Leki Immunosupresyjne 3 Teoria - przeciwcytokinowe i inne Flashcards
Połączenie się kompleksu przeciwciało i cytokina -> co się z nim dzieje
- Usuwany głównie przez komórki żerne w wątrobie
Leki hamujące działanie TNFα wskazania
- Leczenie RA -> przy braku satysfakcjonującej odpowiedzi na leki klasyczne
- Terapia innych chorób schorzeń zapalnych stawów
- Leczenie choroby Crohna -> Infliksymab, Etanercept
- Leczenie wstrząsu septycznego -> w badaniach Afelimomab
Leki hamujące działanie TNFα działania niepożądanych
- ↑ zapadalności lub pogorszenie przebiegu zakażeń, w których główną rolę obronną odgrywają makrofagi (np. gruźlicę)
- Mogą nasilić reakcje autoimmunizacyjne (pojawiają się ANA, przeciwciała przeciw dsDNA, przeciwkariolipinowe, toczeń polekowy)
- Reakcje uczuleniowe w miejscu wstrzyknięcia -> zapobieganie: blokery H1
1) obrzęk
2) zaczerwienienie
3) ból - Rzadziej:
1) cechy zapalenia naczyń
2) leukopenia - Notowano:
1) zespoły demielizacyjne (przeciwwskazane w MS)
2) zapalenia nerwu wzrokowego - Są doniesienia, że podanie leków hamujących działanie TNFα może ↑ prawdopodobieństwo czerniaka
Leki hamujące działanie TNFα sposób podania
- Dożylnie -> Infliksymab
2. Podskórnie -> Etanercept, Adalimumab, Golimumab
Leki hamujące działanie TNFα przeciwwskazania
- Gruźlica -> czynna lub utajona
- Aktywne zakażenie VZV
- Ostra faza zakażenia GDO z gorączką
- Ciężka niewydolność krążenia
- Choroby demielinizacyjne
- Ciąża
-> przed podaniem wskazane zaszczepienie na HBV, grypę, HPV, VZV
Anakinra i Rylonacept wskazania
- Leczenie RA opornego na terapię lekami konwencjonalnymi
W badaniach:
- Kolagenozy
- Dna moczanowa
- Schorzenia o podłożu autoimmunizacyjnym i zapalnym
Anakinra i Rylonacept działania niepożądane
- Reakcje uczuleniowe w miejscu wstrzyknięcia
1) obrzęk
2) ból
3) zaczerwienienie - Bóle głowy
- ↑ podatności na zakażenia -> nie powinny być łączone z lekami hamującymi działanie TNFα i nie należy ich podawać w ciąży
- Neutropenia -> rzadziej
Kanakinumab czym jest i zastosowanie
- Nowe przeciwciało przeciw IL-1β
- Zarejestrowane do leczenia grupy schorzeń autoimmunologiczno-zapalnych związanych z działaniem zimna -> tzw. zespołów związanych z kriopiryną (CAPS - Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes) -> też Rylonacept
- W badaniach do leczenia:
1) Dny moczanowej
2) COPD
3) RA
4) Miażdżyca -> prewencja i leczenie
5) Schizofrenia
Bazyliksymab czym jest i zastosowanie
- IgG1 blokujące IL-2R (CD25) na aktywowanych limfocytach T (bo CD25 ulega ekspresji dopiero po kontakcie z APC)
- Zapobieganie i leczenie reakcji odrzucania przeszczepu nerki -> razem z GKS i Cyklosporyną
Daklizumab czym jest i zastosowanie
- IgG1 o podobnym wskazaniu i działaniu do Bazyliksymabu
Bazyliksymab działania niepożądane
- > takie same ma Daklizumab
- > db tolerowane
1. Zaparcia
2. Infekcje dróg moczowych
3. Obrzęki
4. ↑ BP
Inolimomab czym jest i zastosowanie
- Ig przeciw IL-2R
2. Testowane w leczeniu GvHD
Rekombinowana IL-2 jako lek immunosupresyjny
- Niskie dawki IL-2 mogą działać immunosupresyjnie, pobudzając Treg
- Testowane w:
1) cukrzycy typu 1
2) SLE
3) RA
4) innych schorzeniach autoimmunologicznych
Dupilumab czym jest i zastosowanie
- Ig przeciw podjednostce α IL-4R -> blokuje działanie IL-4 i IL-13 ważne dla rozwoju chorób alergicznych
- Stosowane w:
1) leczeniu AZS
2) leczeniu ciężkich postaci astmy oskrzelowej
Paskolizumab czym jest i zastosowanie
- Ig bezpośrednio przeciw IL-4
2. W badaniach klinicznych do stosowania w astmie oskrzelowej
Siltuksymab czym jest i zastosowanie
- Ig przeciw IL-6
- Stosowane w leczeniu nowotworów:
1) guza Castlemana
2) nowotworów z limfocytów B
Sirukumab czym jest i zastosowanie
- Ig przeciw IL-6
2. Stosowane w ciężkich postaciach RA
Elsilimomab, Olokizumab i Klazakizumab czym są i zastosowanie
- Nowe Ig przeciw IL-6
- Testowane w:
1) RA
2) chorobie Crohna
3) niedrobnokomórkowym raku płuca
Tocylizumab czym jest i zastosowanie
- Ig przeciw IL-6R
2. Stosowany dożylnie w RA w monoterapii lub skojarzeniu z metotreksatem
Mepolizumab czym jest i zastosowanie
- Ig przeciw IL-5, hamujące jej działanie na dojrzewanie i proliferację eozynofilii
- Stosowane w:
- Leczeniu astmy o ciężkim przebiegu, ze znaczną eozynofilią
- Zespoły hipereozynofilowe -> w badaniach
Benralizumab czym jest i zastosowanie
- Ig przeciw IL-5R (CD125)
2. Stosowane w zaawansowanych badaniach klinicznych pod kątem leczenia ciężkiej astmy
Ustekinumab czym jest i zastosowanie
- Ig przeciw podjednostce p40 IL-12 i IL-23
2. Stosowane w leczeniu ciężkich postaci łuszczycy plackowatej -> z bd db efektem
Lebrikizumab czym jest i zastosowanie
- Ig przeciw IL-13
- Stosowane w:
1) leczeniu ciężkiej astmy
2) leczeniu ziarnicy złośliwej -> w badaniach klinicznych
Iksekizumab i Sekukinumab czym jest i zastosowanie
- Ig przeciw IL-17
- Stosowane w leczeniu:
1) ciężkich postaci łuszczycy plackowatej
2) łuszczycowego zapalenia stawów
3) wielu chorób zapalnych i autoimmunizacyjnych -> testowany Sekukinumab
Brodalumab czym jest i zastosowanie
- Ig przeciw IL-17R
2. Stosowane w leczeniu ciężkich postaci łuszczycy plackowatej
Ustekinumab czym jest i zastosowanie
- Ig hamujące IL-12 i IL-23
Tildrakizumab i Guselkumab czym są i zastosowanie
- Ig przeciw podjednostce p19 IL-23, swoiste tylko dla tej cytokiny
- Stosowanie w leczeniu ciężkich postaci łuszczycy plackowatej
Rontalizumab czym jest i zastosowanie
- Ig przeciw IFN-α (inaktywuje wszystkie 13 podtypów IFN-α)
- W badaniach klinicznych do leczenia:
1) SLE
Sifalimumab czym jest i zastosowanie
- Ig przeciw IFN-α
2. Zastosowanie -> w badaniach do leczenia SLE
Anifrolumab czym jest i zastosowanie
- Ig neutralizujące wszystkie IFN typu I (IFN-α, β i inne rzadsze)
Kinoid interferonu czym jest i zastosowanie
- IFN-α sprzęgnięty z silnie immunogennym białkiem (keyhole limpet hemocyanin)
- Wywołuje to powstanie Ig w organiźmie przejściowo neutralizujących endogenny IFN-α
- Testowany w leczeniu SLE
Fresolizumab czym jest i zastosowanie
- Ig przeciw TGF-β
- Testowany w leczeniu:
1) Idiopatycznego włóknienia płuc
2) Sklerodermii
3) Ogniskowego szkliwienia kłębuszków (w przebiegu zespołu nerczycowego)
4) niektórych nowotworów np. czerniak, rak nerki
Belimumab czym jest i zastosowanie
- Ig przeciw BAFF/ BLYS -> B-cell activating factor/ B-lymphocyte stimulator -> biorącemu udział w proliferacji i różnicowaniu limfocytów B
- Stosowany w leczeniu:
1) SLE
2) RA
3) zespołu Sjogrena
Tabalumab czym jest i zastosowanie
- Lek o podobnym działaniu do Belimumabu w badaniach klinicznych
Bertylimumab czym jest i zastosowanie
- Ig przeciw EOTAKSYNIE 1 -> chemokinie uczestniczącej w chemotaksji eozynofilii
- Testowane w terapii schorzeń alergicznych
Mawrylimumab czym jest i zastosowanie
- Ig przeciw GM-CSF
2. Testowane z dobrymi rezultatami w leczeniu RA
Talidomid działanie
- Pochodna kwasu glutaminowego
- Ma działanie uspokajające, nasenne i przeciwbólowe
- Mechanizm działania -> bd złożony i nie do końca poznany -> hamuje angiogenezę i blokuje wydzielanie i działanie TNF-α, IL-2, 4, 6, 8, 12 oraz EPO
- W efekcie silnie hamuje wzrost i funkcje plazmocytów i wzmaga przeciwnowotworową odpowiedź Th1 i komórek NK
Talidomid farmakokinetyka
- Jest to mieszanina racemiczna dwóch enancjomerów:
1) enancjomer R -> silne działanie terapeutyczne
2) enancjomer S -> silny mutagen uszkadzający płód
- > ale podawanie samego enancjomeru nie eliminuje działań niepożądanych bo przekształca się on częściowo do enancjomeru S
Lenalidomid
- Nowsza pochodna Talidomidu
- Podawana w małych dawkach w niektórych modelach zwierzęcych wykazuje wielokierunkowe działanie odwracające zmiany w układzie immunologicznym związane z wiekiem
Talidomid zastosowanie
- Leczenie szpiczaka mnogiego
- Leczenie rumienia guzowatego
- Trąd
- Zmiany skórne w SLE
Talidomid działania niepożądane
- Teratogenność -> głównie zaburzenia rozwoju kończyn, w czasie terapii -> antykoncepcja
- Zakrzepica żylna -> często wskazane leczenie doustnymi antykoagulantami
- Niedoczynność tarczycy
- Neuropatia obwodowa
- Senność
- Zaparcia
- U kobiet w wieku rozrodczym stosowany niechętnie -> jego użycie podlega specjalnym regulacjom prawno-medycznym
IMiDs - Immunomodulatory Derivatives of Thalidomide
- Nowe pochodne Talidomidu o silniejszym działaniu immunomodulującym i mniejszej toksyczności
- Testowane w terapii:
1) szpiczaka mnogiego
2) zespołów mielodysplastycznych
3) raka prostaty
CIDs - Selective Cytokine Inhibitory Drugs
- Wykazują silne działanie przeciw TNFα i hamujące PDE 4
2. Nie stymulują jak Talidomid limfocytów T
Bortezomib - czym jest i zastosowanie
- Inhibitor proteasomu 26S
- Nasila apoptozę komórek
- Stosowany w leczeniu:
1) szpiczaka plazmocytowego
2) odrzucania przeszczepu
3) ciężkiego SLE
Glatyramer - czym jest i zastosowanie
- Lek immunomodulujący, mieszanina octanów polipeptydów, w skład których wchodzą 4 aminokwasy (Glu, Ala, Tyr, Liz) w takim samym stosunku jak w MBP
- Mechanizm działania nie do końca poznany -> prawdopodobnie wiąże się z MHC II i zaburza prezentację autoantygenu MBP
- W efekcie -> wzbudzenie limfocytów supresorowych, supresja LTc i zahamowanie stanu zapalnego w CNS
- Stosowany w leczeniu nawrotowej postaci MS we wstrzyknięciach podskórnych
Glatyramer działania niepożądane
- Reakcje w miejscu podania
1) zaczerwnienie
2) ból
3) obrzęk - Ostre reakcje poiniekcyjne:
1) duszność, uczucie ucisku w klp
2) tachykardia
3) ↑ lub ↓ BP
4) arytmie - Rzadziej:
1) nudności i wymioty
2) nadmierna potliwość
Fumaran dimetylu działanie i metabolizm
- Jest to ester metylowy kwasu fumarowego o niejasnym mechaniźmie działania
- Pobudza czynnik transkrypcyjny Nrf-2 i indukuje w komórkach ochronną odpowiedź antyoksydacyjną -> ↑ ekspresji ochronnych białek:
1) oksygenazy hemowej
2) peroksydazy glutationowej i innych - Zmniejsza aktywność wydzielniczą komórek dendrytycznych, makrofagów i mikrogleju
- Silnie lipofilny i elektrofilowy
- Metabolizuje się głównie do CO2 -> wydalany przez płuca
Fumaran dimetylu zastosowanie
- Leczenie nawrotowej postaci MS
2. Testowany w terapii łuszczycy
Fumaran dimetylu działania niepożądane
- Zaczerwienienie skóry
- Biegunka
- Bóle brzucha -> mogą wystąpić zmiany o typie zapalenia jelit
- Limfopenia
- Neutropenia
- Nefrotoksyczność z białkomoczem
- Obecność ciał ketonowych w moczu
- Rzadko postępująca ogniskowa leukoencefalopatia
Gusperymus działanie
- 15-deoksyspergualina -> pochodna antybiotyku - spergualiny
- Hamuje aktywność i proliferację limfocytów T zależną od IL-2 -> w efekcie blokuje różnicowanie się Thp w Th1
- Zmniejsza produkcję przeciwciał
- Nazwa handlowa: Spanidin
Gusperymus wskazania
- Leczenie ostrego odrzucania przeszczepu (głównie nerki)
2. Testowany w leczeniu białaczek i chłoniaków z komórek T
Gusperymus działania niepożądane
- Nudności i wymioty
- Mielosupresja
1) leukopenia
2) małopłytkowość
3) anemia - Neuropatia czuciowa -> drętwienie kończyn i twarzy
- Gorączka
Abetimus działanie + wskazania
- Złożony z 4 oligonukleotydów dwuniciowego DNA (dsDNA) połączonych z resztami glikolu polietylenowego
- Wiąże receptory dla dsDNA na błonie komórkowej limfocytów B (uczestniczące w kostymulacji) -> zapobiegają kostymulacji -> anergia lub apoptoza LB
- Testowane w leczeniu toczniowego zapalenia nerek
Fingolimod - czym jest i zastosowanie
- Drobnocząsteczkowy inhibitor S1PR1 -> receptorów 1-fosforanu sfingozyny typu 1 -> biorących udział w migracji limfocytów T do węzłów chłonnych i CNS
- Stosowany w MS -> w monoterapii, w postaci ustępująco-nawracającej o dużym nasileniu, niereagującej na terapię INF-β
Ponesimod - czym jest i zastosowanie
- Lek o podobnym działaniu do Fingolimodu
2. Testowany w MS
Fingolimod - działania niepożądane
- Zwiększone ryzyko zakażeń, zwłaszcza GDO
- Nieswoiste:
1) bóle głowy
2) kaszel
3) biegunka
4) bóle pleców
5) ↑ aktywności aminotransferaz - Rzadko
1) obrzęk plamki żółtej
2) powikłania krążeniowe -> na początku leczenia:
1. Bradykardia
2. blok AV
Fingolimod - przeciwwskazania
- Aktywne zakażenia (WZW, gruźlica)
- Czynne choroby nowotworowe (oprócz raka podstawnokomórkowego skóry)
- Ciężka niewydolność wątroby
- Upośledzona odporność
- Ciąża
- Laktacja
- U pacjentów stosujących β-blokery lub inne leki zmniejszające częstość rytmu serca (wskazana konsultacja kardiologiczna w celu modyfikacji leczenia)
Rigerimod (P140) działanie i zastosowania
- Syntetyczny fosforylowany peptyd oparty na fragmencie rybonukleoproteiny snRNP70 -> biorącej udział w formowaniu się kompleksu białkowego odpowiedzialnego za wycinanie intronów z mRNA
- Wykazano także udział tego białka w wytwarzaniu autoprzeciwciał w wielu schorzeniach autoimmunologicznych, a także w reaktywności LT CD4 z antygenami MHC II
- Stosowany w ciężkiej postaci SLE
Lakwinimod - czym jest i zastosowanie
- Związek drobnocząsteczkowy o wielokierunkowym działaniu przeciwzapalnym i immunosupresyjnym
- Mechanizm -> nie do końca poznany -> hamuje migrację komórek zapalnych do CNS, aktywność LT i LB, zmniejsza wytwarzanie cytoki prozapalnych
- Testowany w MS
Lakwinimod działania niepożądane
- Często bóle stawów i ↑ aminotransferaz
2. ↑ częstości występowania nowotworów u zwierząt
Benwitimod - czym jest i zastosowanie
- Drobnocząsteczkowy związek o wielokierunkowym działaniu przeciwzapalnym i immunosupresyjnym
- Molekularny mechanizm działania -> niejasny -> m.in. hamuje chemotaksję fagocytów i pobudzenie LT
- Stosowany w :
1) terapii łuszczycy
2) terapii schorzeń zapalnych -> w badaniach
Sotrastauryna - czym jest i zastosowanie
- Inhibitor kinazy C, hamujący pobudzenie LT i powstawanie w nich IL-2
- Testowana w leczeniu DLBCL i w leczeniu chorób autoimmunizacyjnych
Edratyd - czym jest i zastosowanie
- Peptyd tolerogenny będący fragmentem ludzkiego przeciwciała przeciw-dsDNA
- Powoduje zahamowanie aktywności autoreaktywnych LT i LB i zwiększa aktywność LTreg
- W badaniach klinicznych w terapii SLE
Działanie immunosupresyjne opioidów
- Hamują aktywność LT i LB
2. Jest to działanie niepożądane przy długotrwałej terapii i przy długotrwałym uzależnieniu np. od heroiny
1, 25-dihydrocholekalcyferol działanie immunosupresyjne
- Działa na swoiste receptory w limfocytach -> hamuje ich aktywność (zaburza wewnątrzkomórkowe szlaki sygnałowe dla IL-2R)
- Suplementacja witaminą D wskazana jest np. w MS