Leki Immunosupresyjne 1 Teoria - cytotoksyczne + wiążące się z immunofiliną

Question 1

Typowe działania niepożądane leków immunosupresyjne

Answer 1

1. ↑ podatności na wszystkie rodzaje infekcji

2. ↑ ryzyka wystąpienia choroby nowotworowej

Question 2

Rola APC w molekularnej aktywacji Thp (precursor Th cell)

Answer 2

1. Prezentacja antygenu -> odbierany przez TCR
2. Sygnał kostymulacji -> CD80 lub CD86 -> odbierany przez CD28 na limfocycie Thp
3. Cytokiny

Pełna aktywacja z APC -> aktywacja wielu kinaz i ↑ Ca2+ w komórce -> związanie się z Ca2+ kalmoduliny i aktywacja kalcyneuryny (fosfatazy) -> defosforyluje ona NFAT (Nuclear Factor of Activated T-cells) -> jego przejście do jądra kom i ↑ transkrypcji genów m.in. dla IL-2 i jej receptora

Question 3

Podstawowe wskazania do stosowania leków immunosupresyjnych

Answer 3

1. Zapobieganie odrzucaniu przeszczepów
2. Zapobieganie GvHD
3. Leczenie chorób autoimmunizacyjnych
   1) RA
   2) Łuszczyca
4. Leczenie ciężkich, przewlekłych schorzeń zapalnych
   1) IBD
   2) Ciężkie przypadki astmy

Question 4

Tolerogeny

Answer 4

1. Leki przyszłości, zdolne do wywołania tolerancji układu immunologicznego
2. Obecnie najbd zbliżone do tolerogenów mają:
   1) inhibitory kostymulacji limfocytów T i B
   2) substancje nasilające aktywność limfocytów regulatorowych Treg

Question 5

Końcówki nazw leków biologicznych

Answer 5

1. -umab -> całkowicie ludzkie
2. -zumab -> preparat humanizowany
3. -imab -> chimera
4. -omab -> całkowicie mysie
5. -cept -> białko fuzyjne
6. -ib -> inhibitor enzymu, który nie jest przeciwciałem

Question 6

Najczęsciej stosowane leki immunosupresyjne w praktyce

Answer 6

1. GKS
2. Inhibitory kalcyneuryny
3. Leki cytotoksyczne

Question 7

Azatiopryna działanie

Answer 7

1. Antymetabolit puryn
2. W efekcie hamuje syntezę DNA i proliferację limfocytów T i B
3. W mniejszym stopniu upośledza syntezę przeciwciał
4. Do działania musi być przekształcona w organiźmie do 6-tioguaniny = merkaptopuryny
5. Rozkładana przez oksydazę ksantynową -> interakcja z jej inhibitorami np. Allopurynolem

Question 8

Azatiopryna wskazania

Answer 8

1. Zapobieganie przeszczepu nerki
2. Leczenie niektórych postaci kłębuszkowego zapalenia nerek
3. Leczenie nerkowych powikłań tocznia
4. Leczenie ciężkich powikłań RA
5. Leczenie ciężkich postaci niektórych chorób autoimmunizacyjnych np. samoistnej plamicy małopłytkowej

Question 9

Azatiopryna działania niepożądane

Answer 9

1. Typowe działania niepożądane typowe dla leków cytotoksycznych
2. Gorączka
3. Interakcja z Allopurynolem -> zależna od rozkładu Azatiopryny przez oksydazę ksantynową
4. U nosicieli allelu metylotransferazy tiopuryny o obniżonej aktywności (0.3% populacji) -> wolny metabolizm Azatiopryny -> bd narażeni na uszkodzenie szpiku

Question 10

Typowe działania niepożądane typowe dla leków cytotoksycznych

Answer 10

1. Mielosupresja
   1) leukopenia
   2) pancytopenia
2. Hepatotoksyczność
   1) ↑ Aminotransferaz
   2) Uszkodzenie hepatocytów
   3) Pogorszenie stanu klinicznego u osób z uszkodzeniem wątroby -> możliwa żółtaczka
3. Uszkodzenie nabłonka pp
   1) Nudności i wymioty
   2) Biegunka
   3) Zaburzenia wchłaniania -> rzadziej
4. Wysypki skórne

Question 11

Mykofenolan Mofetylu działanie

Answer 11

1. Przekształcany do aktywnego metabolitu -> kwasu mykofenolowego
2. Kwas mykofenolowy jest inhibitorem IMPDH2 (dehydrogenazy IMP typu 2) -> kluczowego enzymu do syntezy nukleotydów purynowych w limfocytach (inne komórki wykorzystują inne szlaki alternatywne)
3. W efekcie hamuje proliferację limfocytów T i B
4. Ma także działanie przeciwzapalne (wykazane) -> hamuje reakcję zapalną śródbłonka

Question 12

Mykofenolan Mofetylu wskazania

Answer 12

1. Zapobieganie przeszczepu -> monoterapia lub razem z GKS jako alternatywa dla Cyklosporyny
2. Leczenie oraz zapobieganie (razem z Takrolimusem) GvHD opornej na GKS
3. RA i kolagenozy -> w badaniach

Question 13

Mykofenolan Mofetylu działania niepożądane

Answer 13

1. Typowe dla leków cytotoksycznych
2. Preparaty o uwalnianiu jelitowym -> enteric coated -> rzadziej wywołują obj z pp
3. Może zwiększać ryzyko poronienia i wystąpienia wad u płodu

Question 14

Mizorybina działanie

Answer 14

1. Hamuje IMPDH i syntazę GMP -> blokuje dominujący w limfocytach T i B szlak dyntezy de novo zasad purynowych
2. Oszczędza inne komórki -> alternatywny szlak
3. W efekcie hamuje proliferację limfocytów
4. Polepsza także działanie GKS -> przez stabilizację ich receptora

Question 15

Mizorybina wskazania

Answer 15

• > W badaniach:
  1. Leczenie chorób autoimmunizacyjnych
  2. Transplantologia
  3. Autoimmunizacyjne choroby nerek np. nefropatia IgA

Question 16

Mizorybina działania niepożądane

Answer 16

• > dość bezpieczny w dotychczasowych badaniach

1. Typowe dla leków cytotoksycznych -> ale tylko u 0.5%

Question 17

Leflunomid działanie

Answer 17

1. Ulega konwersji do aktywnego metabolitu -> Teriflunomidu
2. Hamuje on dehydrogenazę kwasu dihydrooctowego (DHODH) -> potrzebną do syntezy zasad pirymidynowych
3. Działa głownie na limfocyty B i T -> w innych tk. alternatywne szlaki
4. Hamuje LIMF B i T oraz produkcję przeciwciał
5. Także blokuje aktywność TNF-α i nasila produkcję cytokin przeciwzapalnych (IL-10)
6. Wykazuje właściowości przeciwwirusowe w modelach zwierzęcych

Question 18

Leflunomid działania niepożądane

Answer 18

1. Leczenie RA
2. Terapia chorób autoimmunologicznych -> razem z Mykofenolanem Mofetylu
3. Transplantologia -> razem z Mykofenolanem Mofetylu

Question 19

Leflunomid działania niepożądane

Answer 19

1. Luźne stolce i biegunka
2. Rzadko:
   1) Wyłysienie
   2) ↑ masy ciała
   3) Uszkodzenie wątroby
   4) ↑ BP
3. Jest silnie teratogenny -> w czasie terapii wskazane jest stosowanie skutecznej antykoncepcji

Question 20

Brekwinar

Answer 20

1. Lek w badaniach klinicznych
2. Podobny mechanizm do Leflunomidu
3. Testowany w leczeniu nowotworów i ciężkich chorób autoimmunologicznych i zapalnych

Question 21

Cholestyramina

Answer 21

1. Znacznie nasila wydalanie Leflunomidu

Question 22

Cyklofosfamid działanie

Answer 22

1. Lek alkilujący DNA
2. Hamuje silnie proliferację limfocytów T i B
3. Duże jego dawki mogą wywołać swoistą tolerancję jeśli są podawane razem z antygenem lub zaraz po nim
4. Małe dawki mogą działać immunostymulująco -> toksyczny, wybiórczy wpływ leku na Treg

Question 23

Cyklofosfamid wskazania

Answer 23

1. Leczenie wielu chorób autoimmunizacyjne oraz zapalne

2. Onkologia -> większe dawki

Question 24

Cyklofosfamid działania niepożądane

Answer 24

1. Z pęcherza moczowego -> na wskutek działania toksycznego metabolitu -> akroleiny
   - > zapobiega mu db nawodnienie i podawanie donorów grup -SH
   1) krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego
   2) rak pęcherza -> rzadziej
2. Mielosupresja
3. Wyłysienie

Question 25

Metotreksat

Answer 25

1. Antymetabolit kwasu foliowego
2. Wskazanie:
   1) RA
   2) GvHD

Question 26

Winkrystyna

Answer 26

1. Stosowana w leczeniu samoistnej plamicy małopłytkowej

Question 27

Pentostatyna

Answer 27

1. Inhibitor deaminazy adenozynowej
2. Stosowany w:
   1) zapobieganiu i leczeniu GvHD
3. Wywołuje limfopenię

Question 28

Glikokortykosteroidy jako leki immunosupresyjne

Answer 28

1. Hamują ekspresję cytokin i autakoidów
2. Modulują cykl komórkowy limfocytów T
3. Obniżają we krwi liczbę limfocytów
4. Upośledzają głównie odpowiedź komórkową ale też podczas długiego stosowania obniżają we krwi stężenie IgG

Question 29

Inhibitory kalcyneuryny działanie i budowa

Answer 29

1. Budowa makrolidów, wyizolowane z grzybów i bakterii
2. Hamują wytwarzanie IL-2 -> upośledzenie klonalnej proliferacji limfocytów T
3. Hamują aktywność kalcyneuryny -> regulowanej przez kalmodulinę i Ca2+
4. W efekcie ↓ defosforylacji NFAT (nuclear factor of activated T cells) -> ↓ przemieszczania NFAT do jądra komórkowego -> ↓ transkrypcji genów dla IL-2, innych cytokin (INF-γ, IL-3) kluczowych dla aktywacji i proliferacji limfocytów T

Question 30

Woklosporyna

Answer 30

1. Nowsza pochodna Cyklosporyny
2. Hamuje silniej kalcyneurynę
3. Mniej działań niepożądanych

Question 31

Inhibitory szlaku mTOR działanie i budowa

Answer 31

1. Budowa makrolidów
2. Łączą się z FKBP12 (FK-binding protein 12) -> wspólny kompleks hamuje kinazę mTOR (serynowo-treoninową, mammalian Target Of Rypamycin)
3. Hamują przez to działanie IL-2 -> kinaza mTOR jest pobudzana przez IL-2R (po jego połączeniu z IL-2) -> powoduje ↑ syntezy wielu białek odpowiedzialnych za postęp cyklu komórkowego limfocytów T
4. W efekcie blokują cykl komórkowy i proliferację limfocytów T, B i innych komórek

Question 32

Cyklosporyna zastosowanie

Answer 32

-> doustnie lub dożylnie

1. Zapobieganie reakcji odrzucania przeszczepu -> w monoterapii lub leczeniu skojarzonym (szczególnie GKS)
2. Zapobieganie GvHD -> z Metotreksatem
3. Leczenie wielu chorób autoimmunizacyjnych np:
   1) Łuszczyca
   2) RA
   3) Uveitis
4. Leczenie chorób zapalnych:
   1) Ciężka astma
   2) IBD
5. Miejscowo w:
   1) Leczeniu suchego oka
   2) Lecczeniu objawów ocznych GvHD
6. Wziewnie -> po transplantacji płuc

Question 33

Takrolimus wskazania

Answer 33

1. Takie same jak Cyklosporyna -> używany dużo częściej, uważany za silniejszy
   Dodatkowo:
2. Leczenie AZS i łuszczycy -> w formie maści
3. Leczenie idiopatycznego zarostowego zapalenia oskrzelików z organizującym się zapaleniem płuc (BOOP - Bronchiolitis Obliterans Organizing Pneumonia) -> wziewnie, w badaniach

Question 34

Pimekrolimus wskazania

Answer 34

1. Leczenie AZS

Question 35

Syrolimus i Ewerolimus wskazania

Answer 35

1. Zapobieganie odrzucania przeszczepu

2. GvHD

Question 36

Inhibitory mTOR jako leki przeciwnowotworowe

Answer 36

• > w badaniach:
  1. Temsyrolimus -> skuteczny w terapii raka nerki
  2. Rydaforolimus -> testowany w leczeniu guzów tk. miękkich

Question 37

Inne niż jako leki immunosupresyjne zastosowanie inhibitorów mTOR

Answer 37

• > Syrolimus, Zotarolimus, Ewerolimus, Biolimus A9

1. Pokrywanie stentów służących do angioplastyki naczyń wieńcowych w leczeniu IHD -> ogranicza zjawisko restenozy

Question 38

Cyklosporyna działania niepożądane

Answer 38

1. Uszkodzenie nerek (zależne od dawki)
2. Zaburzenia biochemiczne:
   1) Hiperkalcemia
   2) Hiperglikemia
   3) Hiperlipidemia
3. ↑ BP
4. Uszkodzenie wątroby
5. Zaburzenia neurologiczne:
   1) drgawki
   2) splątanie
   3) ataksja
6. Rzadziej:
   1) nadmierne owłosienie
   2) przerost dziąseł
   3) zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty, bóle brzucha)
7. Rzadko uszkodzenie szpiku
8. Metabolizowana przez CYP3A4 -> przy innych lekach metabolizowanych przez lub hamujących CYP3A4 należy zmniejszyć jej dawkę

Question 39

Takrolimus działania niepożądane

Answer 39

1. Takie jak Cyklosporyna

2. Też metabolizowany przez CYP3A4

Question 40

Syrolimus i pochodne działania niepożądane

Answer 40

1. Ciężkie uszkodzenie szpiku kostnego (szczególnie często małopłytkowość)
2. Uszkodzenie wątroby
3. Rzadko:
   1) biegunka
   2) bóle głowy
   3) ↑ triglicerydów we krwi

Question 41

Temsyrolimus i Rydaforolimus działania niepożądane

Answer 41

1. Krwawienia śródczaszkowe
2. Hiperglikemia
3. Hiperlipidemia
4. Śródmiąższowe zapalenie płuc
5. Upośledzenie gojenia się ran

Question 42

Zespół uwalniania cytokin

Answer 42

1. Pojawia się na wskutek uwalniania cytokin z rozpadających się limfocytów
2. Zwłaszcza po pierwszym podaniu preparatu, zwykle do 2h
3. Częstość występowania spada z każdym kolejnym podaniem leku
4. Zapobieganie objawom: wcześniejsze podanie paracetamolu i blokerów H1

Question 43

Zespół uwalniania cytokin - objawy

Answer 43

1. Gorączka, dreszcze
2. Sztywność mięśniowa
3. Niewydolność oddechowa i cechy uszkodzenia płuc
4. Bóle:
   1) klp
   2) brzucha
   3) głowy
5. Nudności i wymioty
6. Objawy alergiczne:
   1) zaczerwienienie skóry
   2) obrzęk naczynioskurczowy
   3) pokrzywka
7. Rzadziej:
   1) skurcz oskrzeli
   2) ↓ BP
   3) nasilenie IHD i HF
8. Wyjątkowo:
   1) zatrzymanie krążenia