Leki Immunosupresyjne 1 Teoria - cytotoksyczne + wiążące się z immunofiliną Flashcards
1
Q
Typowe działania niepożądane leków immunosupresyjne
A
- ↑ podatności na wszystkie rodzaje infekcji
2. ↑ ryzyka wystąpienia choroby nowotworowej
2
Q
Rola APC w molekularnej aktywacji Thp (precursor Th cell)
A
- Prezentacja antygenu -> odbierany przez TCR
- Sygnał kostymulacji -> CD80 lub CD86 -> odbierany przez CD28 na limfocycie Thp
- Cytokiny
Pełna aktywacja z APC -> aktywacja wielu kinaz i ↑ Ca2+ w komórce -> związanie się z Ca2+ kalmoduliny i aktywacja kalcyneuryny (fosfatazy) -> defosforyluje ona NFAT (Nuclear Factor of Activated T-cells) -> jego przejście do jądra kom i ↑ transkrypcji genów m.in. dla IL-2 i jej receptora
3
Q
Podstawowe wskazania do stosowania leków immunosupresyjnych
A
- Zapobieganie odrzucaniu przeszczepów
- Zapobieganie GvHD
- Leczenie chorób autoimmunizacyjnych
1) RA
2) Łuszczyca - Leczenie ciężkich, przewlekłych schorzeń zapalnych
1) IBD
2) Ciężkie przypadki astmy
4
Q
Tolerogeny
A
- Leki przyszłości, zdolne do wywołania tolerancji układu immunologicznego
- Obecnie najbd zbliżone do tolerogenów mają:
1) inhibitory kostymulacji limfocytów T i B
2) substancje nasilające aktywność limfocytów regulatorowych Treg
5
Q
Końcówki nazw leków biologicznych
A
- -umab -> całkowicie ludzkie
- -zumab -> preparat humanizowany
- -imab -> chimera
- -omab -> całkowicie mysie
- -cept -> białko fuzyjne
- -ib -> inhibitor enzymu, który nie jest przeciwciałem
6
Q
Najczęsciej stosowane leki immunosupresyjne w praktyce
A
- GKS
- Inhibitory kalcyneuryny
- Leki cytotoksyczne
7
Q
Azatiopryna działanie
A
- Antymetabolit puryn
- W efekcie hamuje syntezę DNA i proliferację limfocytów T i B
- W mniejszym stopniu upośledza syntezę przeciwciał
- Do działania musi być przekształcona w organiźmie do 6-tioguaniny = merkaptopuryny
- Rozkładana przez oksydazę ksantynową -> interakcja z jej inhibitorami np. Allopurynolem
8
Q
Azatiopryna wskazania
A
- Zapobieganie przeszczepu nerki
- Leczenie niektórych postaci kłębuszkowego zapalenia nerek
- Leczenie nerkowych powikłań tocznia
- Leczenie ciężkich powikłań RA
- Leczenie ciężkich postaci niektórych chorób autoimmunizacyjnych np. samoistnej plamicy małopłytkowej
9
Q
Azatiopryna działania niepożądane
A
- Typowe działania niepożądane typowe dla leków cytotoksycznych
- Gorączka
- Interakcja z Allopurynolem -> zależna od rozkładu Azatiopryny przez oksydazę ksantynową
- U nosicieli allelu metylotransferazy tiopuryny o obniżonej aktywności (0.3% populacji) -> wolny metabolizm Azatiopryny -> bd narażeni na uszkodzenie szpiku
10
Q
Typowe działania niepożądane typowe dla leków cytotoksycznych
A
- Mielosupresja
1) leukopenia
2) pancytopenia - Hepatotoksyczność
1) ↑ Aminotransferaz
2) Uszkodzenie hepatocytów
3) Pogorszenie stanu klinicznego u osób z uszkodzeniem wątroby -> możliwa żółtaczka - Uszkodzenie nabłonka pp
1) Nudności i wymioty
2) Biegunka
3) Zaburzenia wchłaniania -> rzadziej - Wysypki skórne
11
Q
Mykofenolan Mofetylu działanie
A
- Przekształcany do aktywnego metabolitu -> kwasu mykofenolowego
- Kwas mykofenolowy jest inhibitorem IMPDH2 (dehydrogenazy IMP typu 2) -> kluczowego enzymu do syntezy nukleotydów purynowych w limfocytach (inne komórki wykorzystują inne szlaki alternatywne)
- W efekcie hamuje proliferację limfocytów T i B
- Ma także działanie przeciwzapalne (wykazane) -> hamuje reakcję zapalną śródbłonka
12
Q
Mykofenolan Mofetylu wskazania
A
- Zapobieganie przeszczepu -> monoterapia lub razem z GKS jako alternatywa dla Cyklosporyny
- Leczenie oraz zapobieganie (razem z Takrolimusem) GvHD opornej na GKS
- RA i kolagenozy -> w badaniach
13
Q
Mykofenolan Mofetylu działania niepożądane
A
- Typowe dla leków cytotoksycznych
- Preparaty o uwalnianiu jelitowym -> enteric coated -> rzadziej wywołują obj z pp
- Może zwiększać ryzyko poronienia i wystąpienia wad u płodu
14
Q
Mizorybina działanie
A
- Hamuje IMPDH i syntazę GMP -> blokuje dominujący w limfocytach T i B szlak dyntezy de novo zasad purynowych
- Oszczędza inne komórki -> alternatywny szlak
- W efekcie hamuje proliferację limfocytów
- Polepsza także działanie GKS -> przez stabilizację ich receptora
15
Q
Mizorybina wskazania
A
- > W badaniach:
1. Leczenie chorób autoimmunizacyjnych
2. Transplantologia
3. Autoimmunizacyjne choroby nerek np. nefropatia IgA
16
Q
Mizorybina działania niepożądane
A
- > dość bezpieczny w dotychczasowych badaniach
1. Typowe dla leków cytotoksycznych -> ale tylko u 0.5%
17
Q
Leflunomid działanie
A
- Ulega konwersji do aktywnego metabolitu -> Teriflunomidu
- Hamuje on dehydrogenazę kwasu dihydrooctowego (DHODH) -> potrzebną do syntezy zasad pirymidynowych
- Działa głownie na limfocyty B i T -> w innych tk. alternatywne szlaki
- Hamuje LIMF B i T oraz produkcję przeciwciał
- Także blokuje aktywność TNF-α i nasila produkcję cytokin przeciwzapalnych (IL-10)
- Wykazuje właściowości przeciwwirusowe w modelach zwierzęcych
18
Q
Leflunomid działania niepożądane
A
- Leczenie RA
- Terapia chorób autoimmunologicznych -> razem z Mykofenolanem Mofetylu
- Transplantologia -> razem z Mykofenolanem Mofetylu
19
Q
Leflunomid działania niepożądane
A
- Luźne stolce i biegunka
- Rzadko:
1) Wyłysienie
2) ↑ masy ciała
3) Uszkodzenie wątroby
4) ↑ BP - Jest silnie teratogenny -> w czasie terapii wskazane jest stosowanie skutecznej antykoncepcji
20
Q
Brekwinar
A
- Lek w badaniach klinicznych
- Podobny mechanizm do Leflunomidu
- Testowany w leczeniu nowotworów i ciężkich chorób autoimmunologicznych i zapalnych
21
Q
Cholestyramina
A
- Znacznie nasila wydalanie Leflunomidu
22
Q
Cyklofosfamid działanie
A
- Lek alkilujący DNA
- Hamuje silnie proliferację limfocytów T i B
- Duże jego dawki mogą wywołać swoistą tolerancję jeśli są podawane razem z antygenem lub zaraz po nim
- Małe dawki mogą działać immunostymulująco -> toksyczny, wybiórczy wpływ leku na Treg
23
Q
Cyklofosfamid wskazania
A
- Leczenie wielu chorób autoimmunizacyjne oraz zapalne
2. Onkologia -> większe dawki
24
Q
Cyklofosfamid działania niepożądane
A
- Z pęcherza moczowego -> na wskutek działania toksycznego metabolitu -> akroleiny
- > zapobiega mu db nawodnienie i podawanie donorów grup -SH
1) krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego
2) rak pęcherza -> rzadziej - Mielosupresja
- Wyłysienie
25
Q
Metotreksat
A
- Antymetabolit kwasu foliowego
- Wskazanie:
1) RA
2) GvHD
26
Q
Winkrystyna
A
- Stosowana w leczeniu samoistnej plamicy małopłytkowej
27
Q
Pentostatyna
A
- Inhibitor deaminazy adenozynowej
- Stosowany w:
1) zapobieganiu i leczeniu GvHD - Wywołuje limfopenię
28
Q
Glikokortykosteroidy jako leki immunosupresyjne
A
- Hamują ekspresję cytokin i autakoidów
- Modulują cykl komórkowy limfocytów T
- Obniżają we krwi liczbę limfocytów
- Upośledzają głównie odpowiedź komórkową ale też podczas długiego stosowania obniżają we krwi stężenie IgG
29
Q
Inhibitory kalcyneuryny działanie i budowa
A
- Budowa makrolidów, wyizolowane z grzybów i bakterii
- Hamują wytwarzanie IL-2 -> upośledzenie klonalnej proliferacji limfocytów T
- Hamują aktywność kalcyneuryny -> regulowanej przez kalmodulinę i Ca2+
- W efekcie ↓ defosforylacji NFAT (nuclear factor of activated T cells) -> ↓ przemieszczania NFAT do jądra komórkowego -> ↓ transkrypcji genów dla IL-2, innych cytokin (INF-γ, IL-3) kluczowych dla aktywacji i proliferacji limfocytów T
30
Q
Woklosporyna
A
- Nowsza pochodna Cyklosporyny
- Hamuje silniej kalcyneurynę
- Mniej działań niepożądanych
31
Q
Inhibitory szlaku mTOR działanie i budowa
A
- Budowa makrolidów
- Łączą się z FKBP12 (FK-binding protein 12) -> wspólny kompleks hamuje kinazę mTOR (serynowo-treoninową, mammalian Target Of Rypamycin)
- Hamują przez to działanie IL-2 -> kinaza mTOR jest pobudzana przez IL-2R (po jego połączeniu z IL-2) -> powoduje ↑ syntezy wielu białek odpowiedzialnych za postęp cyklu komórkowego limfocytów T
- W efekcie blokują cykl komórkowy i proliferację limfocytów T, B i innych komórek
32
Q
Cyklosporyna zastosowanie
A
-> doustnie lub dożylnie
- Zapobieganie reakcji odrzucania przeszczepu -> w monoterapii lub leczeniu skojarzonym (szczególnie GKS)
- Zapobieganie GvHD -> z Metotreksatem
- Leczenie wielu chorób autoimmunizacyjnych np:
1) Łuszczyca
2) RA
3) Uveitis - Leczenie chorób zapalnych:
1) Ciężka astma
2) IBD - Miejscowo w:
1) Leczeniu suchego oka
2) Lecczeniu objawów ocznych GvHD - Wziewnie -> po transplantacji płuc
33
Q
Takrolimus wskazania
A
- Takie same jak Cyklosporyna -> używany dużo częściej, uważany za silniejszy
Dodatkowo: - Leczenie AZS i łuszczycy -> w formie maści
- Leczenie idiopatycznego zarostowego zapalenia oskrzelików z organizującym się zapaleniem płuc (BOOP - Bronchiolitis Obliterans Organizing Pneumonia) -> wziewnie, w badaniach
34
Q
Pimekrolimus wskazania
A
- Leczenie AZS
35
Q
Syrolimus i Ewerolimus wskazania
A
- Zapobieganie odrzucania przeszczepu
2. GvHD
36
Q
Inhibitory mTOR jako leki przeciwnowotworowe
A
- > w badaniach:
1. Temsyrolimus -> skuteczny w terapii raka nerki
2. Rydaforolimus -> testowany w leczeniu guzów tk. miękkich
37
Q
Inne niż jako leki immunosupresyjne zastosowanie inhibitorów mTOR
A
- > Syrolimus, Zotarolimus, Ewerolimus, Biolimus A9
1. Pokrywanie stentów służących do angioplastyki naczyń wieńcowych w leczeniu IHD -> ogranicza zjawisko restenozy
38
Q
Cyklosporyna działania niepożądane
A
- Uszkodzenie nerek (zależne od dawki)
- Zaburzenia biochemiczne:
1) Hiperkalcemia
2) Hiperglikemia
3) Hiperlipidemia - ↑ BP
- Uszkodzenie wątroby
- Zaburzenia neurologiczne:
1) drgawki
2) splątanie
3) ataksja - Rzadziej:
1) nadmierne owłosienie
2) przerost dziąseł
3) zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty, bóle brzucha) - Rzadko uszkodzenie szpiku
- Metabolizowana przez CYP3A4 -> przy innych lekach metabolizowanych przez lub hamujących CYP3A4 należy zmniejszyć jej dawkę
39
Q
Takrolimus działania niepożądane
A
- Takie jak Cyklosporyna
2. Też metabolizowany przez CYP3A4
40
Q
Syrolimus i pochodne działania niepożądane
A
- Ciężkie uszkodzenie szpiku kostnego (szczególnie często małopłytkowość)
- Uszkodzenie wątroby
- Rzadko:
1) biegunka
2) bóle głowy
3) ↑ triglicerydów we krwi
41
Q
Temsyrolimus i Rydaforolimus działania niepożądane
A
- Krwawienia śródczaszkowe
- Hiperglikemia
- Hiperlipidemia
- Śródmiąższowe zapalenie płuc
- Upośledzenie gojenia się ran
42
Q
Zespół uwalniania cytokin
A
- Pojawia się na wskutek uwalniania cytokin z rozpadających się limfocytów
- Zwłaszcza po pierwszym podaniu preparatu, zwykle do 2h
- Częstość występowania spada z każdym kolejnym podaniem leku
- Zapobieganie objawom: wcześniejsze podanie paracetamolu i blokerów H1
43
Q
Zespół uwalniania cytokin - objawy
A
- Gorączka, dreszcze
- Sztywność mięśniowa
- Niewydolność oddechowa i cechy uszkodzenia płuc
- Bóle:
1) klp
2) brzucha
3) głowy - Nudności i wymioty
- Objawy alergiczne:
1) zaczerwienienie skóry
2) obrzęk naczynioskurczowy
3) pokrzywka - Rzadziej:
1) skurcz oskrzeli
2) ↓ BP
3) nasilenie IHD i HF - Wyjątkowo:
1) zatrzymanie krążenia
