Módulo Suprarrenales Flashcards
Porcentaje de Cushing que es ACTH independiente
20-30%.
Principal causa de Cushing ACTH independiente
Adenoma suprarrenal (10-22%), seguido de carcinoma adrenocortical (5-7%) e hiperplasia macro y micronodular (<2% cada grupo).
Fisiopatología de la hiperplasia macronodular pigmentaria bilateral primaria
Defectos en la señalización de PKA-AMPc (pérdida de MC2R, mutaciones de GNAS y de los genes supresores ARMC5 y MEN1).
Fisiopatología del adenoma adrenal productor de aldosterona
Mutaciones somáticas en genes para PKA-AMPc (p ej., GNAS y del gen supresor CTNNB1).
Fisiopatología de la enfermedad adrenocortical nodular pigmentaria primaria
Defectos genéticos germinales involucrados en PKA-AMPc (p ej. PRKAR1A).
Mecanismo de acción de Ketoconazol
Inhibe las enzimas CP450 (excepto 3BHED, 17,20 desmolasa y 21 hidroxilasa).
Porcentaje de normalización de cortisol libre urinario con Ketoconazol
50% de los pacientes.
Dosis de ketoconazol y principal efecto a vigilar
200-400 mg cada 8-12 hrs. Vigilar elevación de enzimas hepáticas.
Mecanismo de acción de la metirapona
Inhibe la 11B hidroxilasa.
Porcentaje de control de hipecortisolismo con metirapona
De 43-76% de los pacientes.
Dosis y principales efectos adversos a vigilar de metirapona
0.5-6 gramos al día. Vigilar datos de insuficiencia adrenal y síntomas gastrointestinales.
Mecanismo de acción del mitotano
Adrenalítico, además, bloquea 3BHED.
Porcentaje de control de hipercortisolismo con el mitotano
> 80%.
Dosis, indicaciones y principales efectos adversos del mitotano
La dosis inicial es de 1.5 gramos/día, titular hasta tener concentraciones plasmáticas de 8.5-20 mg/dL. Indicado principalmente en carcinoma adrenocortical. El efecto adverso más común es la insuficiencia adrenal (por ello se usa concomitantemente con hidrocortisona).
Dosis de etomidato
0.1-0.3 mg/kg/hr en infusión junto con hidrocortisona.
Inconvenientes del uso de etomidato
Efecto a corto plazo, debe ser usado solo en UCI.
Mecanismo de acción de mifepristona
Antagonista de receptor de glucocorticoides, tiene afinidad al receptor 10 veces mayor que el cortisol.
Es la única opción curativa para el adenoma suprarrenal productor de cortisol
Cirugía
Indicación para adrenalectomía unilateral en la enfermedad macronodular
Niveles de cortisol libre urinario mayores a 2 veces el LSN
Cuestiones a evaluar en el postquirúrgico de adrenalectomía
Datos de insuficiencia adrenal (en ocasiones se inicia esteroide, ya que el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal dura inhibido de semanas a meses).
Capa embrionaria de la que deriva la corteza adrenal y fecha en que aparece el primordio
Deriva del mesodermo y el primordio aparece en la 4ta SDG (pero la zona reticular madura hasta los 2 años de vida).
Capa más abundante de la corteza adrenal
Fascicular (75%).
Es la única fuente de renina plasmática
Células yuxtaglomerulares.
Porcentaje de hiperaldosteronismo primario como causa de hipertensión secundaria con base en el estudio PAPY
10-12%.
Causas más comunes de hiperaldosteronismo primario
Hiperplasia adrenal bilateral idiopática (60%), seguido por el adenoma o enfermedad de Conn (35%).
Causa más común de hiperaldosteronismo familiar esporádico en mujeres y hombres
KCNJ5 en mujeres y CACNAD1 en hombres.
Fisiopatología hiperaldosteronismo familiar tipo 1
Gen quimérico en el cromosoma 8 que codifica para la aldosterona sintasa, regulación positiva por ACTH (por eso se le conoce como hiperaldosteronismo remediable por glucocorticoides).
Mutación que se cree causa el hiperaldosteronismo familiar tipo 2
Del canal de cloro.
Fisiopatología del hiperaldosteronismo familiar tipo 3
Mutaciones germinales del KCNJ5 –> Hiperplasia adrenal “masiva”
Fisiopatología del hiperaldosteronismo familiar tipo 4
Mutación germinal del canal de calcio CACNA1H –> Aumento de calcio intracelular y liberación de aldosterona.
¿En qué pacientes se debe buscar intencionadamente hiperaldosteronismo primario?
Pacientes con HAS resistente, pacientes con determinación >150/100 mmHg en 3 ocasiones, pacientes con incidentaloma+ hipertensión, HAS y SAOS, familiares con antecedente de hiperaldosteronismo primario y AHF de HAS a edad temprana o EVC antes de los 40 años.
Valor PAC/PRA con el que se necesita prueba confirmatoria
Relación mayor a 30 (con unidades ng/dL para PAC y ng/ml/hr para PRA).
Valor PAC/PRA que junto con hipocalemia no necesita prueba confirmatoria
Mayor a 20.
Porcentaje de pacientes que presentan hipocalemia en el adenoma productor de aldosterona
50%.
Prueba confirmatoria para hiperaldosteronismo primario más utilizada
Supresión con solución salina.
¿En qué consiste la prueba de supresión con solución salina?
Después de caminar 2 horas, permanecer recostado al menos una hora y durante la infusión de 2 L de SS 0.9% para 4 horas IV, iniciando a las 8:00-9:30 am. Se obtienen muestras de sangre para renina, aldosterona, cortisol y ES. Aldosterona post-infusión de 5 ng/dL hace el diagnóstico poco probable, niveles mayores a 10 ng/dL confirman el diagnóstico.
¿En qué consiste la prueba de fludrocortisona?
0.1 mg vo cada 6 hrs x 4 días de fludro. Se mide aldosterona plasmática al 4to día a las 10:00 am.
Niveles mayores a 6 ng/dL confirman diagnóstico.
¿En qué consiste la prueba de captopril?
25-50 mg de captopril después de estar sentado por al menos una hora. Se mide PRA, aldosterona plasmática y cortisol al tiempo 0 y a la hora o 2 horas.
Supresión esperada de AP mayor al 30%.
¿En qué consiste la prueba con carga oral de sodio?
Ingesta diario de 6 gr/día de sodio. Se verifica con NaU de 24 horas. Medir aldosterona al día 3 y 4.
Excreción urinaria de aldosterona >12 mcg/24 hrs (clínica Mayo) o >14 mcg/24 hrs (Cleveland) es diagnóstico de hiperaldosteronismo.
Estudio de imagen de elección después de las pruebas bioquímicas en hiperaldosteronismo
TAC.
Sensibilidad de TAC para detectar adenomas mayores de 1 cm
25-50%.
Medicamentos que se deben suspender antes de realizar PAC/PRA
-Los diuréticos y los antagonistas de la aldosterona al menos 4 semanas previas.
-Otros antihipertensivos al menos 2 semanas.
Fármacos “permitidos” para realización de PAC/PRA
Verapamilo, hidralazina, bloqueadores alfa adrenérgicos.
Estándar de oro para unilateralidad en hiperaldosteronismo:
Muestreo venoso suprarrenal.
Tratamiento de elección en adenoma productor de aldosterona e hiperplasia unilateral
Cirugía.
Porcentaje de “curación” de la HAS con cirugía en adenoma productor de aldosterona e hiperplasia unilateral
50-80% (se puede esperar hasta el año).
Factores asociados a “no curación” en hiperaldosteronismo a pesar de la cirugía:
Edad avanzada, hipertensión de larga evolución.
Factores asociados a “ curación” en hiperaldosteronismo después de la cirugía:
Uso de menos de 3 antihipertensivos previo a cirugía, no familiares de primer grado con HAS, menores niveles de creatinina plasmática, HAS de corta duración.
Tratamiento de elección en hiperaldosteronismo por hiperplasia bilateral
Espironolactona o esplerrenona (antagonistas de mineralocorticoides).
Dosis máxima de espironolactona y principales efectos adversos.
Desde 25 mg hasta 400 mg/día, efectos adversos, ginecomastia, disminución de la libido, disfunción eréctil, irregularidades menstruales e hipercalemia.
Dosis de eplerrenona y principales efectos adversos.
Dosis inicial de 25mg cada 12 horas, no efectos anti androgénicos.
RCV en hiperaldosteronismo primario
EVC OR 4.2, IAM OR 6.5, FA OR 12.1, además de HVI.
Definición de incidentaloma suprarrenal:
Masa suprarrenal clínicamente inaparente de más de 1 cm de diámetro detectada durante estudios de imagen realizados por razones distintas a la sospecha de enfermedad suprarrenal.
Prevalencia del incidentaloma suprarrenal
De 1-15% aunque en necropsias se ha encontrado hasta en un 32%.
Funcionalidad en incidentalomas suprarrenales:
No funcionales 70-80%, secretores de cortisol 5-20%, feocromocitomas del 1 al 11%, HAP 1-2%, carcinomas adrenocorticales primarios -5%, metastásicos 2-3%. (pulmón, riñón, mama, gastrointestinal y melanoma), Bilaterales del 10-15%, debe descartarse HSC.
Metástasis suprarrenales más comunes
Por cáncer de pulmón, gastrointestinal, riñón y mama.
¿En qué incidentalomas se debe de evaluar funcionalidad?
Prácticamente en todas las lesiones al menos que existan datos inequívocos de mielolipoma.
Tamizaje para feocromocitoma en incidentaloma adrenal y valores diagnósticos:
Solicitar metanefrinas séricas o metanefrinas fraccionadas en orina en todos los casos, (Sens= 98% / Esp= 98%).
Dx: valores 2 a 4 veces por encima del límite superior son diagnósticos, clásicamente más de 3 veces.
Tamizaje para hipercortisolismo en incidentaloma adrenal y valores diagnósticos:
Elección PSDBD.
Cortisol mayor a 5 mcg/dl hacen muy posible el diagnóstico, entre 1.9 y 5 la guía europea sugiere secreción autónoma si hay presencia de comorbilidades. <1.8 mcg/dL excluye secreción autónoma de cortisol.
Recomendación de la Endocrine Society en Cushing subclínico:
Considerar adrenalectomía en pacientes < 40 años, con hipertensión arterial sistémica, diabetes mellitus, obesidad u osteoporosis.
Tamizaje para hiperaldosteronismo primario en incidentaloma adrenal y valores diagnósticos:
PAC/PRA, solo medición en aquellos pacientes con antecedente de HAS, hiponatremia, hipocalemia.
Prevalencia de carcinoma adrenocortical con base en tamaño del tumor:
2% en lesiones < 4cm, 6% en lesiones de 4 – 6 cm, 25% en lesiones > 6cm , 2/3 de todos los CSP son hormonalmente activos (hipercortisolismo y virilización).
¿En qué pacientes con incidentaloma adrenal se deben solicitar hormonas sexuales y precursores de esteroides?
En pacientes con características clínicas o de imagen sugestivas de carcinoma adrenocortical.
Primer estudio de elección de gabinete que se necesita realizar en un incidentaloma adrenal
TAC simple
Características de benignidad de un incidentaloma, con las que no requiere mayor seguimiento
Aspecto homogéneo, menos de 10 UH y menor 4 cm.
Si en la TAC simple la imagen es indeterminada, con un valor de atenuación de >10 HU, ¿en cuánto tiempo está indicado un nuevo estudio de imagen y cuál sería el de elección?
En 6-12 meses.
TAC con protocolo de lavado suprarrenal.
Características de benignidad en TAC con lavado de suprarrenales
Menor a 4 cm, lavado absoluto mayor a 60%, naturaleza rica en lípidos y menos 10 UH.
¿Cuándo se considera hacer biopsia de incidentaloma suprarrenal?
1.- La lesión no es hormonalmente no funcional (se descartó feocromocitoma).
2.- La lesión se ha concluido de características imagenológicas indeterminadas.
3.- Al conocer la histología de la masa, se obtendría un beneficio en el manejo del paciente.
¿En qué pacientes la RNM se considera como primera opción cuando no se puede realizar TAC?
Niños, mujeres que cursan embarazo, alergia a contraste IV.
¿Cómo se ven los adenomas benignos en la RNM?
Por alto contenido en lípidos pierden la intensidad de la señal en las imágenes fuera de fase (hipointensidad).
¿Cómo se ven los feocromocitomas y lesiones malignas en la RNM?
Permanecen sin cambios (hiperintensidad).
Valor de captación estándar para lesiones malignas en el FDG PET-CT:
> 2.31.
Indicación de cirugía en incidentaloma adrenal:
-Tumores adrenales unilaterales con evidencia de exceso de hormonas.
-Tumores >4 cm.
Indicaciones de cirugía laparoscópica y abierta en incidentaloma:
Laparos: tumores mayores de 4 cm pero menor a 6 cm. Sin evidencia de invasión local.
Abierta: >6 cm o con invasión local.
¿En qué casos se puede considerar realización de adrenalectomía bilateral?
-Si los niveles de cortisol urinario son más de 3 a 4 veces el límite superior de lo normal con ambas glándulas suprarrenales con un tamaño relativamente simétrico.
-En feocromocitomas bilaterales.
En pacientes con incidentaloma adrenal indeterminado que no quieren adrenalectomía después de la evaluación inicial. ¿Al cuánto tiempo se sugiere repetir la TAC simple o RNM para excluir crecimiento significativo?
En 6 a 12 meses.
Se define crecimiento significativo de la lesión como ↑ tamaño >20% ó ↑ 5mm.
Porcentaje de tumores de células cromafines que corresponde a feocromocitoma y paraganglioma
80-85% y 10-15% respectivamente.
Prevalencia de de feocromocitoma en pacientes con hipertensión:
En adultos de 0.2-0.6%.
En niños hasta 1.7%.
Sensibilidad y especificidad de metanefrinas en orina de 24 horas:
97% y 91% respectivamente.
¿Cuándo se realiza la prueba de supresión con clonidina?
Indicada en pacientes con elevación discreta de metanefrinas y sospecha diagnóstica de feocromocitoma o paraganglioma.
Sensibilidad y especificidad de la prueba de supresión con clonidina
97% y 100% respectivamente.
¿Cómo se realiza la prueba de supresión con clonidina?
1.- Se deben suspender los medicamentos simpaticolíticos 48 horas antes de la prueba, el paciente debe permanecer en posición supina, las cifras tensionales deben estar por encima de 110/60 mmHg y el paciente debe tener un adecuado estado de volumen.
2.- Se toma una muestra de sangre basal, se administra clonidina a dosis de 300 mcg por cada 70 kg de peso y se toma una segunda muestra a las 3 horas. Las muestras se analizan para normetanefrina plasmática.
¿Cómo se interpreta una prueba de supresión con clonidina anormal?
Elevación de normetanefrinas plasmáticas a las 3 horas de la administración de clonidina o una disminución de menos de 40% en los niveles de normetanefrina comparados con la muestra basal.
Medicamentos que causan falsas elevaciones de metanefrinas urinarias y/o plasmáticas:
Paracetamol, labetalol, sotalol, alfa metildopa, antidepresivos tricíclicos, fenoxibenzamina, inhibidores de la MAO, simpaticomiméticos, cocaína, sulfasalazina, levodopa.
Mejor estudio inicial de imagen una vez que se completó el protocolo bioquímico:
TAC (Sensibilidad de 88-100% pero especificidad baja)
Características tomográficas de feocromocitoma y paraganglioma
Fase simple: Atenuación de más de 10 UH.
Lavado suprarrenales: eliminan más de 60% del contraste a los 15 minutos.
Estudio que se recomienda en caso de sospecha de feocromocitoma o paraganglioma metastásico:
Gammagrama con metayodobencilguanidina (MIBG).
Feo o para metastásico: sensibilidad de 56-83%.
Medicamentos que interfieren con la acumulación de MIBG e indicación previa a realización de gammagrama:
Simpaticomiméticos, cocaína, antidepresivos tricíclicos y bloqueadores alfa y beta adrenérgicos.
Se suspenden 2 semanas antes del estudio.
Es el estudio de elección en enfermedad metastásica de feocromocitoma y paraganglioma, sobre todo en los relacionados con mutaciones SDH
PET-FDG.
¿Cuál es el fundamento de alentar a todos los pacientes con feocromocitoma o paraganglioma a que se realicen pruebas genéticas?
Hasta 1/3 de ellos tiene mutaciones germinales de fondo. Además, las mutaciones SDHB llevan a enfermedad metastásica en 40% o más de todos los pacientes afectados.
Mutaciones más frecuentes en feocromocitomas y paragangliomas:
SDHB 10.3%, SDHD 8.9%, VHL 7.3%, RET 6.3%.
Preparación preoperatoria en feocromocitoma y paraganglioma
1.- . Se inicia con alfa bloqueo 10-14 días antes de la cirugía (fenoxibenzamina 10 mg cada 12 horas hasta llegar a una dosis de 1 mg/kg/día o doxazosina 2 mg/día hasta llegar a una dosis de 32 mg/día).
2.- Se puede añadir manejo con calcio antagonistas dihidropiridínicos si la presión sanguínea no está controlada con el alfa bloqueo (nifedipino 30 mg al día hasta llegar a dosis de 60 mg/día o amlodipino 5 mg al día hasta llegar a dosis de 10 mg/día).
3.- añadir un beta bloqueador de 3 a 4 días después del inicio de los alfa-bloqueadores (propranolol 20 mg cada 12 horas hasta llegar a dosis de 40 mg cada 12 horas o atenolol 25 mg al día hasta llegar a dosis de 50 mg/día).
Otras medidas, además de los antihipertensivos en la preparación preoperatoria en feocromocitoma y paraganglioma
Dieta alta en sodio y líquidos para prevenir la contracción de volumen preoperatoria inducida por catecolaminas y así evitar una hipotensión severa después de remover el tumor.
La administración continua de solución salina intravenosa (1-2 litros) la tarde previa a la cirugía también es una opción que disminuye el riesgo de hipotensión postoperatoria.
Metas preoperatorias de presión arterial y frecuencia cardíaca en feocromocitoma y paraganglioma
TA: <130/80 mmHg cuando el paciente se encuentra sentado y mayores a 90 mmHg de sistólica estando de pie.
FC: De 60-70 latidos por minuto en posición de sentado y de 70-80 latidos por minuto de pie.
Tiempo de vigilancia post-operatoria y mayores riesgos potenciales en el postoperatorio:
24-48 horas.
Mayores riesgos potenciales postoperatorios son: hipertensión, hipotensión e hipoglucemia de rebote.
En caso de adrenalectomía bilateral: Vigilar datos de insuficiencia adrenal.
Anestésicos en cirugía de feocromocitoma y paraganglioma.
Se prefiere el uso de BEPO (Barbitúricos, Etomidato, Propofol y Opioides sintéticos).
No utilizar, atropina, fentanilo, ketamina, morfina ni halotano.
Seguimiento a largo plazo post-cirugía de feocromocitoma y paraganglioma:
Realizar estudio bioquímico a las 4 semanas y después valora que sea de forma anual (de por vida).
Gen afectado, características y riesgo de malignidad en Sx Von Hippel-Lindau:
Gen afectado: VHL, Cr3, inactivación, regula factor inducible por hipoxia tipo 1.
Características: F-P 25%, Hemangioblastoma, Ca renal células claras, TNE pancreáticos.
Riesgo de malignidad: 3%.
Gen afectado, características y riesgo de malignidad en MEN2A:
Gen afectado: RET, 10q11.21, proto-oncogen, región extracelular.
Características: F 50%, HPP 20-30%, CMT 99%.
Riesgo de malignidad: 3%.
Gen afectado, características y riesgo de malignidad en MEN2B:
Gen afectado: RET, 10q11.21, proto-oncogen, región intracelular.
Características: F 50%, CMT 100%, neuromas mucosos 98%.
Riesgo de malignidad: 3% aproximadamente.
Gen afectado, características y riesgo de malignidad en PFFT1:
Gen afectado: SDHD, 11q23.
Características: Es el más común de estas mutaciones, involucro usual parasimpático.
Riesgo de malignidad: Raro, menos de 4%.
Gen afectado, características y riesgo de malignidad en PFFT2:
Gen afectado: SDHB, 1p36.13.
Características: Ca renal células claras, CPT, adenoma pituitario.
Riesgo de malignidad: Alto potencial, hasta 31%.
Gen afectado, características y riesgo de malignidad en neurofibromatosis tipo 1:
Gen afectado: NF1, 17q11.2
Características: Neurofibromas, manchas café con leche, defectos cognitivos.
Riesgo de malignidad: 12%.
Grupos de alteraciones genéticas en el desarrollo de feocromocitoma y paraganglioma:
1.- Pseudohipoxia 10-15% (SDH, VHL, EPAS1).
2.- Señalización kinasa 50-60% (RET, NF1, vías MYC, MAPK, mTOR).
3.- Señalización WNT 5-10% (1b) - Señalización kinasa: 50-60% (mutaciones CSDE1, MAML3 [fusión]).
Síntesis de catecolaminas:
Tirosina (tirosina hidroxilasa) –> Dopa (dopa dexcarbosilasa) –> Dopamina (dopamina hidroxilasa) –> Noradrenalina (feniletanolamina N-metiltransferasa) –> Adrenalina.
Enzima ausente en los paragangliomas:
Feniletanolamina N-metiltransferasa (no secretan adrenalina).
