Médicament Anticancéreux Flashcards
Donner le mécanisme général ded cytotoxiques et son objectif
✓Blocage de la division cellulaire
✓Action directe ou indirecte sur l’ADN ou l’ARN
✓Actif seulement sur les cellules en cours de division
Objectif: inhiber la croissance tumorale
citer la classification des molécules utilisés en CT anticancéreuse selon leur cible
✓ADN–> agent alkylant
✓Enzyme impliqué dans la réplication d’ADN–> Inhibiteur de la topoisomerase 1 ou 2
✓Nucléotides –>anti métabolites
✓Microtubules–> poisons du fuseau
Classification des alkylants
✓Moutarde azoté
✓oxaphosphorines
✓Aziridines ou éthylène imine
✓Nitroso-urées
✓Alkyles alcanes sulfonates
✓Triazène ou hydrazine
✓Dérivés de platine
Moutarde azoté
✓Motif bis(2-chloroéthyl)amino est responsable de l’activité
✓Melphalan
Oxaphosphorines (alkylants)
✓Meilleur stabilité et moins toxique % moutardes azoté
✓Nécessite une activation par CYP450
✓Cyclophosphamide
✓Ifosfamide
Aziridines ou éthylène imine(alkylants)
✓1 ou plusieurs cycles Aziridines
✓Produit par fermentation de streptomyces
✓Mitomycine C
Nitroso-urées (alkylants)
✓Lomustine
✓Carmustine
Alkyle alcane sulfonate
✓Busulfan
Triazène et hydrazine(alkylants)
✓presence de 2 a 3 atomes d’azote adjacente
✓Dacarbazine
✓Procarbazine
Sels de platines (alkylants)
✓1ère molécule cisplatine {toxicité rénale}
✓Carboplatine ou oxaliplatine(moins toxique)
Quel est le mécanisme d’action des alkylants
Ils sont des composé electrophile réagissent avec les groupements nucléophile de l’ADN ou proteines
Ils transfèrent des groupements alkyles et forme des liaisons covalentes a l’ADN:adduit de l’ADN
–>blocage de la réplication et la transcription –> effet cytotoxique
Quel est la différence de mécanisme d’action des alkylants monofonctionnels et bifonctionnels
✓Monofonctionnel: 1 seul groupement reactif
•établir un lien covalente avec la molécule cible et formation d’adduit
✓Bifonctionnels : 2 groupements réactif
•établir des pontage entre:
•2 molécules d’ADN {inter-brins ou intra-brins}
•Ou entre une molécule d’ADN et une protéine
Quel est le mécanisme d’action particulier de sels de platine
N’ajoute pas un alkyle sur l’ADN
Forme des liaisons covalentes avec l’ADN {intrabrin}grace a l’atome de platine
Quels sont les conséquences de l’alkylation de l’ADN
Effet cytotoxique
Effet mutagène
Détailler l effets cytotoxiques des agents alkylants
✓Directe
•Par blocage de la réplication par la presence de base alkylé
✓Indirecte
•Par formation de lésions secondaires issue de la réparation de base alkylé
Détailler l effets mutagène des agents alkylants
✓Mauvaise insertion de base en face de la base alkylé lors de réplication
✓Mauvaise réparation de la base endommagée
Propriétés pk d’Agents alkylants : transport
✓Actif
✓Sauf pour Nitroso-urées passif(très lipophile)
Propriétés pk d’Agents alkylants :
Métabolisme par CYP450
✓Cyclophosphamide en metabolite actif
•Acroleine–> cystite hémorragique
•Chloroacetaldehyde–> neurotoxicité
✓ dacarbazine, Procarbazine en metabolite actif
Propriétés pk d’Agents alkylants :
T1/2
✓Très courte
✓Sauf Cyclophosphamide
Quel est la solution pour éviter la cystite hémorragique due a l’acroleine
✓Hyperhydratation
✓Antidote vésicale: uromitexan
EI généraux des agents alkylants
✓Myelosuppression
✓Risque de leucémie secondaire
EI de Cyclophosphamide et ifosfamide(alkylants)
✓Cystite hémorragique
✓Neurotoxicité
EI de cisplatine (alkylants)
✓Neuropathies périphériques
✓Vomissements Sévère
✓Acouphène voir surdité
✓Risque d’IR
EI d’oxaliplatine
Neuropathies périphériques
❌❌IR , toxicité auditive
Mécanismes d’action general des antimetabolites
✓Ce sont des analogue structuraux des bases purique et pyrimidique ou de l’acide folique
✓ils interfère avec la synthèse de l’ADN
✓agit en phase S
✓Entraine une carence en nucléotides ce qui aboutit a une inhibition de la réplication d’ADN
Classification des antimetabolites
✓Antifolate
✓Antipurines
✓Antipyrimidines
Antifolate (antimetabolite)
Methotrexate
Antipurine(antimetabolite)
6-mercaptopurine
Antipyrimidines
✓5-fluorouracile
✓Cytarabine
Mécanismes d’action de methotrexate
✓Transporté par un transport actif intracellulaire
✓métabolisé en dérivé polyglutamylé actif
✓Ce sont des inhibiteurs compétitif de l’enzyme dihydrofolate-réductase
Inhibe la synthèse d’ADN –>inhibe la prolifération cellulaire
Le methotrexate agit sur quelle phase de cycle cellulaire
Phase S
Decrire le transport et le métabolisme de methotrexate
✓Transport intracellulaire actif ✓métabolisé en dérivé polyglutamylé actif
Quel est le role de l’enzyme dihydrofolate-réductase
✓Réduire l’acide dihydrofolique en acide tetrahydrofolique
Mécanisme d’action de mercaptopurine(antipurine)
✓Analogue structurale de base purique entre en compétition avec les bases endogène –> synthèse d’ADN et d’ARN anormaux
Mécanismes d action de 5-fluorouracile
✓Activé dans la cellule en metabolite actif
✓ 5FduMP –>5 fluoro-deoxyuracile monophosphate(forte affinité pour la thymidilate synthetase*1000)
✓Analogue structurale d’uracile qui est un précurseur de thymine
✓Le 5FduMP inhibe spécifiquement thymidilate synthetase
✓Apres transformation en di et tri P, entraîne des erreurs d’appariement,il est incorporé dans l’ADN–>mauvaise transcription
Tagafur
Capecitabine
Ce sont des prodrogue
Apres administration par voie orale ils sont métabolisé en 5-Fu
T1/2 de 5-Fu
✓Tres courte(10 min environ )
✓Pour augmenter son efficacité par % a l’administration flash on l’administre de façon prolongée sur 48h
Métabolisme de 5Fu
✓Par DPD: dihydropyrimidine déshydrogénase en metabolite inactivé qui sera éliminé par voie urinaire
Quel est lintevention de la pharmacogénétique dans le métabolisme de 5Fu
En cas de déficit en DPD il y a un risque de toxicité grave
Quels sont les voies d’administration de methotrexate
✓Bien absorbés par voie orale
✓IV
✓Intrathécale
Quels est la solution pour diminuer la toxicité du methotrexate
✓STP pour adapter la dose d’acide folinique
✓Supplémentation en acide folinique
EI de methotrexate haute dose
✓Toxicité rénale
✓Anémie
EI de 5Fu
✓Troubles neurologiques
✓Sd mains-pied
Topoisomerase
✓Enzyme nucléaire
✓Supprime les contraintes de torsion de l’ADN au cour de la réplication
✓Si coupe un seul brin :topo1
✓Si 2 brins :topo2
✓Ensuite l’ADN est resouder
Quels sont les inhibiteurs te topo 1
✓Dérivés semi synthétique de camptothecine
✓Ce sont des alcaloïdes
✓Topotécan
✓Irinotécan
Mécanismes d’action des inhibiteurs de topo 1
✓Se fixe sur le complexe
ADN -topoisomerase
✓Empêche la topo a resouder les brins
✓Inhibition de la réplication
Quels sont les classes des Inhibiteurs de topoisomerase 2
✓Intercalant (anthracyclines)
✓Non intercalant
Quels sont les molécules intercalant qui inhibe la topoisomerase 2
✓Doxorubicine
✓Epirubicine
Quels sont les molécules non intercalant qui inhibe la topoisomerase 2
✓Etoposide
✓Teniposide
Quels est le mécanisme d’action des inhibiteurs topoisomerase 2 intercalant
✓S’intercale au niveau de complexe ADN-topo2
✓Stabilise la copure de double brin ✓inhibe la réplication et la transcription
Quel est le mécanisme d’action des inhibiteurs de topoisomerase 2(non intercalant)
✓Interagit directement avec l’enzyme
✓Empêche la réparation des coupures double brins
Quels sont les EI de doxorubicine (anthracyclines : intercalant)
Cardiotoxicité:
✓Trouble de rythme
✓Insuffisance cardiaque
Donner la classification des antimitotiques
✓Vinca-alcaloides
✓Taxanes
Quels sont les molécules qui appartient a la classe vinca-alcaloide
✓Isolé de pervenche de madagascar
✓Vincristine
✓Vinblastine
Vinorelbine(analogue semi synthétique)
Quels sont les molécules qui appartient a la classe des taxanes
✓Paclitaxel
✓Docétaxel (analogue semi synthétique)
Quel est le mécanisme d’action de vinca-alcaloide
✓Se lie a la tubuline
✓Inhibe la polymérisation des Microtubules
✓Blocage de cycle cellulaire et mort cellulaire
Quel est le mécanisme d’action des taxanes
✓Se lie a la beta-tubuline
✓Inhibe la depolymérisation des Microtubules
✓Blocage de cycle cellulaire et mort cellulaire
Pk des vinca alcaloide
✓Liaison rapide au élément du sang surtout les plq
✓Metabolisé par cyp450
✓Élimination biliaire
PK des taxanes
✓Lpp élèvée
✓Metabolisé par cyp450
✓Élimination renale et biliaire
EI des vinca alcaloide et les taxanes
Neurotoxicité
