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Biopathologie générale > Néoplasie 3 - Cours 13 > Flashcards

Néoplasie 3 - Cours 13 Flashcards

1
Q

Expliquez le mécanisme moléculaire : Altération du métabolisme cellulaire

A
  • Même en présence d’oxygène, les cellules tumorales ont tendance à utiliser la glycolyse anaérobique comme source d’énergie
  • « Effet Warburg », prix Nobel 1931
  • Glycolyse anaérobique produit moins d’énergie mais rend disponible les intermédiaires nécessaires pour la croissance et duplication
  • Plusieurs oncogènes (RAS, MYC) mènent à l’activation de l’effet Warburg
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Q

Expliquez le mécanisme moléculaire : Évasion de la mort cellulaire

A
  • Désactivation des composantes clés de la voie intrinsèque de l’apoptose
  • Exemples : perte de p53, surexpression des protéines anti-apoptotiques de la famille BCL-2
  • La plupart des lymphomes folliculaire (type de lymphome indolent) présente une surexpression de BCL-2 suite à une translocation qui amène le promoteur de l’immunoglobuline (produite en grande quantité par les lymphocytes B) et la partie codante de BCL-2 (protéine anti-apoptotique)
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3
Q

Expliquez le mécanisme moléculaire : Immortalité

A
  • Les cellules tumorales, contrairement aux cellules normales, ont une capacité de réplication illimitée : Les cellules normales peuvent se diviser environ 70 fois avant d’entrer en sénescence
  • Ceci est en grande partie dû au télomères, des portion du génome situées au bout des chromosomes et qui se raccourcissent à chaque duplication
  • La cellule avec un mécanisme de détection des anomalies génétique intact (p53, RB, etc) va entrer en sénescence
  • La cellules qui n’a pas ce mécanisme va subir une « catastrophe mitotique » et entrer en apoptose ou bien réactiver la télomérase, enzyme qui rallonge les télomères (immortalité)
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4
Q

Expliquez le mécanisme moléculaire : Angiogénèse soutenue

A
  • Même avec tous les autres « hallmarks » du cancer, une tumeur ne pourrait mesurer plus de 1 ou 2 mm sans l’apport sanguin adéquat
  • Les tumeurs stimule la croissance de nouveaux vaisseaux à partir de capillaires pré-existants (angiogénèse)
  • Exemple : activation de VEGF, facteur de croissance vasculaire, ciblé par des inhibiteurs de VEGF (Avastin)
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5
Q

Quels sont les 4 étapes à la dissémination des tumeurs?

A
  1. Perte de cohésion cellulaire
    * Inactivation de l’E-cadherine
  2. Dégradation de la matrice extra-cellulaire
    * Production d’enzymes protéolytiques (MMPs, cathepsines)
  3. Attachement à des nouvelles composantes de la matrice extra-cellulaire
  4. Migration des cellules tumorales
    * Selon lit vasculaire et tropisme de la tumeur
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6
Q

Expliquez le mécanisme moléculaire : Évasion de l’immunité

A
  • Les cellules tumorales peuvent être reconnues et détruites par le système immunitaire
  • Principalement par l’immunité cellulaire, médiée par les lymphocytes T CD8+
  • Les antigènes tumoraux incluent : produits de gènes mutants, protéines surexprimées ou exprimées de façon aberrante
  • Les patients immunosupprimés présentent un risque accru de cancer, surtout ceux associés à des virus oncogéniques
  • Les cellules tumorales peuvent évitées d’être détruites en réduisant l’expression de certaines protéines ou bien en exprimant des médiateurs qui réduisent la réaction immunitaire (ex : ligands de PD-1)
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7
Q

Expliquez le mécanisme moléculaire : Instabilité génétique

A

Les patients avec des mutations des gènes de réparation de l’ADN sont plus à risque de certaines tumeurs

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8
Q

Donnez 3 exemples d’instabilité génétique de tumeurs

A
  • Cancer coloréctal héréditaire sans polypose : perte des mécanismes de réparation des mésappariements (« mismatch repair ») : cancer du colon et de l’endmètre
  • Xeroderma pigmentosum : défaut dans la voie d’excision des nucléotides : cancer de la peau
  • BRCA1 et BRCA2, impliqués dans la recombinaison homologue : cancer du sein et de l’ovaire
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9
Q

Expliquez le mécanisme moléculaire : Inflammation

A
  • Les tumeurs malignes induisent une réaction inflammatoire, qui peut parfois être généralisée (symptômes systémiques)
  • L’inflammation amènerait une modification du milieu et favoriserait la croissance tumorale par de nombreuses voies peu comprises : sécrétion de facteurs de croissance, angiogénèse, etc
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10
Q

Quelles sont les 2 grandes catégories de mutation

A

« Driver »
« Passenger »

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11
Q

Quels sont les différents mécanismes de mutations “driver”?

A
  • Mutations ponctuelles
  • Réarrangements chromosomiques
  • Délétions
  • Amplifications
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12
Q

Que sont les mutations dites “driver”?

A

Les mutations dites « driver » sont cruciales dans le développement de la néoplasie
* La plupart sont somatiques (acquises) mais certaines sont germinales (présentes dès la naissance)
* Atteinte de certaines zones clé du génome

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13
Q

Que sont les mutations dites “passenger”?

A

Les mutations dites « passenger » n’ont pas de rôle à jouer dans la carcinogénèse
* Permettent de déterminer si une exposition environnementale spécifique à jouer un rôle dans la carcinogénèse (ex : rayons UV et mélanome)
* Augmentent la diversité génétique de la tumeur et peut faciliter le développement de résistance au traitement

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14
Q

Que sont les mutations ponctuelles?

A
  • Mutations d’un gène causant une activation ou une désactivation de la protéine codée par ce gène
  • Ex : désactivation d’un gène suppresseur de tumeur ou activation d’un proto-oncogène
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15
Q

Que sont les réarrangements géniques?

A
  • Changements reliés à la structure même des chromosomes
  • Inversion : inversion d’un bras d’un chromosome
  • Translocations : fusion de deux fragments
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16
Q

Que sont les réarrangements chromosomiques?

A
  • Changements reliés à la structure même des chromosomes
  • Inversion : inversion d’un bras d’un chromosome
  • Translocations : fusion de deux fragments de deux chromosomes différents et création d’un nouveau « chromosome » aberrant
  • Réarrangements chromosomiques très fréquents dans les tumeurs des cellules du système immunitaire (leucémie et lymphomes) car ces cellules ont des mécanismes pour couper l’ADN
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17
Q

Donnez un exemples de protéine hybride

A

Leucémie myéloïde chronique :
L’oncogène ABL du chromosome 9 se joint au locus BCR du chromosome 22 et cela créé une protéine ABL-BCR hybride qui a des effets tyrosine kinase qui fait proliférer les cellules

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18
Q

Donnez un exemple de changements du promoteur d’un gène

A

Lymphome de Burkitt :
Le chromosome 14 a un promoteur faisant toujours proliféré des immunoglobuline
L’oncogène MYC du chromosome 8 prend la place du gène se faisant proliférer dans le chromosome 14
Effet : MYC surexprimé et les cellules se divisent continuellement

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19
Q

Expliquez ce qu’est une délétion

A
  • Délétions d’un gène complet ou encore d’une région d’un chromosome
  • Affecte les gènes suppresseurs de tumeur
  • Habituellement, les deux copies du gènes doivent être perdues
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20
Q

Expliquez ce qu’est une amplification

A
  • Un proto-oncogène peut être transformé en oncogène en augmentant le nombre de copies de ce gène
  • Exemple : HER2 dans le cancer du sein
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21
Q

Expliquez ce qu’est une aneuploïdie

A
  • Nombre de chromosomes qui n’est pas un multiple de 23
  • Très fréquent dans le cancer, surtout les carcinomes
  • Tendance à avoir plusieurs copies de chromosomes comportant des proto-oncogènes (ex : chr. 8 avec gène MYC) et perte fréquente de chromosomes avec gènes suppresseurs de tumeur (ex : chr. 17 avec gène TP53)
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22
Q

Expliquez ce que sont les micro-ARNs

A
  • Fragments d’ARN non-codant (ne mènent pas à la production de protéines)
  • Inhibe la traduction d’ARN messager
  • Donc, si la cible d’un micro-ARN est un suppresseur de tumeur, la surproduction de ce micro-ARN aura un effet oncogène
  • Si la cible est un proto-oncogène, le diminution de ce micro-ARN aura aussi un effet oncogène
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23
Q

Expliquez ce que sont les modifications épigénétiques

A
  • L’expression des gènes est en grande partie contrôlée par des modifications faites à l’ADN
  • Les tumeurs peuvent modifier l’expression de certains gènes par ce mécanismes
  • Une des voies principales est la méthylation de l’ADN, induisant une diminution de l’expression
  • Ex : méthylation du promoteur de MLH1, un gène impliqué dans la réparation de l’ADN, dans le cancer colo-rectal et de l’endomètre
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24
Q

Quelles sont les grandes catégories de carcinogènes environnementaux?

A
  • Carcinogènes chimiques
  • Radiation
  • Agents infectieux
25
Q

Que sont les carcinogènes chimiques?

A
  • Les carcinogènes chimiques ont des groupes éléctrophiles hautement réactifs qui endommagent l’ADN (initiation)
  • Effet carcinogène augmenté par les « promoteurs » qui induisent la croissance cellulaire (promotion)
  • L’effet promoteur peut venir de la substance directement ou au travers de l’inflammation et la réparation
26
Q

Quels sont les 2 types de carcinogènes chimiques?

A
  • Action directe : ne nécessite pas de conversion métabolique pour faire effet
  • Action indirecte : deviennent toxiques après avoir été convertis (souvent par les cytochromes)
27
Q

Que sont les radiations?

A
  • Les radiations ionisantes sont des carcinogènes connus
  • Inclut : rayons UV, rayons X (radiographies), produits de fission nucléaire (ex : Chernobyl)
  • Causent des bris de chromosomes, des réarrangements chromosomiques et, moins fréquemment, des mutations ponctuelles
  • Par exemple, la lumière UV à tendance à causer des dommages de l’ADN sous forme de dimères de pyrimidine, réparés en temps normal par la voie d’excision des nucléotides
28
Q

Quels sont les principaux virus associées au tumeur chez l’humain?

A
  • HTLV1 : Leucémie/lymphome des cellules T adulte
  • Virus du papillome humain (VPH) : cancer du col, des organes génitaux externes et oro-pharyngé
  • Virus Epstein-Barr (EBV) : lymphomes
  • Virus de l’hépatite B et C (HBV, HCV) : carcinome hépato-cellulaire
  • VIH : indirectement par immunosuppression
29
Q

Quels sont les infections bactériennes associées au tumeurs chez l’humain?

A
  • Rarement en cause dans le cancer chez l’homme
  • Helicobacter pylori : adénocarcinome gastrique et lymphome intestinal de type MALT
30
Q

Qu’est-ce que l’HTLV1?

A
  • Retro-virus à ARN
  • Cause la leucémie/lymphome des cellules T adulte
  • Endémique au Japon, Caraïbes, Amérique du Sud et Afrique
  • 20 millions de personnes infectées au monde ; 3-5% développe une leucémie
  • Intégration clonale du virus dans les cellules tumorales
  • Expression d’un gène viral, « tax », qui stimule la prolifération des lymphocytes et augmente leur survie
31
Q

Qu’est-ce que le VPH?

A
  • Multiples souches décrites chez l’humain
  • Certaines souches dites « à faible risque » (ex : 6 et 11) cause des lésion verruqueuses bénignes
  • Certaines souches dites « à haut risque » (ex : 16 et 18) peuvent causer des tumeurs malignes du col de l’utérus, des régions ano-génitales et de l’oropharynx
  • Production de deux protéines virales E6 et E7, qui inactivent p53 et RB et active le cycle cellulaire
32
Q

Qu’est-ce que l’EBV?

A
  • Membre de la famille de l’herpes
  • Premier virus humain associée à une néoplasie maligne : lymphome de Burkitt
  • Oncogénèse plus ou moins bien comprise
  • Stimule la prolifération des lymphocytes B, ce qui mène à d’autres mutations et éventuellement à un cancer
  • Plus fréquent chez les patients immunosupprimés
  • Autres tumeurs : carcinomes naso-pharyngés, lymphomes à cellules T, certains sarcomes
33
Q

Qu’est-ce que l’hépatite B ou C?

A
  • Cause 70 à 85% des carcinomes hépato-cellulaires au monde
  • Oncogénèse multifactorielle, pas totalement élucidée
  • Principalement secondaire à l’inflammation chronique, stimulation de la prolifération des hépatocytes (voies indirectes)
34
Q

Qu’est ce que l’helicobacter pylori?

A
  • Découverte comme cause de la plupart des ulcères gastriques
  • Première bactérie avec effet carcinogène
  • Principalement par induction d’inflammation chronique et stimulation de la prolifération cellulaire
  • Peut causer un lymphome à cellules B (MALT), qui peut être dans certains cas traité par éradication de la bactérie
35
Q

Quelles sont les considérations cliniques en oncologie?

A
  • Stadification
  • Grade tumoral
  • Syndromes para-néoplasiques
  • Cachéxie
  • Traitement
36
Q

Expliquez ce qu’est la stadification tumorale

A
  • Facteur pronostic le plus important dans la grande majorité des tumeurs
  • Système TNM du American Joint Committee on Cancer Staging (AJCC) utilisé pour la plupart des tumeurs
37
Q

Quels sont les facteurs clés de la stadification tumorale?

A
  • Taille et extension anatomique de la tumeur primaire (T)
  • Présence/absence de métastases ganglionnaires (N)
  • Présence/absence de métastases à distance (M)
38
Q

Quand est-ce qu’on est en stage 1?

A

Lorsque T1 seulement

39
Q

Quand est-ce qu’on est au stage final ?

A

Lorsque M1

40
Q

Que sont les grades tumoraux?

A
  • Estimation de l’agressivité biologique d’une tumeur par son aspect microscopique
  • Basé principalement du le degré de différentiation et parfois l’activité mitotique
  • Généralement moins important que le stade pour le pronostic mais permet de guider le traitement dans le cas de maladie peu avancé
  • Ex : Cancer de la prostate de bas grade observé vs. cancer de haut grade opéré
41
Q

Que sont les syndromes paranéoplasiques?

A
  • Syndromes cliniques causés par la tumeur mais qui ne peuvent pas être attribué à l’effet direct de la tumeur
  • Médiateurs circulants anormaux sécrétés par la tumeur
  • Il ne doit pas d’agir de médiateurs normalement élaborés par le tissu d’origine
  • Affectent 10 à 15% des patients atteints de cancer
42
Q

Quels sont les points importants des syndromes paranéoplasiques?

A
  • Peuvent représenter les premières manifestations d’une tumeur occulte
  • Peuvent causer une morbidité importante et même causer la mort
  • Peuvent mimer une maladie métastatique et confondre le traitement
43
Q

Qu’est-ce que la cachéxie?

A
  • Syndrome clinique caractérisé par une faiblesse progressive, une perte d’appétit et de poids et une anémie
  • Elle est présente dans la majorité des cancers avancés
  • Ne s’explique pas par une demande nutritionnelle excessive du
    cancer
  • Il s’agit probablement d’un syndrome para-néoplasique (sécrétion de TNF-alpha et autres substances)
44
Q

Quelles sont les méthodes morphologiques lors du diagnostic en laboratoire du cancer?

A
  • Travail principal du pathologiste
  • Analyse au microscope des tissus, souvent avec analyses complémentaires
  • Dans la plupart des cas, le diagnostic de tumeur maligne est assez clair
  • Les cas difficiles sont les zones grises ou les cas avec un spécimen limité
  • Information clinique et radiologique est importante pour arriver à un bon diagnostic
  • Des changements réactionnelles (radiation, inflammation importante) peuvent mimer de la dysplasie ou même une tumeur maligne
45
Q

Que fait la congélation lors du diagnostic en laboratoire du cancer?

A
  • Permet un diagnostic per-opératoire
  • Congélation rapide du tissu et coloration pour produire une lame en 20-30 min
  • Permet de donner un diagnostic présomptif sur une tumeur ou d’évaluer des marges de résection
  • Désavantage : qualité moindre, impossibilité de faire des études complémentaires, demandant au niveau technique
46
Q

Qu’est-ce que la coloration de routine?

A
  • Base du diagnostic de la grande majorité des tumeurs solides
  • Tissu fixé dans le formol puis inclut dans la paraffine (FFPE) puis coupé, coloré et examiné au microscope
47
Q

Qu’est-ce que la cytologie et ses avantages et désavantages?

A
  • Cellules présentent dans un curetage ou aspiration sont simplement étalées sur une lame, fixés (avec de l’alcool ou un autre produit) puis colorées
  • Avantage : souvent peu invasif, peu couteux, rapide
  • Désavantage : l’architecture du tissu n’est pas préservée, technique complémentaires plus difficiles à effectuer
48
Q

Qu’est-ce que l’immunohistochimie?

A
  • Met en évidence la présence d’un antigène particulier au sein d’un tissu
  • Permet d’identifier le tissu d’origine de la tumeur, le degré de prolifération ou autre facteurs pronostiques
49
Q

Comment examiner les tumeurs autre que la cytologie et l’immunohistochimie?

A
  • Microscopie électronique
  • Immunofluorescence
  • Analyse d’image / IA
50
Q

Que sont les marqueurs sériques? Donnez un exemple

A
  • Analyses de différents produits associés à certains cancers à fins diagnostiques/dépistage/suivi/pronostique
  • Exemples :
  • Prostate specific antigen (APS) dans le cancer de la prostate :
    Est souvent élevé dans le cancer de la prostate mais peut être élevé dans des conditions bénignes (hyperplasie bénigne)
  • CEA : sécrété par différentes tumeurs (colon, pancréas, colon, etc.)
  • Inhibine : sécrétée par une tumeur particulière de l’ovaire : tumeur de la granulosa adulte
51
Q

Qu’est-ce que diagnostic moléculaire?

A
  • Détection de clonalité : par exemple dans les tumeurs de nature lymphocytaire (lymphome / leucémie), toutes les cellules tumorales présentent le même réarrangement du TCR ou immunoglobuline. La mise en évidence de ceci permet de conclure à une tumeur maligne
  • Identification de mutation spécifique : par exemple une translocation BCR-ABL dans la leucémie myéloïde chronique ou JAK2 dans certains syndrome myélo-prolifératifs
  • Profil moléculaire / séquençage de nouvelle génération (NGS)
    Diminution de cout importante : premier séquençage complet du génome en 2003 à pris 12 ans au coût de 2.7 milliards. Maintenant environ 1000$
52
Q

Quels sont les traitements classiques des cancers?

A

Approche shotgun :
Chimiothérapie
Radiothérapie

53
Q

Expliquez la chimiothérapie

A

Agents toxiques qui affectent principalement les cellules en division. Atteinte des tissus en division rapide non tumoraux : perte de cheveux, symptômes GI, anémie, leucopénie (baisse des globules blancs),etc.

54
Q

Expliquez la radiothérapie

A

Fonctionnement similaire à la chimiothérapie mais peut être plus ciblée

55
Q

Pourquoi dit-on que les traitements classiques des cancers sont des armes à double tranchant?

A

Peuvent causer plusieurs complications (infections, etc.) et prédispose à d’autres tumeurs

56
Q

Quels sont les traitement ciblés des cancer?

A

Hormonothérapie
Anticorps monoclonaux
Immunothérapie

57
Q

Expliquez l’hormonothérapie

A

Certaines tumeur (cancer du sein) réponde au hormones (estrogène) et peuvent répondre à des bloqueurs hormonaux

58
Q

Expliquez les anticorps monoclonaux

A

Ciblage d’un oncogène par un anticorps (ex : Herceptin qui cible HER2 (facteur de croissance))

59
Q

Expliquez l’immunothérapie

A

Domaine en pleine expansion
* Thérapies pour stimuler le système immunitaire ou inhiber les capacités d’évasion des tumeurs
* « Entraînement » des lymphocytes d’un patient/e puis réinjection pour combattre la tumeur

Biopathologie générale (20 decks)

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