Leki Cytotoksyczne Przeciwnowotworowe Teoria Flashcards
1
Q
Ogólny mechanizm działania leków cytotoksycznych
A
- Wywołanie uszkodzeń DNA,
- Zablokowanie jego syntezy,
- Upośledzanie funkcji enzymów zaangażowanych w replikację DNA
- Zaburzenie działania wrzeciona podziałowego
2
Q
Typowe działania niepożądane leków cytotoksycznych
A
- Uszkodzenie szpiku -> mielosupresja
1) Leukopenia -> upośledzenie odporności i ↑ ryzyka zakażeń
2) Małopłytkowość -> krwawienia
3) Anemia - Uszkodzenie bł. śluzowej pp (mucositis)
1) zaburzenia wchłaniania
2) biegunka - Uszkodzenie mieszków włosowych -> wypadanie włosów
- Uszkodzenie wątroby -> zwłóknienie, marskość
- Uszkodzenie nerek
- Uszkodzenie gonad i zaburzenia płodności
- Upośledzenie gojenia się ran
- Upośledzenie wzrostu u dzieci
- Zespół ANE (anorexia, nausea, emesis)
- Zespół rozpadu nowotworu
- ↑ ryzyka nowotworów wtórnych
3
Q
Zespół rozpadu nowotworu (Tumor Lysis Syndrome)
A
- > zagrażający życiu zespół zaburzeń metabolicznych wynikający z szybkiego rozpadu nowotworu
- > zwłaszcza przy białaczkach i chłoniaków
- Hiperurykemia
- Zaburzenia elektrolitowe:
1) Hiperkaliemia
2) Hiperfosfatemia
3) Hipokalcemia - AKI
- Arytmie i inne zaburzenia krążenia
- Drgawki
4
Q
Czas pojawienia się działań niepożądanych po cyklu chemioterapii
A
- Ostre (natychmiastowe):
1) Nudności i wymioty
2) Reakcje alergiczne - Wczesne (4-6 tygodni):
1) Mielosupresja
2) Mucositis
3) Wypadanie włosów - Opóźnione (kilka-kilkanaście tygodni):
1) Zwłóknienie płuc
2) Uszkodzenie nerek
3) Kardiomiopatia
4) Neutropatia - Późne (odległe, miesiące-lata):
1) Uszkodzenie gonad
2) Wtórne nowotwory
5
Q
Podawanie cytostatyków
A
- W sposób przerywany -> cykle z kilku (2-3) tygodniowym odstępem -> nie pogarsza terapii a konieczne do naprawy uszkodzeń polekowych w zdrowych tkankach
- 2-3 tygodniowy odstęp umożliwia regenerację naczyń krwionośnych guza -> śródbłonek naczyń w obrębie nowotworu ulega apoptozie przy mniejszych dawkach niż komórki guza
- Typowo w MTD - Maksymalnych Tolerowanych Dawkach
- Każdy cykl chemioterapii eliminuje ten sam procent komórek nowotworowych
6
Q
Chemioterapia metronomiczna
A
- Podawanie dużo mniejszych dawek chemioterapeutyków w sposób ciągły
- Ostatnio ↑ popularności
- Ma na celu zahamowanie angiogenezy w obrębie guza
- Wstępne badania -> przedłuża przeżycie chorych
7
Q
Fazy cyklu komórkowego i które cytostatyki działają na nie
A
- G1 -> Asparaginaza
- S -> Antymetabolity
- G2 -> Epipodofilotoksyny, Analogi kamptotecyny
- M -> Taksany, Alkaloidy barwinka różyczkowego
8
Q
Cytostatyki działające niezależnie od cyklu
A
- > działają w podobnym stopniu na komórki proliferujące i w fazie G0
1. Pochodne nitrozomocznika
9
Q
Cytostatyki fazowo nieswoiste
A
- > działają na komórki proliferujące we wszystkich fazach cyklu i słabiej na te w G0
1. Leki alkilujące
2. Daktynomycyna
3. Doksorubicyna
4. Pochodne platyny
10
Q
Cytostatyki fazowo swoiste
A
- Antymetabolity -> faza S
- Większość antybiotyków przeciwnowotworowych -> faza S, G2 lub M
- Pochodne epipodofilotoksyny -> faza G2
- Alkaloidy barwinka -> faza M
- Taksany (taksoidy) -> faza M
- Analogi kamptotecyny -> faza G2
- Asparaginaza -> faza G1
11
Q
Mechanizmy oporności na leki cytotoksyczne
A
- Aktywny transport leku za zewnątrz komórki
- Zahamowanie transportu substancji terapeutycznej do komórki (leki alkilujące, Metotreksat)
- Zwiększona produkcja glutationu (inaktywuje leki alkilujące)
- Zahamowanie aktywacji leki (antymetabolity)
- Zwiększenie cząsteczek enzymu (metotreksat)
- Zmiana funkcji enzymu (np. zmiana działania topoizomerazy II -> większość przypadków oporności na Doksorubicynę)
- ↓ zapotrzebowania na substrat (Asparaginaza)
- Mutacja punktu uchwytu leku (antymetabolity)
- Wytworzenie alternatywnego szlaku metabolicznego (antymetabolity)
- Nasilenie naprawy DNA (leki alkilujące)
- Wzmocnienie działania mechanizmów antyapoptotycznych (↑ ekspresji Bcl-2 -> przy wielu lekach cytotoksycznych)
12
Q
Aktywny transport leku cytotoksycznego za zewnątrz komórki mechanizm
A
- Zależny od błonowych P-glikoprotein (PGP/MDR1)
- W normalnych warunkach służą pozbywaniu się trucizn -> może wyrzucać z komórek wiele niezwiązanych ze sb strukturalnie leków
- Jest to podstawowy mechanizm oporności wielolekowej
- Glikoproteiny P mogą być hamowane przez np. Werapamil -> w poszukiwaniu nowe inhibitory
13
Q
Przestawienie nowotworu na beztlenowy metabolizm -> mechanizm
A
- Ekspresja izoformy M2 kinazy pirogronianowej (fizjologicznie -> izoforma M1) -> ↑ rozkładu glukozy
- > także chroni komórki nowotworowe przed RFTi w uruchomieniu szlaku pentozowego -> ważnego dla proliferacji - Komórki nowotworowe uzależniają się też od Glutaminy -> ważny materiał energetyczny i źródło metabolitów dla proliferacji
14
Q
Nisza premetastatyczna
A
- Hipoteza, że komórki guza wydzielają do krążenia czynniki przygotowujące miejsca zasiedlenia się przerzutów -> np. pęcherzyków wypełnionych RNA i białkami (egzosomy)
- Uważa się, że o zasiedleniu nowego środowiska decyduje przede wszystkim możliwość połączenia się białka na błonie komórkowej nowotworu z białkiem obecnym na śródbłonku lub komórkach narządu docelowego -> np. na bł. kom. raka sutka są obecne CXCR4 -> a ELR12 (dawniej CXC12) łącząca się z tym receptorem występują w dużej ilości w nerkach -> tam się lokalizują przerzuty krwiopochodne z raka sutka
15
Q
Leki alkilujące działanie
A
- Mają najcześciej 2 grupy funkcyjne zdolne do alkilacji kwasów nukleinowych i białek -> reagują z większością grup nukleofilowych:
1) sulhydrylowych
2) aminowych
3) hydroksylowych
4) karboksylowych
5) fosforanowych - Alkilują atomy azotu N7 guaniny i w mniejszym stopniu cytozyny i adeniny
- Powodują powstanie wiązań krzyżowych w DNA (wiązań DNA-DNA, DNA-RNA, DNA-białko) -> uszkodzenie struktury DNA i zahamowanie replikacji i transkrypcji
