koagulationsfaktorer
– Förebygger blodproppar (Profylaktig) - Trombocytaggregationshämmande läkemedel
– Hämmar aktivering av trombocyten och trombocytaggregation
– Förebygger blodproppar - Fibrinolytiska medel
– Stimulerar den fibrinolytiska processen
– Löser upp redan bildade blodproppar
Antikoagulantia
Antikoagulantia
- Orala antikoagulantia – Antivitamin K-läkemedel
– Warfarin - Hepariner
– Heparin
– Vidareutveckling av heparin är Lågmolekylärt heparin - Trombinhämmare: Direkta och indirekta
– Flera substanser
Antikoagulantia – antivitamin K-medel (AVK)
Antikoagulantia – antivitamin K-medel (AVK)
* Hämmar Vitamin K reduktas (Enzym) som aktiverar vitamin K. Vitamin K kan då inte verka som kofaktor i bildningen av flera koagulationsfaktorer
Hämningen av vitamin K —> Sämre funktion av blodkoagulation
Vitamin K antagonister —> ingen aktivering av koagulationsfaktorer
- Warfarin (Aktiv substans av Waran)
– Waran®, LM vi ska känna till
Waran kan leda till ökad blödningsrisk
Problematisk vid dosering samt interaktioner, är därför jobbigt att använda
Om man vill använda Waran, börjar man med låg dos –> mäter koagulationsfaktorers aktivitet –> Man vill få lagom effekt av LM:et
Doseringen är därför individuell
- Biverkningar
– Blödning - Ej under graviditet, fosterskada effekt, då använder man heparin istället.
- Antidot (Motgift): vitamin K. Vid överdosering tar man vitamin K, för att återaktivera koagulationsfaktorer
Antikoagulantia – hepariner
Antikoagulantia – hepariner, ett av äldsta LM
Slump upptäckt —> Student som sommarjobbade på labb för att hitta koagulations aktiverande medel men hittade hepariner (Heper = Lever) som minskar koagulations aktiveringen.
Hepariner är polysackarider = Ingen oral administrering. Kan endast tas som intervenöst eller Sublingualt, då de inte kan absorberas
- Verknings mekanism : Ökar aktivering av antitrombin III. Detta leder till att antitrombin IIIs förmåga att inaktivera koagulationsfaktorer i blodet ökar (främst IX, X, XI, XII) samt
ökad inaktivering av trombin, vilket leder att mindre fibrinogen omvandlas till fibrin.
Antitrombin III är ett litet glykoprotein antikoagulant som inaktiverar flera enzymer i koagulationssystemet
- Intravenös eller subkutan administration
Antikoagulantia – hepariner
* Heparin
* Lågmolekylärt heparin (LMWH), är en del av heparin molekyl, för att få kontroll bar effekt
Bara faktor 10 som påverkas av Lågmolekylärt heparin.
Det är därför lättare att dosera.
Man använder mest låg dos i början.
– Ökar antitrombin IIIs effekt att inaktivera (enbart) faktor X
– Längre halveringstid
* Ex. På LM: Dalteparin, enoxaparin, tinzaparin. -parin (Sufix)
– Biverkningar
* Blödning
Används vid Anfallsprofylax
Gravida kan använda hepariner, som blod förtunnande LM, för att den stora polysackariden inte kan passera till placenta
Antikoagulantia – trombinhämmare
Antikoagulantia – trombinhämmare
* NOAK (Non-vitamin K orala antikoagulantia), nyare grupp av LM som ersätter Waran.
Man tror inte ge lika allvarlig blödningsrisk och bättre för dosering.
- Verkningsmekanism
– Hämmar trombinets aktivitet
Två typer:
* Direkta trombinhämmare: Direkt hämmar trombin genom att binda till trombin
– Dabigatran, argatroban (peroralt administration)
– Bivalirudin (intravenöst administration)
- Indirekta trombinhämmare (faktor Xa-hämmare)
Hämmar vi faktor Xa hämmar vi också trombin, men indirekt.
– Rivaroxaban (peroralt administration), hämmar faktor Xa, som i sin tur hämmar trombin.
Effekt blir samma av direkt och indirekt
- Biverkningar
– Blödningar, Mindre risk än Waran
Inget motgift (Nackdel)
Trombocytaggregationshämmande läkemedel
Trombocytaggregationshämmande läkemedel
* Cox-hämmare, är också smärtstillande LM. Men de har effekt på trombin.
* ADP-antagonister
* GPIIb/IIIa-receptorantagonister
Trombocytaggregationshämmare - coxhämmare
Cyklooxygenas (COX)
* Är ett enzym som har funktion:
– Omvandling av arakidonsyra till prostaglandiner
– Cox-1: finns i vanliga cller
* Sker kontinuerlig bildning av prostaglandiner
Funktion: Skydd på slemhinnan
– Cox-2
* Bildas i inflammatoriska celler
Vid feber, ont i huvud eller inflammation.
Hämning av Cox 2 är det man är intresserad av för att de är kopplade till inflammation
Det finns fler cox typer
- Läkemedel som hämmar cox
– Oselektiva, hämmar båda Cox 1 och Cox 2 - Reversibla, flesta LM är reversibla att de släpper av enzym molekylen efter att de utfört effekten
- Irreversibla, Acetylsalicylsyra. Ovanligt arr LM binder irreversibelt
– Selektiva: (Receptbelagda)
* Hämmar bara Cox-2, man slipper därför biverkningar och får bara effekt. Men man får biverkning i hjärtat och kärl
I vanliga fall: Omvandlas fosfolipider till arakidonsyra via Fosfolipas A2 (Ett enzym)
Arakidonsyra omvandlas därefter till prostaglandiner via Cox
Med genom att hämma Cox enzymet, är det mindre arakidonsyra omvandlas till prostaglandiner
Prostaglandiner kan omvandlas till tromboxan A2 (Gör trombocyterna klibbiga). Det är därför man vill påverka dem.
Trombocytaggregationshämmare - coxhämmare
* Hämmar cyklooxygenas (Cox), minskar bildning av tromboxan A2, man använder Acetylsalicylsyra, men i lägre dos
* Acetylsalicylsyra (ASA), 75 mg / dygn (Lägre än vid smärtlindring —> Mindre biverkningar)
Trombyl (Låg dos / 75 mg ASA) Förebyggande mot blodpropp.
Trombocytaggregationshämmare - coxhämmare
Acetylsalicylsyra hämmar Cox-enzymet, vilket gör att mindre Arakidonsyra kan omvandlas till prostaglandiner.
Endast mindre mängd prostaglandiner kan i sin tur binda till tromboxansyntetasen, vilket leder till mindre tromboxan A2, vilket leder till mindre trombocytaktivering.
För att bilda Tromboxan A2, krävs alltså att prostglandiner binder till tromboxansyntetasen.
Trombocytaggregationshämmare – ADP-antagonister
Trombocytaggregationshämmare – ADP-antagonister
* Antagonister till ADP-receptorn
* Hämmar trombocytaktiverande effekter av ADP
- Ex. På LM: Klopidogrel, ticagrelor, prasugrel
- Biverkningar
– Ökad blödningsrisk
ADP, Gör trombocyterna klibbiga
Dessa LM är Antagonist mot ADP RC.
Trombocytaggregationshämmare – GIIb/IIIa-receptorantagonister
Trombocytaggregationshämmare – GIIb/IIIa-receptorantagonister: Akut sjukhusvård (Hjärtinfarkt) eller operation
- Verkningsmekanism:
– Blockerar GIIb/IIIa-receptorn (Finns på trombocyternas yta, den förmedlar bildning av tvärbryggor mellan trombocyter och fibrinogen)
Blockering av GIIb/IIIa-receptorn —> hindrar fibrinogen att binda till trombocyter —> bildningen av tvärbryggor mellan trombocyter och fibrinogen hindras —> trombocytaggregation hämmas
- Ex. På LM: Abiciximab (-mab, biologisk LM, antikropp), eptifibatid (intervenöst administration)
- Biverkning
– Blödningsrisk
Terapirekommendationer – trombocythämmande behandling
Terapirekommendationer – trombocythämmande behandling
- Acetylsalicylsyra (första handsval)
– Vid gastrointestinala biverkningar tillägg av protonpumpshämmare
Acetylsalicylsyra utvecklas från salicylsyra.
De kan ge problem med magen.
- Om allergi mot acetylsalicylsyra: klopidogrel som är en ADP anatgonist
Fibrinolytiska läkemedel
Fibrinolytiska läkemedel: LM som löser upp fibrin.
Används när en trombos redan har inträffat
- Omvandlar plasminogen till plasmin. Ökar alltså nedbrytningen av fibrin.
Typer:
– Plasminogen aktivatorer
– tPA-analoger
Fibrinolytiska läkemedel – plasminogenaktivatorer
Fibrinolytiska läkemedel – plasminogenaktivatorer: Ökade mängder plasmin
* Plasminogenaktivatorer bildar komplex med plasminogen och aktiverar det —> ökade mängder plasmin bildas —> Plasmin nedbryter fibrin snabbare
- Streptokinas med plasminogen bildas komplex för större nedbrytning av fibrin
Streptokinas utvinns från Streptokocker (Bakterien)
- Biverkningar
– Allergiska reaktioner, för att det är kroppsfrämmande protein
Fibrinolytiska läkemedel – tPA- analoger
Fibrinolytiska läkemedel – tPA- analoger
* Aktiverar plasminogen
- Biverkningar
– Blödningar - Ex. På LM: Alteplas, reteplas Sufix: -plas
Liknar och fungerar som kroppens egen tPA (Tissue plasminogen activator)
tPA, aktiverar plasminogen och leder till ökad plasmid bildning och mer nedbrytning av fibrin
Vid akut behandling
Aterosklerosutveckling
Statiner
Aterosklerosutveckling: Åderförkalkning eller Åderförfettning
Statiner: Första handsval (Vanligaste LM) mot hyperlipidemi
Blodfetter
Blodfetter: Fett som finns i blodet från födan eller att kroppen bildar fett själv
* Lipidomsättning
– Triglycerider: Från födan
– Kolesterol: Från födan men också lever
Kolerstor är inte dåligt, den har många super viktiga funktuner
* stadga till cellmembran / Stabilitet cellmembran
* Steroidhormoner, könshormoner, bildas från kolesterol (Byggsten)
* Gallsalter, nödvändiga för resorptionen av fett från tarmen. Gallsalter bildas från kolesterol
– Lipoprotein, för att fetter ska transportera i blodet måste de vara bundna till protein
* Kylomikroner, är stora lipoproteinpartiklar
* LDL, Mycket kolesterol
* HDL, Mycket kolesterol
* VLDL, Mycket Triglycerider
Lipidomsättningen
Lipidomsättningen
* Triglycerider, tre fettkedjor, där glycerol håller ihop fettkedjorna
– Komplex mellan fettsyror och glycerol
– Fettsyror tas upp från födan
- Kolesterol
– Tas upp från födan eller bildas i levern
Leverns egen kolesterolsyntes
Leverns egen kolesterolsyntes
* LDL-receptorn
– Cellytereceptor
– Förmedlar endocytos av LDL
HMG-CoA-reduktas: omvandlar HMG-CoA till mevalonsyra. Mevalonsyra blir sedan till kolesterol
HMG-CoA-reduktas är ett enzym som katalyserar reaktionen mellan HMG-CoA till mevalonsyra i nysyntesen av kolesterol
Det anses vara det hastighetsbestämmande steget, när HMG-CoA bildas till mevalonsyra
LDL receptor är ett lipoprotein receptor
LDL receptor finns i lever, den fångar upp LDL och endocyterer det. Detta är ett sätt för lever att reglera kolesterol nivån i blodet. Man vill kolesterol i lagom nivå.
Lipidomsättningen - Del 2
LDL
HDL
VLDL
Lipidomsättningen
* Lipoproteiner: Fetter finns inne. De är packade så här för att fetter löser sig inte bra i blodet.
– Kylomikroner
– High density lipoprotein (HDL):
– Low density lipoprotein (LDL):
– Very low density lipoprotein (VLDL)
I blodet transporteras kolesterol i form av HDL och LDL
Man vill ha HDL och LDL i lagom nivå i blodet
Man vill ha Högre nivåer av HDL och lägre nivåer av LDL
HDL: bildas i levern
VLDL: Också i lever
LDL : Bildas i blodet från VLDL.
HDL och LDL innehåller mest kolesterol
VLDL mer Triglycerider
– Kolesterol transporteras i HDL och LDL
Högt LDL ökar risken för Ateroskleros alltså förkalkning och förfettning
Ateroskleros
Ateroskleros: Förkalkad lipid och bindväv. Uppstår vid förträngning i blodkärl, såsom kranskärl som kan leda till Hjärtinfarkt
- Riskfaktorer:
– Ärftliga faktorer
– Högt nivå LDL (low density lipoprotein)
– Lågt nivå HDL (high density lipoprotein)
– Hypertoni
– Diabetes mellitus
– Rökning
– Inflammation
– Bukfetma
Alltså alla ärftliga och livsstil faktorer
Aterosklerosprocessen
Aterosklerosprocessen
* Dysfunktion av endotelet
* Immunologisk respons, aggregering av immunceller
* Immunceller binder oxiderat LDL —-> skumceller
* Tillväxt av glatt muskelvävnad och bindväv – fibrosutveckling
* En plack har bildats
* Placken kan brista och en trombos kan då utvecklas på den
I början uppstår alltså rubbingen i endotel, därför sätts en immunologisk respons igång, immunceller aggregeras där. Monocyter, som är en vit blodkropp, kommer att binda oxiderat LDL, på grund av att dessa celler bildar mycket radikaler och bildar på så sätt skumceller.
Det största problemet är alltså Plack, då den är en utgångspunkt för trombos.
Stabiliserad plack kan förekomma men inte alltid, vilket innebär att risken för att placken spricker och orsakar blodproppar är lägre.
Nivån av kolesterol påverkar alltså detta.
Hyperlipidemi
Hyperlipidemi
* Hög koncentration av olika lipider i blodet (kolesterol, triglycerider)
– Hyperkolesterolemi, hög kolesterol
– Hypertriglyceridemi, hög triglycerider
Hyperkolesterolemi man fokuserar på oftast.
Hyperlipidemi, två typer:
* Primär: vanligaste, inga underliggande sjukdomar
* Sekundär: Orsakad av underliggande sjukdom (Diabetes exempelvis)
- Högt LDL —> ökad risk för ateroskleros
- Lågt HDL —> ökad risk för ateroskleros
Behandling av hyperlipidemi
Behandling av hyperlipidemi: Alltid börjar med livsstil (icke- farmakologisk behandling)
- Icke farmakologisk behandling:
– Motion
– Kost
– Viktnedgång
– Rökstopp, rökning påverkar fetthalt negativt - Farmakologisk behandling:
– Statiner
– Resiner
– Fibrater
– Kolesterolupptagshämmare
Statiner
Statiner: Verkar på kolesterolproduktion
* Statiner hämmar HMG-CoA-reduktas —> leverns kolesterolproduktion minskar, det bildas mindre mängd av kolesterol, därför känner levern av detta —> Levern ökar antalet LDL- receptorer —> minskning av LDL i blodet
Slutsteget är effekten av LDL inte kolesterol
Fler RC för att fånga upp kolesterol
Minskning av LDL i blodet
- Biverkningar
– Leverpåverkan, muskelvärk (Kontraproduktivt).
Allvarlig och sällsynt: rabdomyolys (Skelettmuskel sönderfall, påverkar njuren negativt – Livshotande biverkning)
– Ex. På LM: * simvastatin * atorvastatin - statain som sufix
Resiner
Resiner, saknar målprotein. Administreras oralt genom mag-tarm-kanalen
* Binder gallsyror —> ökad utsöndring av gallsyror
Gallsalter bildas från kolesterol i levern och förlättar upptaget av fett från tunntarmen.
Men de reabsorberas i vanliga fall för att bilda det Enterohepatiska kretsloppet
Enterohepatiska kretsloppet, tarm-leverkretsloppet, är ett kretslopp mellan tarmen och levern, särskilt för ämnen som gallsyror.
Men vid behandling med Resiner, binder de till gallsyror, på detta absorberas inte gallsyror.
Gallsyror försvinner därför med överföringen. Kroppen ger sig av med kolesterol i from av gallsyror. Lever ökar därför produktion av kolesterol på detta sätt.
- Ex. På LM: Kolestyramin, kolestipol
- Biverkningar
– Förstoppning, gasbildning, diarré, illamående
LM absorberas inte, biverkningar är därför riktad till magtarmkanalen
LM binder upp gallsyror, men även andra LM (Interaktion kan därför leda till försämrad absorption av andra LM)
– Interaktioner
- Ges ofta tillsammans med statiner, för att minska produktionen av kolesterol i levern
Gallsyror bildas från kolesterol.
Övriga LM mot hyperlipidmi
Övriga
* Kolesterolupptagshämmare hämmar upptag av kolesterol från födan
– Ezetimib, nytt LM, den hämmar en specifik kolesterol transportör i tarmen och minkar upptag av kolesterol från födan
- Fiskolja (kosttillskott eller naturläkemedel)
– Sänker triglycerider
Terapirekommedationer - Hyperlipidmi
Terapirekommedationer
* Farmakologisk behandling om:
– Om man har höga plasmakolesterolnivåer av (LDL) tillsammans med andra tillstånd som
* Ischemisk kranskärlssjukdom
* Ischemisk stroke
* Claudicatio intermittens (Fönstertiitarsjuka) Förkalkning i ben.
* Riskfaktorer såsom diabetes, hypertoni, hög hypertriglyceridemi, fetma
* Njursjukdom
- Isolerad kolesterolemi, personer son har defekt i LDL RC —> Ökar LDL.
Medfödd, då behöver man börja tidigt med behandlingen
Man tittar inte på totala koletstol nivå. Utan på LDL/HDL kvoten.
I första hand använder man statiner
