Néoplasie 3 - Cours 13 Flashcards
Expliquez le mécanisme moléculaire : Altération du métabolisme cellulaire
- Même en présence d’oxygène, les cellules tumorales ont tendance à utiliser la glycolyse anaérobique comme source d’énergie
- « Effet Warburg », prix Nobel 1931
- Glycolyse anaérobique produit moins d’énergie mais rend disponible les intermédiaires nécessaires pour la croissance et duplication
- Plusieurs oncogènes (RAS, MYC) mènent à l’activation de l’effet Warburg
Expliquez le mécanisme moléculaire : Évasion de la mort cellulaire
- Désactivation des composantes clés de la voie intrinsèque de l’apoptose
- Exemples : perte de p53, surexpression des protéines anti-apoptotiques de la famille BCL-2
- La plupart des lymphomes folliculaire (type de lymphome indolent) présente une surexpression de BCL-2 suite à une translocation qui amène le promoteur de l’immunoglobuline (produite en grande quantité par les lymphocytes B) et la partie codante de BCL-2 (protéine anti-apoptotique)
Expliquez le mécanisme moléculaire : Immortalité
- Les cellules tumorales, contrairement aux cellules normales, ont une capacité de réplication illimitée : Les cellules normales peuvent se diviser environ 70 fois avant d’entrer en sénescence
- Ceci est en grande partie dû au télomères, des portion du génome situées au bout des chromosomes et qui se raccourcissent à chaque duplication
- La cellule avec un mécanisme de détection des anomalies génétique intact (p53, RB, etc) va entrer en sénescence
- La cellules qui n’a pas ce mécanisme va subir une « catastrophe mitotique » et entrer en apoptose ou bien réactiver la télomérase, enzyme qui rallonge les télomères (immortalité)
Expliquez le mécanisme moléculaire : Angiogénèse soutenue
- Même avec tous les autres « hallmarks » du cancer, une tumeur ne pourrait mesurer plus de 1 ou 2 mm sans l’apport sanguin adéquat
- Les tumeurs stimule la croissance de nouveaux vaisseaux à partir de capillaires pré-existants (angiogénèse)
- Exemple : activation de VEGF, facteur de croissance vasculaire, ciblé par des inhibiteurs de VEGF (Avastin)
Quels sont les 4 étapes à la dissémination des tumeurs?
- Perte de cohésion cellulaire
* Inactivation de l’E-cadherine - Dégradation de la matrice extra-cellulaire
* Production d’enzymes protéolytiques (MMPs, cathepsines) - Attachement à des nouvelles composantes de la matrice extra-cellulaire
- Migration des cellules tumorales
* Selon lit vasculaire et tropisme de la tumeur
Expliquez le mécanisme moléculaire : Évasion de l’immunité
- Les cellules tumorales peuvent être reconnues et détruites par le système immunitaire
- Principalement par l’immunité cellulaire, médiée par les lymphocytes T CD8+
- Les antigènes tumoraux incluent : produits de gènes mutants, protéines surexprimées ou exprimées de façon aberrante
- Les patients immunosupprimés présentent un risque accru de cancer, surtout ceux associés à des virus oncogéniques
- Les cellules tumorales peuvent évitées d’être détruites en réduisant l’expression de certaines protéines ou bien en exprimant des médiateurs qui réduisent la réaction immunitaire (ex : ligands de PD-1)
Expliquez le mécanisme moléculaire : Instabilité génétique
Les patients avec des mutations des gènes de réparation de l’ADN sont plus à risque de certaines tumeurs
Donnez 3 exemples d’instabilité génétique de tumeurs
- Cancer coloréctal héréditaire sans polypose : perte des mécanismes de réparation des mésappariements (« mismatch repair ») : cancer du colon et de l’endmètre
- Xeroderma pigmentosum : défaut dans la voie d’excision des nucléotides : cancer de la peau
- BRCA1 et BRCA2, impliqués dans la recombinaison homologue : cancer du sein et de l’ovaire
Expliquez le mécanisme moléculaire : Inflammation
- Les tumeurs malignes induisent une réaction inflammatoire, qui peut parfois être généralisée (symptômes systémiques)
- L’inflammation amènerait une modification du milieu et favoriserait la croissance tumorale par de nombreuses voies peu comprises : sécrétion de facteurs de croissance, angiogénèse, etc
Quelles sont les 2 grandes catégories de mutation
« Driver »
« Passenger »
Quels sont les différents mécanismes de mutations “driver”?
- Mutations ponctuelles
- Réarrangements chromosomiques
- Délétions
- Amplifications
Que sont les mutations dites “driver”?
Les mutations dites « driver » sont cruciales dans le développement de la néoplasie
* La plupart sont somatiques (acquises) mais certaines sont germinales (présentes dès la naissance)
* Atteinte de certaines zones clé du génome
Que sont les mutations dites “passenger”?
Les mutations dites « passenger » n’ont pas de rôle à jouer dans la carcinogénèse
* Permettent de déterminer si une exposition environnementale spécifique à jouer un rôle dans la carcinogénèse (ex : rayons UV et mélanome)
* Augmentent la diversité génétique de la tumeur et peut faciliter le développement de résistance au traitement
Que sont les mutations ponctuelles?
- Mutations d’un gène causant une activation ou une désactivation de la protéine codée par ce gène
- Ex : désactivation d’un gène suppresseur de tumeur ou activation d’un proto-oncogène
Que sont les réarrangements géniques?
- Changements reliés à la structure même des chromosomes
- Inversion : inversion d’un bras d’un chromosome
- Translocations : fusion de deux fragments
Que sont les réarrangements chromosomiques?
- Changements reliés à la structure même des chromosomes
- Inversion : inversion d’un bras d’un chromosome
- Translocations : fusion de deux fragments de deux chromosomes différents et création d’un nouveau « chromosome » aberrant
- Réarrangements chromosomiques très fréquents dans les tumeurs des cellules du système immunitaire (leucémie et lymphomes) car ces cellules ont des mécanismes pour couper l’ADN
Donnez un exemples de protéine hybride
Leucémie myéloïde chronique :
L’oncogène ABL du chromosome 9 se joint au locus BCR du chromosome 22 et cela créé une protéine ABL-BCR hybride qui a des effets tyrosine kinase qui fait proliférer les cellules
Donnez un exemple de changements du promoteur d’un gène
Lymphome de Burkitt :
Le chromosome 14 a un promoteur faisant toujours proliféré des immunoglobuline
L’oncogène MYC du chromosome 8 prend la place du gène se faisant proliférer dans le chromosome 14
Effet : MYC surexprimé et les cellules se divisent continuellement
Expliquez ce qu’est une délétion
- Délétions d’un gène complet ou encore d’une région d’un chromosome
- Affecte les gènes suppresseurs de tumeur
- Habituellement, les deux copies du gènes doivent être perdues
Expliquez ce qu’est une amplification
- Un proto-oncogène peut être transformé en oncogène en augmentant le nombre de copies de ce gène
- Exemple : HER2 dans le cancer du sein
Expliquez ce qu’est une aneuploïdie
- Nombre de chromosomes qui n’est pas un multiple de 23
- Très fréquent dans le cancer, surtout les carcinomes
- Tendance à avoir plusieurs copies de chromosomes comportant des proto-oncogènes (ex : chr. 8 avec gène MYC) et perte fréquente de chromosomes avec gènes suppresseurs de tumeur (ex : chr. 17 avec gène TP53)
Expliquez ce que sont les micro-ARNs
- Fragments d’ARN non-codant (ne mènent pas à la production de protéines)
- Inhibe la traduction d’ARN messager
- Donc, si la cible d’un micro-ARN est un suppresseur de tumeur, la surproduction de ce micro-ARN aura un effet oncogène
- Si la cible est un proto-oncogène, le diminution de ce micro-ARN aura aussi un effet oncogène
Expliquez ce que sont les modifications épigénétiques
- L’expression des gènes est en grande partie contrôlée par des modifications faites à l’ADN
- Les tumeurs peuvent modifier l’expression de certains gènes par ce mécanismes
- Une des voies principales est la méthylation de l’ADN, induisant une diminution de l’expression
- Ex : méthylation du promoteur de MLH1, un gène impliqué dans la réparation de l’ADN, dans le cancer colo-rectal et de l’endomètre
Quelles sont les grandes catégories de carcinogènes environnementaux?
- Carcinogènes chimiques
- Radiation
- Agents infectieux
Que sont les carcinogènes chimiques?
- Les carcinogènes chimiques ont des groupes éléctrophiles hautement réactifs qui endommagent l’ADN (initiation)
- Effet carcinogène augmenté par les « promoteurs » qui induisent la croissance cellulaire (promotion)
- L’effet promoteur peut venir de la substance directement ou au travers de l’inflammation et la réparation
Quels sont les 2 types de carcinogènes chimiques?
- Action directe : ne nécessite pas de conversion métabolique pour faire effet
- Action indirecte : deviennent toxiques après avoir été convertis (souvent par les cytochromes)
Que sont les radiations?
- Les radiations ionisantes sont des carcinogènes connus
- Inclut : rayons UV, rayons X (radiographies), produits de fission nucléaire (ex : Chernobyl)
- Causent des bris de chromosomes, des réarrangements chromosomiques et, moins fréquemment, des mutations ponctuelles
- Par exemple, la lumière UV à tendance à causer des dommages de l’ADN sous forme de dimères de pyrimidine, réparés en temps normal par la voie d’excision des nucléotides
Quels sont les principaux virus associées au tumeur chez l’humain?
- HTLV1 : Leucémie/lymphome des cellules T adulte
- Virus du papillome humain (VPH) : cancer du col, des organes génitaux externes et oro-pharyngé
- Virus Epstein-Barr (EBV) : lymphomes
- Virus de l’hépatite B et C (HBV, HCV) : carcinome hépato-cellulaire
- VIH : indirectement par immunosuppression
Quels sont les infections bactériennes associées au tumeurs chez l’humain?
- Rarement en cause dans le cancer chez l’homme
- Helicobacter pylori : adénocarcinome gastrique et lymphome intestinal de type MALT
Qu’est-ce que l’HTLV1?
- Retro-virus à ARN
- Cause la leucémie/lymphome des cellules T adulte
- Endémique au Japon, Caraïbes, Amérique du Sud et Afrique
- 20 millions de personnes infectées au monde ; 3-5% développe une leucémie
- Intégration clonale du virus dans les cellules tumorales
- Expression d’un gène viral, « tax », qui stimule la prolifération des lymphocytes et augmente leur survie
Qu’est-ce que le VPH?
- Multiples souches décrites chez l’humain
- Certaines souches dites « à faible risque » (ex : 6 et 11) cause des lésion verruqueuses bénignes
- Certaines souches dites « à haut risque » (ex : 16 et 18) peuvent causer des tumeurs malignes du col de l’utérus, des régions ano-génitales et de l’oropharynx
- Production de deux protéines virales E6 et E7, qui inactivent p53 et RB et active le cycle cellulaire
Qu’est-ce que l’EBV?
- Membre de la famille de l’herpes
- Premier virus humain associée à une néoplasie maligne : lymphome de Burkitt
- Oncogénèse plus ou moins bien comprise
- Stimule la prolifération des lymphocytes B, ce qui mène à d’autres mutations et éventuellement à un cancer
- Plus fréquent chez les patients immunosupprimés
- Autres tumeurs : carcinomes naso-pharyngés, lymphomes à cellules T, certains sarcomes
Qu’est-ce que l’hépatite B ou C?
- Cause 70 à 85% des carcinomes hépato-cellulaires au monde
- Oncogénèse multifactorielle, pas totalement élucidée
- Principalement secondaire à l’inflammation chronique, stimulation de la prolifération des hépatocytes (voies indirectes)
Qu’est ce que l’helicobacter pylori?
- Découverte comme cause de la plupart des ulcères gastriques
- Première bactérie avec effet carcinogène
- Principalement par induction d’inflammation chronique et stimulation de la prolifération cellulaire
- Peut causer un lymphome à cellules B (MALT), qui peut être dans certains cas traité par éradication de la bactérie
Quelles sont les considérations cliniques en oncologie?
- Stadification
- Grade tumoral
- Syndromes para-néoplasiques
- Cachéxie
- Traitement
Expliquez ce qu’est la stadification tumorale
- Facteur pronostic le plus important dans la grande majorité des tumeurs
- Système TNM du American Joint Committee on Cancer Staging (AJCC) utilisé pour la plupart des tumeurs
Quels sont les facteurs clés de la stadification tumorale?
- Taille et extension anatomique de la tumeur primaire (T)
- Présence/absence de métastases ganglionnaires (N)
- Présence/absence de métastases à distance (M)
Quand est-ce qu’on est en stage 1?
Lorsque T1 seulement
Quand est-ce qu’on est au stage final ?
Lorsque M1
Que sont les grades tumoraux?
- Estimation de l’agressivité biologique d’une tumeur par son aspect microscopique
- Basé principalement du le degré de différentiation et parfois l’activité mitotique
- Généralement moins important que le stade pour le pronostic mais permet de guider le traitement dans le cas de maladie peu avancé
- Ex : Cancer de la prostate de bas grade observé vs. cancer de haut grade opéré
Que sont les syndromes paranéoplasiques?
- Syndromes cliniques causés par la tumeur mais qui ne peuvent pas être attribué à l’effet direct de la tumeur
- Médiateurs circulants anormaux sécrétés par la tumeur
- Il ne doit pas d’agir de médiateurs normalement élaborés par le tissu d’origine
- Affectent 10 à 15% des patients atteints de cancer
Quels sont les points importants des syndromes paranéoplasiques?
- Peuvent représenter les premières manifestations d’une tumeur occulte
- Peuvent causer une morbidité importante et même causer la mort
- Peuvent mimer une maladie métastatique et confondre le traitement
Qu’est-ce que la cachéxie?
- Syndrome clinique caractérisé par une faiblesse progressive, une perte d’appétit et de poids et une anémie
- Elle est présente dans la majorité des cancers avancés
- Ne s’explique pas par une demande nutritionnelle excessive du
cancer - Il s’agit probablement d’un syndrome para-néoplasique (sécrétion de TNF-alpha et autres substances)
Quelles sont les méthodes morphologiques lors du diagnostic en laboratoire du cancer?
- Travail principal du pathologiste
- Analyse au microscope des tissus, souvent avec analyses complémentaires
- Dans la plupart des cas, le diagnostic de tumeur maligne est assez clair
- Les cas difficiles sont les zones grises ou les cas avec un spécimen limité
- Information clinique et radiologique est importante pour arriver à un bon diagnostic
- Des changements réactionnelles (radiation, inflammation importante) peuvent mimer de la dysplasie ou même une tumeur maligne
Que fait la congélation lors du diagnostic en laboratoire du cancer?
- Permet un diagnostic per-opératoire
- Congélation rapide du tissu et coloration pour produire une lame en 20-30 min
- Permet de donner un diagnostic présomptif sur une tumeur ou d’évaluer des marges de résection
- Désavantage : qualité moindre, impossibilité de faire des études complémentaires, demandant au niveau technique
Qu’est-ce que la coloration de routine?
- Base du diagnostic de la grande majorité des tumeurs solides
- Tissu fixé dans le formol puis inclut dans la paraffine (FFPE) puis coupé, coloré et examiné au microscope
Qu’est-ce que la cytologie et ses avantages et désavantages?
- Cellules présentent dans un curetage ou aspiration sont simplement étalées sur une lame, fixés (avec de l’alcool ou un autre produit) puis colorées
- Avantage : souvent peu invasif, peu couteux, rapide
- Désavantage : l’architecture du tissu n’est pas préservée, technique complémentaires plus difficiles à effectuer
Qu’est-ce que l’immunohistochimie?
- Met en évidence la présence d’un antigène particulier au sein d’un tissu
- Permet d’identifier le tissu d’origine de la tumeur, le degré de prolifération ou autre facteurs pronostiques
Comment examiner les tumeurs autre que la cytologie et l’immunohistochimie?
- Microscopie électronique
- Immunofluorescence
- Analyse d’image / IA
Que sont les marqueurs sériques? Donnez un exemple
- Analyses de différents produits associés à certains cancers à fins diagnostiques/dépistage/suivi/pronostique
- Exemples :
- Prostate specific antigen (APS) dans le cancer de la prostate :
Est souvent élevé dans le cancer de la prostate mais peut être élevé dans des conditions bénignes (hyperplasie bénigne) - CEA : sécrété par différentes tumeurs (colon, pancréas, colon, etc.)
- Inhibine : sécrétée par une tumeur particulière de l’ovaire : tumeur de la granulosa adulte
Qu’est-ce que diagnostic moléculaire?
- Détection de clonalité : par exemple dans les tumeurs de nature lymphocytaire (lymphome / leucémie), toutes les cellules tumorales présentent le même réarrangement du TCR ou immunoglobuline. La mise en évidence de ceci permet de conclure à une tumeur maligne
- Identification de mutation spécifique : par exemple une translocation BCR-ABL dans la leucémie myéloïde chronique ou JAK2 dans certains syndrome myélo-prolifératifs
- Profil moléculaire / séquençage de nouvelle génération (NGS)
Diminution de cout importante : premier séquençage complet du génome en 2003 à pris 12 ans au coût de 2.7 milliards. Maintenant environ 1000$
Quels sont les traitements classiques des cancers?
Approche shotgun :
Chimiothérapie
Radiothérapie
Expliquez la chimiothérapie
Agents toxiques qui affectent principalement les cellules en division. Atteinte des tissus en division rapide non tumoraux : perte de cheveux, symptômes GI, anémie, leucopénie (baisse des globules blancs),etc.
Expliquez la radiothérapie
Fonctionnement similaire à la chimiothérapie mais peut être plus ciblée
Pourquoi dit-on que les traitements classiques des cancers sont des armes à double tranchant?
Peuvent causer plusieurs complications (infections, etc.) et prédispose à d’autres tumeurs
Quels sont les traitement ciblés des cancer?
Hormonothérapie
Anticorps monoclonaux
Immunothérapie
Expliquez l’hormonothérapie
Certaines tumeur (cancer du sein) réponde au hormones (estrogène) et peuvent répondre à des bloqueurs hormonaux
Expliquez les anticorps monoclonaux
Ciblage d’un oncogène par un anticorps (ex : Herceptin qui cible HER2 (facteur de croissance))
Expliquez l’immunothérapie
Domaine en pleine expansion
* Thérapies pour stimuler le système immunitaire ou inhiber les capacités d’évasion des tumeurs
* « Entraînement » des lymphocytes d’un patient/e puis réinjection pour combattre la tumeur
