Leki Układu Oddechowego 2 Teoria Flashcards
Inhibitory fosfodiesterazy typu 4 mechanizm działania
- Hamują PDE4, która rozkłada cAMP i cGMP -> ↑ cAMP w komórce ->
Rolipram
- Prekursor PDE4 wymagający wysokich dawek do zahamowania PDE4 (w przeciwieństwie do nowych)
- Doustny
Zastosowanie inhibitorów PDE4
- Astma
2. COPD
Działania niepożądane inhibitorów PDE4
- Nudności i wymioty -> in-class effects -> właściwe dla klasy, bo PDE4 obecny też w ośrodku wymiotnym w area postrema w dnie komory IV
- > przeciwdziałanie: podawanie inhibitorów PDE4 w formie wziewnej
Tofimilast
- Wziewny inhibitor PDE4
2. W próbach klinicznych
Inhibitory PDE4 w badaniach klinicznych
- doustne
2. wg producenta mają wywoływać mniejsze działania niepożądane ale producent nie podaje mechanizmu
Inne niż inhibitory PDE4 inhibibitory PDE w badaniach klinicznych
- Inhibitory PDE7 -> zmniejszają aktywację limfocytów T
2. Podwójne inhibitory PDE3/4 -> dodatkowe zablokowanie PDE3 znacząco nasila bronchodylatację w porównaniu z PDE4
Glikokortykoidy zastosowanie w chorobach układu oddechowego
- Najsilniejsze leki przeciwzapalne -> do kontroli astmy gdy inne preparaty nie wystarczają
- Alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa
Molekularny mechaznim działania przeciwzapalnego GKS
- Indukcja lipokortyny -> hamuje fosfolipazę A2 -> ↓ syntezy PG i LT
- Indukcja IκB-α (Białka hamującego NF-κB-α) -> ↓ produkcji cytokin przeciwzapalnych
- ↓ wytwarzania AP-1 (Activating protein 1) -> ↓ produkcji cytokin prozapalnych
W efekcie:
1) ↓ aktywacji limfocytów T i mastocytów 2) ↓ rekrutacji eozynofili 3) ↓ uwalaniania cytokin prozapalnych przez komórki układu odpornościowego
Działania niepożądane GKS wziewnych
A) miejscowe
- Kandydoza jamy ustnej
- Chrypka
- Podrażnienie gardła
- Paradoksalny skurcz oskrzeli
-> profilaktyka -> płukanie jamy ustnej po inhalacji
B) ogólnoustrojowe -> rzadko, przy długotrwałym stosowaniu dużych dawek
Drogi podania GKS w chorobach oddechowych
- Doustne -> cięższe przypadki astmy
2. Wziewne -> lżejsze
GKS w COPD
- Mniej powszechnie podawane niż w astmie -> mała skuteczność
Oporność na GKS
- Związana jest przede wszystkim ze ↓ stężenia deacetylazy histonowej typu 2 (HDAC2 - histone deacetylase 2) -> ↑ acetylacji histonów -> ↑ ekspresji genów prozapalnych
- Aktywatory HDAC2 mogą sprzyjać zwiększeniu wrażliwości tkanek na GKS:
1) Teofilina
2) Kurkumina
Kromony zastosowanie
- Leczenie astmy oskrzelowej o nwlk nasileniu-> w postaci aerozoli
- > podawane pomocniczo z B2-agonistami, wziewnymi GKS w profilaktyce NAPADÓW
- > nie są skuteczne w opanowywaniu napadów - Terapia alergicznego zapalenia spojówek -> w postaci kropli do oczu Lodoksamid
Kromony mechanizm działania
- Molekularny -> nie jest znany
- Uwaza się, że stabilizują błonę komórkową i hamują przepływ Ca2+ do mastocytów-> ↓ uwalniania mediatorów pod wpływem IgE
- Nowe badania -> Kromoglikan sodu jest silnym agonistą receptora sprzeżonego z białkiem G35 (naturalny ligand tego receptora: Kwas Lizofosfatydowy)
Kwas Lizofosfatydowy
- Działanie: zarówno prozapalne jak i przeciwzapalne -> w zależności od receptora który pobudza
- Hamuje m.in. przekazywanie sygnału przez IL-13 komórkom drzewa oskrzelowego (↓IL-13 -> ↓ różnicawania Th w Th2) i zmniejsza produkcję cytokin
Reakcje powstawania leukotrienów i enzymy
AA -(LOX-5*)-> LTA4 -(Hydrolaza LTA4)-> LTB4 -(Syntaza LTC4)-> LTC4 -(γ-glutamylotranspeptydaza)-> LTD4 -(dipeptydaza)-> LTE4
*LOX-5 potrzebuje do swojej aktywności aktywatora -> zakotwiczonego w bł. kom. Białka aktywującego LOX-5 (FLAP- Five LOX activating protein)
Działanie leukotrienów cysteinowych (peptydoleukotrienów) na układ oddechowy
- Są to LTC4, LTD4, LTE4
- Receptor wspólny: CysLT1
- działanie:
1) skurcz oskrzeli
2) skurcz naczyń krwionośnych
Działania niepożądane pierwszych inhibitorów FLAP
- > polimorfizmy zlokalizowane w genie kodującym FLAP modyfikują ryzyko:
1. Zawału mięśnia sercowego
2. Udaru mózgu
3. Restenozy w naczyniach krwionośnych poddanych angioplastyce
Działania niepożądane kromonów
- > bardzo bezpieczne, niemal pozbawione działań niepożądanych
1. miejscowe podrażnienie -> rzadko, zwykle przemijające w trakcie leczenia
Zyleuton
- Zarejestrowany w USA do stosowania w ustabilizowanej astmie przewlekłej
- Dawniej 4 razy dziennie, obecnie lek o powolnym uwalnianiu -> 2 razy dziennie
Działania niepożądane Zyleutonu
- ↑ poziomu transaminaz (kilka % pacjentów) -> może zwiastować uszkodzenie wątroby
- Objawy neuropsychiatryczne (wymagają zazwyczaj przerwania podawania leku)
1) zaburzenia snu
2) zmiany w zachowaniu
-> należy oznaczać okresowo stężenie transaminaz we krwi
Antagoniści CysLT1 zastosowanie
- Skuteczność w leczeniu astmy jest zmniejsza niż pierwotnie przypuszczano
- > nie są przydatni w monoterapii astmy oprócz astmy oskrzelowej i astmie z towarzyszącym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa - W terapii łączonej są standardowo dodawane do wziewnych GKS -> ale tylko nieznaczna poprawa
- Standardowo podawane w zapobieganiu atakom astmy
- Trwają próby kliniczne z Montelukastem dożylnie w napadach duszności
Antagoniści CysLT1 działania niepożądane
- Łagodne zaburzenia z pp
- Zaburzenia snu
- ↑ ryzyka samobójstw
- ↑ prawdopodobieństwa wystąpienia zepsołu Churga-Strauss
Cele dla leków biologicznych w leczeniu chorób układu oddechowego
- IL-5 -> stymuluje produkcję, aktywację i dojrzewanie eozynofili
- IL-4 -> róznicowanie Th w Th2, zmiana na IgE
- IL-13 -> zmiana na IgE
- Receptor dla IL-4 i IL-13 mają taki sam łańcuch α
Mepolizumab
- Przeciwciało monoklonalne przeciw IL-5
- Podanie dożylne
- Powoduje znaczący ↓ eozynofili we krwi i plwocinie u pacjentów z astmą oskrzelową na kilka tygodni
Mepolizumab zastosowanie
- Astma (powoduje zmniejszenie liczby zaostrzeń astmy)
- Zespoły charakteryzujące się hipereozynofilią:
1) zespół Churga-Straussa
2) eozynofilowe zapalenia przełyku
Benrolizumab
- Humanizowane przeciwciało monoklonalne przeciw łańcuchowi α receptora dla IL-5
- Wywołuje głęboką eozynopenię trwającą 2-3 miesięcy
Pitrakinra -budowa i działanie
- Zmutowana w dwóch pozycjach aminokwasów ludzka IL-4
- Wiąże się zarówno z receptorem dla IL-4 i IL-13 -> blokuje oba
- W badaniach klinicznych
Pitrakinra drogi podawania
- Podskórnie
2. Wziewnie
Omalizumab budowa i działanie
- Humanizowane przeciwciało monoklonalne
- Łączy się ze stałą domeną Fc IgE w miejscu gdzie łączy się z nią receptor IgεRI -> zapobiega interakcji między IgE a mastocytami
Omalizumab zastosowanie
- Ciężka astma-> zmniejsza częstość hospitalizacji i zależność od GKS
Ogólne zasady leczenia astmy oskrzelowej
- Pięcioetapowa drabina
- Cel: eliminacja objawów zarówno w dzień jak i w nocy
- W każdym stopniu: powinno się stosować krótko działający β2-mimetyk wziewny jako leczenie doraźne (SABA)
Stopień 1 leczenia astmy przewlekłej
- tylko SABA
- Leczenie alternatywne: GKS wziewny w małej dawce
- Postać sporadyczna łagodna (Mild intermittent)
Stopień 2 leczenia astmy przewlekłej
- GKS wziewny w małej dawce + doraźnie SABA
- Leczenie alternatywne:
1) Antagonista CysLT1
2) Teofilina w małej dawce - Postać: Mild persistent
Stopień 3 leczenia astmy przewlekłej
- Długo działający β2-mimetyk (LABA) + GKS wziewny w małej dawce + doraźnie SABA
- Leczenie alternatywne:
1) GKS wziewny w średniej lub dużej dawce
2) Antagonista CysLT1 + mała dawka wziewnego GKS
3) Teofilina + mała dawka wziewnego GKS - Postać: Moderate persistent
Stopień 4 leczenia astmy przewlekłej
- GKS wziewny w średniej lub dużej dawce + LABA + doraźnie SABA
- Leczenie alternatywne:
1) dołączyć Tiotropium
2) Antagonista CysLT1 + duża dawka GKS wziewnego
3) Teofilina + duża dawka GKS wziewnego - Postać: Severe persistent
-> wg korkuta stopień 4 -> umiarkowana dawka GKS, duża dawka GKS to juz stopień 5, a 6 -> taki jak 5
Stopień 5 leczenia astmy przewlekłej
- GKS doustny + LABA + GKS wziewny w dużej dawce + doraźnie SABA
- Leczenie alternatywne:
1) Dołączyć Tiotropium
2) Leki biologiczne (np. Omalizumab) - Postać: Very severe persistent
Kontrola astmy
Astma jest dobrze kontrolowana gdy (wszystkie) (controlled):
1) ataki występują nie częściej niż 2 razy/ tydzień w dzień 2) bez przebudzeń w nocy z powodu objawów astmy 3) Potrzeba leczenia doraźnego nie częstsza niż 2 razy/ tydzień (oprócz wysiłku fizycznego 4) Brak ograniczenia aktywności życiowej spowodowanego astmą 5) PEV i FEV1 w normie
Gdy 1 lub 2 źle -> częściowo kontrolowana (partly controlled)
gdy 3 -5 źle -> niekontrolowana (uncontrolled)
Ataluren mechanizm działania
- Zmniejsza czułość rybosomu na pojawiający się przedwcześnie w wyniku mutacji kodon “stop” w mukowiscydozie -> reaguje zwłaszcza na kodon UGA (ale nie zmienia czułości na prawidłowy “stop”) -> zaakceptowany zostaje tRNA z podobnym kodonem -> powstaje prawie prawidłowe białko z jednym innym aminokwasem
Ataluren zastosowanie
- Dystrofia mięśniowa Duchenne’a -> w badaniach
2. Mukowiscydoza -> brak skuteczności w 3 fazie badań klinicznych -> wycofany w 2017
Iwakaftor mechanizm działania
- Zwany potencjalizatorem białka CFTR
- Gdy obecna jest mutacja G551D i kilka innych podobnych (5% osób z mukowiscydozą) -> białko CFTR osiąga błonę komórkową ale słabo przepuszcza jony Cl-
- Ivacaftor zwiększa przewodnictwo jonów przez ten kanał i go otwiera
Lumakaftor mechanizm działania
- Zwany korektorem CFTR
- Stosowany u homozygot F508del -> pokonuje u nich nieprawidłową biosyntezę CFTR, ograniczając niewłaściwe fałdowanie i degradację CFTR i zwiększa ilość CFTR na powierzchni komórek
- Stosowany razem z Iwakaftorem -> 45% poprawa w funkcji płuc w stosunku do normalnego objawowego leczenia
Leczenie samoistnego włóknienia płuc
- Nieudane próby stosowania leków przeciwzapalnych i immunosupresyjnych -> zwiększały one śmiertelność
- Jedyne leczenie do niedawna: tlenoterapia i przeszczep płuc
- Obecnie: Pirfenidon i Nintedanib
Pirfenidon działanie
- Dokładny mechanizm nie jest znany
- Hamuje przyrost macierzy komórkowej, proliferację fibroblastów i produkcję czynników prowadzących do włóknienia pod wpływem TGF-β
Pirfenidon działania niepożądane
- Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
- Skórne reakcje uczuleniowe
- Fotodermatozy
- Bezsenność
- Bóle głowy
Nintedanib
- Wieloważny inhibitor funkcji kinaz tyrozynowych aktywowanych przez:
1) PDGFR
2) FGFR 1-3
3) VEGF - Wiąże się kompetycyjnie z miejscem wiązania ATP tych receptorów i blokuje transmisję wewnątrzkom. szlaków tych receptorów
- W efekcie -> silne działanie przeciwzapalne i przeciwfibrotyczne (hamuje proliferację, migrację i transformację fibroblastów płucnych do miofibroblastów)
Nintedanib działania niepożądane
- Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
- ↑ aktywności enzymów wątrobowych
- ↓ łaknienia
- ↑ BP
