Leki immunosupresyjne Flashcards
Leki cytotoksyczne:
AZATIOPRYNA MYKOFENOLAN MOFETYLU MIZORYBINA LEFLUNOMIF CYKLOFOSFAMID METOTREKSAT WINKRYSTYNA PENTOSTATYNA
AZATIOPRYNA
- przekształcana do merkaptopuryny, jest antymetabolitem putyn
- hamuje syntezę DNA w limfocytach B i T
- zapobieganie odrzuceniu przeszczepu nerek, nerkowych powikłań tocznia, ciężkich postaci RZS i innych schorzeń autoimmuno
- metabolizowana przez oksydazę ksantynową –> uwaga na ALLOPURYNOL i FEBUKSOSTAT
Niepożądane: - mielosupresja
- wysypki
-biegunka - u “wolnych acetylatorów” -większe narażenie na mielosupresję
MYKOFENOLAN MOFETYLU
- przekształcany do KWASU MYKOFENOLOWEGO, który blokuje IMPDH2 (dehydrogenazę monofosforanu inozyny) –> hamuje powstawanie nukleotydów purynowych
- hamuje proliferację limfocytów T i B
- zapobieganie odrzucaniu przeszczepu nerki i GVHD
Niepożądane: - hepatotoksyczność,
- zaburzenia żołądkowo-jelitowe
- teratogenny, wzrost ryzyka poronienia
MIZORYBINA
- hamuje IMPDH i syntazę GMP –>hamowanie syntezy puryn w limfocytach B i T
- poprawia działanie glikosteroidów (stabilizuje interakcję ich receptora z białkiem 14-3-3
- badania nad stosowaniem w autoimmunologicznych chorobach nerek
Niepożądane: - leukopenia, nudności, wymioty ale b. rzadko
LEFLUNOMID
- konwersja do aktywnego metabolitu - TERIFLUNOMIDU
- hamuje dehydrogenazę kwasu dihydroorotowego –> hamuje powstawanie pirymidyn
- blokada proliferacji limfocytów, hamuje produkcję przeciwciał, hamuje aktywność TNF-alfa i nasila produkcję cytokin przeciwzapalnych
- leczenie schorzeń autoimmuno
- głównie w RZS
Niepożądane; - biegunka, wyłysienie, wzrost masy ciała, uszkodzenie wątroby, wzrost ciśnienia tętniczego ; silnie teratogenny
CYKLOFOSFAMID
- alkiluje DNA
- czasem też jako przeciwnowotworowy
- małe dawki wpływają immunostymulująco
- duże dawki –> leczenie schorzeń autoimmunologicznych i zapalnych
- bardzo duże dawki –> przeciwnowotworowo
Niepożądane: - mielosupresja
- wyłysienie
- krwotoczne zapalenie pęcherza
- rak pęcherza
Leki wiążące się z immunofiliną:
inhibitory kalcyneuryny: CYKLOSPORYNA, TAKROLIMUS, PIMEKROLIMUS, WOKLOSPORYNA
–> hamują aktywność kalcyneuryny, która defosforyluje czynnik transkrypcyjny NFAT, który indukuje transkrypcję genów dla IL-2 –> w tens posób hamują wytwarzanie IL-2
inhibitory szlaku mTOR: SYROLIMUS ( RAPAMYCYNA) TEMSYROLIMUS RYDAFOROLIMUS ZOTAROLIMUS BIOLIMUS A9 --> blokują kinazę mTOR po połączeniu się. FKBP12 która normalnie jest pobudzana w momencie związania się IL-2 z receptorem na limfocytach --> ograniczają więc działanie IL-2 na limfocyty
Inhibitory kalcyneuryny:
- hamuje wytwarzanie IL-2 (blokada kalcyneuryny która aktywuje poprzed defosforylację NFAT transkrypcję genow dla IL_2)
CYKLOSPORYNA - doustnie, dożylnie w monoterapii lub skojarzeniu - zapobieganie odrzucaniu przeszczepu oraz reakcji GvHD, w schorzeniach autoimmuno (łuszczyca, RZS) Niepożądane: - hiperkaliemia, - dawkozależne uszkodzenie nerek - nadciśnienie tętnicz e - hiperglikemia - hiperlipidemia - zaburzenia neurologiczne - uszkodzenie wątroby
TAKROLIMUS, PIMEKROLIMUS
- Takrolimus znacznie częściej niż CYKLOSPORYNA - w postaci maści w łuszczycy i AZS
- –> w leczeniu AZS
- -> działania niepożądane pdobne jak CYKLOSPORYNA
uwaga na łączenie ich z lekami przeciwgrzybiczymi
Inhibitory kinazy mTOR
- hamują oddziaływanie IL-2 na limfocyty przez zablokowanie szlaku mTOR który jest aktywowany przez połączenie IL-2 z jego receptorem na limfocytach
SYROLIMUS, EWEROLIMUS
- zapobieganie GvH
TEMSYROLIMUS –> rak nerki
RYDAFOROLIMUS –> leczenie guzów tkanek miękkich
wszystkie - pokrywanie stentów do PCI
Niepożądane:
- SYROLIMUS i pochodne: uszkodzenie szpiku i uszkodzenie wątroby, biegunka, bóle głowy, hiperlipidemia
- TEMSYROLIMUS i RYDAFOROLIMUS –> krwawienia śródczaszkowe, hiperglikemia, hiperlipidemia, śródmiąższowe zapalenie płuc, upośledzenie gojenia ran
Poliklonalne przeciwciała antylimfocytarne
ALG i ATG
- z krwi koni, owiec, królików immunizowanych ludzkimi komórkami ukłądu odpornościowego
- zmniejszają liczbę krążących limfocytów T
- zapobieganie i leczenie ostrego odrzucania przeszczepu
NIepożądane:
- obrzęk, zaczerwienienie, ból w miejscu wstrzyknięcia
- cechy choroby posurowiczej
- odkładania IC
- zespół uwalniania cytokin
Monoklonalne przeciwciała przeciw antygenom limfocytów:
MURONOMAB-CD3 RYTUKSYMAB BLINATUMOMAB EFALIZUMAB ODULIMOMAB LIFITEGRAST ALEFACEPT ALEMTUZUMAB DARALUMUMAB KLENOLIKSYMAB, KELIKSYMAB TORALIZUMAB GALIKSYMAB GAWILIMOMAB SYPLIZUMAB ZOLIMOMAB/TELIMOMAB ARITOKS TREGALIZUMAB EPRATUZUMAB
MUROMONAB-CD3
- monoklonalne przeciwciało przeciw CD3 limfocytów T
- blokada interakcji limfocytów z antygenem
- leczenie ostrego odrzucania przeszczepu nerki, serca, wątroby
Niepożądane: - zespół uwalniania cytokin (dlatego podaje się z Paracetamolem i antyhistaminikami)
- zaburzenia hematologiczne
- stopniowe osłabienie działania - bo wytwarzane są przeciwciała antymysie
- uczulenie na białko mysie jest przeciwwskazaniem
(Podobne działanie: OTELIKSYZUMAB, TEPLIZUMAB, WIZYLIZUMAB)
RYTUKSYMAB
- mysi-ludzkie przeciwciało monoklonalne przeciw CD20 (na limfocytach B niedojrzałych i nowotworowych)
- eliminacja limfocytów B
- schorzenia nowotworowe z proliferacją limf B i ciężkie RZS
Niepożądane: - zespół uwalniania cytokin
- skurcz oskrzeli, spadek ciśnienia
- nasilenie choroby wieńcowe, niewydolności serca
- zatrzymanie krążenia
- częstość działań niepożądanych spada przy kolejnych zastosowaniach leku
Przeciwwskazania:
- nadwrażliwość na mysie białko
- czynne zakażenia
- ciężka niewydolność serca
- ciężki niedobór odporności
BLINATUMOMAB
- humanizowane białko fuzyjne
- jedna para łańcuchów rozpoznaje CD3 a druga CD19
- kieruje limfocyty cytotoksyczne do połączenia i zniszczenia komórek nowotworowych B
- II rzut w ostrej białaczce limfoblastycznej
- należy do nowej klasy podwójnej swoistości (BiTE)
EFALIZUMAB
- humanizowanie przeciwciało przeciw CD11a (fragment cząsteczki LFA-1)
- zapobiega przechodzeniu limfocytów do skóry
- s.c. w leczeniu łuszczycy
- testowany w odrzucaniu przeszczepu nerki
ODULIMOMAB
- podobny do EFALIZUMABU ( blokad CD11a czyli części LFA-1)
- testowany w schorzeniach autoimmunizacyjnych i transplantologii
LIFITEGRAST
- antangonista LFA-1
- blokuje wiązanie się z LFA-1 z ICAM-1
- krople w leczeniu zespołu suchego oka
ALEFACEPT
- białko złożone z fragmentu antygenu LFA-3
- blokowanie CD2 - obniżenie liczby limfocytów T
- zmniejszenie liczby limf T w zmianach łuszczycowych w skórze i zahamowanie proliferacji keratynocytów
- terapia łuszczycy
ALEMTUZUMAB
- humanizowanie IgG przeciw CD52 (na limfocytach B i T oraz monocytach i km NK)
- leczenie przewlekłej białaczki z komórek B
DARALUMUMAB
- ludzkie przeciwciało przeciw CD38 (w dużej ilości na komórkach plazmatycznych)
- używany w terapii szpiczaka plazmocytowego (powoduje apoptozę komórek nowotworowych)
KLENOLIKSYMAB, KELIKSYMAB
- przeciwciała chimeryczne (makak i człowiek) przeciw CD4
- ciężka astma i RZS
TORALIZUMAB
- przeciwciała przeciw CD40L - blokuje interakcję CD40 z DC40L
- testoway w Crohnie i stwardnieniu rozsianym
- podobne działanie: RUPLIZUMAB
GALIKSYMAB
- przeciwciało chimeryczne (małpa, człowiek) przeciw CD80
- testowane w leczeniu chłoniaków z komórek B
GAWILIMOMAB
- mysie pc przeciw CD147
- leczenie opornej na GKS rekację GvH
SYPLIZUMAB
- humanizowane szczurze przeciwciało przeciw CD2 (na komórkach NK i T)
- testy w łuszczycy i reakcji GvH
ZOLIMOMAB ARITOKS i TELIMOMAB ARITOKS
- przeciwicłą amonoklonalne przeciw CD5 sprzężone z rycyną (która powoduje śmierć komórek(
- testowane w wielu chorobach autoimmuno i reakcji GvH
TREGALIZUMAB
- humanizowane przeciwciało przeciw swoistym epitopom cząsteczki CD4 –> aktywuje wybiórczo limfocyty Treg
EPRATUZUMAB
- pc przeciw CD22 (obecna na dojrzałych i nowotoworowych limfocytach B
- testy w leczeniu tocznia, DLBCL i ostrej białaczki limfoblastycznej
Inhibitory współstymulacji:
ABATACEPT (białko z ludzkiej CTLA-4 połączonej z fragmentem Fc ludzkiego IgG)
BELATACEPT (różni się dwoma aminokwasami)
- i.v. w powtarzalnych wstrzyknięciach w RZS nieodpowiadającym na anty-TNF
- łączy się z CD80 lub 86 na APC i hamuje przekazanie sygnału współstymulacji limfocytom T
Niepożądane: - wzrost podatności na infekcje
- reakcje miejscowe
- wzrost zachorowalności na chłoniaki
Przeciwwskazania:
- czynna/utajona gruźlica
- aktywne zakażenie wirusem ospy wietrznej lub półpaśca
- aktywne ciężkie zakażenie grzybicz e
- przewlekłe aktywne WZW B lub C
- ciąża!
Leki przeciwcytokinowe
- anty-TNFalfa (INFLIKSYMAB, ADALIMUMAB, GOLIMUMAB, CERTOLIZUMAB PEGOL, ETANERCEPT, PEGSUNERCEPT)
- anty IL-1B (ANAKINRA, RYLONACEPT, KANAKINUMAB)
- anty IL-2 (BAZYLIKSYMAB, DAKLIZUMAB)
- inne leki przeciwcytoki
Leki przeciw TNF-alfa
INFLIKSYMAB (mysio-ludzkie IgG1)
ADALIMUMAB (całkowicie ludzkie IgG1)
ETANERCEPT (białko z dwóch domen p75 receptora dla TNFalfa)
AFELIMOMAB (monoklonalne przeciwciało przeciw TNF alfa)
PEGSUNERCEPT (pegylowany receptor TNFalfa)
CERTOLIZUMAB PEGOL (pegylowany fragment Fab przeciwciała przeciw TNFalfa)
- blokują TNF-alfa
- dożylnie (INFLIKSYMAB) lub podskórnie (reszta)
- RZS przy braku odowiedzi na leki klasyczne
- terapia innych schorzeń zapalnych stawów i choroby Leśniowskiego-Crohna
Niepożądane:
- wzrost podatności na zakażenia (szczególnie te gdzie obroną są makrofagi)
- nasilenie rekacji autoimmuno
- zapalenie naczyń
- leukopenia
- zespoły demielinizacyjne , zapalenie nerwu wzrokowego
- reakcje uczuleniowe
Przeciwwskazania do leków anty-TNF:
- utajona lub czynna gruźlica
- zakażenie aktywne ospą wietrzną, półpaścem
- aktywne ciężkie zakażenie grzybicze
- ciężkie zakażenia wirusowe
- ciężka niewydolność krążenia
- choroy demielinizacyjne
- ciąża
Przed zastosowaniem wskazanie zaszczepienie przeciw HBV, HPV i VZV
Leki hamujące działanie IL-1B
ANAKINRA (antagonista receptora dla IL-1B)
RYLONACEPT (białko fuzyjne neutralizujące IL-1B)
- hamują prozapalne działanie IL-1B
- leczenie RZS, próby w innych kolagenozach i autoimmuno
Niepożądane:
- reakcje uczuleniowe, bóle głowy
- neutropenia
- wzrost podatności na zakażenia
Nie można podawać w ciązy i razem z lekami przeciw TNF-alfa
KANAKINUMAB
- nowe pc monoklonalne przeciw IL-1B
- leczenie schorzeń autoimmuno-zapalnych związanych z działaniem zimna
Leki przeciw IL-2:
BAZYLIKSYMAB
- ludzko-mysie IgG blokujące CD25 ( receptor dla IL-2 na limfocytach T)
- razem z GKS i cyklosporyną w zapobieganiu odrzucania przeszczepu nerki
DAKLIZUMAB
- humanizowane IgG1 o podobnym działaniu do BAZYLIKSYMABU
Niepożądane:
- zaparcia
- infekcje dróg moczowych
- obrzęki
- wzrost CTK
Lek przeciw IL-4
DUPILUMAB
- ludzkie pc przeciw podj. alfa receptora dla IL4, IL3 i IL13
- w AZS, ciężkiej astmie
PASKOLIZUMAB - w trakcie badań
Leki przeciw IL-6
SILTUKSYMAB - mysi ludzkie pc przeciw IL-6, w guzie Castelmana i neo z limfocytów B
SIRUKUMAB - ludzkie anty-IL-6 w ciężkim RZS
TOCYLIZUMAB - humanizowane anty-IL-6; dożylnie w monoterapii lub skojarzeniu z MTX w leczeniu RZS
Leki przeciw IL-5
MEPOLIZUMAB - humanizowane anty-IL5, hamuje dojrzewanie i proliferację eozynofili; astma o ciężkim przebiegu i z eozynofilią
BENRALIZUMAB - humanizowane pc przeci CD125 (receptorowi dla IL-5); ciężka astma
Leki przeciw IL-12
USTEKINUMAB
ludzkie pc przeciw podjedsnostce p40 receptora dla IL12 i IL23
dobry efekt w ciężkiej łuszczycy plackowatej
Leki przeciw IL-13
LEBRIKIZUMAB
ludzkie pc przeciw IL13
ciężka astma
badania w leczeniu Hodgkina
DUPILUMAB ( działa na IL3, IL4 i IL13)
Leki przeciw IL-17
IKSEKIZUMAB, SEKUKINUMAB
humanizowane anty-IL-17 w ciężkiej łuszczycy plackowatej i łuszczycowym zapaleniu stawów
BRODALUMAB
ludzkie pc pw receptorowi dla IL-18; ciężkie postacie łuszczycy plackowatej
Leki przeciw IL-23
USTEKINUMAB - przeciw podj p40 receptora dla IL-12 i IL-23
TILDRAKIZUMAB, GUSELKUMAB - humanizowa pc przeciw podj p19 receptora dla IL-23 ; w ciężkich postaciach łuszczycy plackowatej
Lek przeciw IFN-alfa
RONTALIZUMAB
- humanizowane pc przeciw IFNalfa
- inaktywuje wszystkie 13 podtypów IFNalfa
- próby w leczeniu SLE
ANIFROLUMAB
- przeciwciało neutralizujące wszystkie interferony typu I
Lek przeciw TGF B
FRESOLIZUMAB
humanizowane pc przeciw TGF B , testowane w idiopatycznym włóknieniu płuc, sklerodermii, szkliwieniu kłębuszków i niektórych neo
BELIMUMAB
BELIMUMAB
inhibitor BAFF/BlyS –> hamuje dojrzewanie i różnicowanie limfocytów B
- leczenie SLE, RZS, Sjogrena
Podobne działanie: TABALUMAB
Przeciwciało przeciw składnikom dopełniacza:
EKULIZUMAB
- humanizowane przeciwciało przeciw składnikowi C5 dopełniacza
- leczenie nocnej napadowej hemoglobinurii
- badania nad skutecznością w RZS
Przeciwciała działające na IgE:
OMALIZUMAB
- humanizowane pc monoklonalne przeciw ludzkiej IgE
- blokuje połączenie IgE z receptorem na bazofilach i masto –> zmniejsza szansę anafilakcji
- w astmie o ciężkim przebiegu
GOMILIKSYMAB
- chimera (makak, człowiek), przeciwko receptorowi dla IgE
- leczenie ciężkich schorzeń alergicznych
Przeciwciało przeciw Rh(D)
ATOROLIMUMAB, MOROLIMUMAB
- domięśniowe podanie matce Rh(D) ujemnej do 72 godzn od porodu zapobiega wytworzeniu jej wlasnych przeciwciał i zapobiega powikłaniom związanym z konfliktem serologicznym przy kolejnej ciąży
Niepożądane:
- zaczerwienienie w miejscu podania
- przejściowy wzrost temperatury ciała
Leki blokujące molekuły adhezyjne
NATALIZUMAB, KAROTEGRAST, WEDOLIZUMAB, ASELIZUMAB
NATALIZUMAB
- humanizowane pc przeciw integrynie alfa4
- leczenie ciężkich postaci stwardnienia rozsianego i testy w leczeniu Crohna
- zapobiega migracji komórek zapalnych do OUN
Niepożądane:
- nudności, wymioty
- bóle stawów
- reakcja alergiczna w czasie wlewu
- rzadko postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia
KAROTEGRAST
- doustny inhibitor integryny alfa4
- badanie kliniczne w leczeniu CU
WEDOLIZUMAB - przeciwciało przeciw dimerowi alfa4beta7, który wchodzi w interakcję z cząsteczką MAdCAM-1 (reguluje przepuszczalność naczyń w jelitach) - wplywa na migrację limfocytów jedynie w jelitach - Stosowany w chorobie Crohna Niepożądane (rzadziej niż NATALIZUMAB): - bóle głowu - zapalenie śluzówki nosa/gardła - bóle stawów - zakażenia GDO
ASELIZUMAB
- przeciwciało przeciw CD62L (białko o charakterze selektyny odpowiadającej za migrację limfocytów)
Inne leki immunosupresyjne:
TALIDOMID BORTEZOMIB GLATYRAMER FUMARAN DIMETYLU GUSPERYMUS ABETIMUS FINGOLIMOD
TALIDOMID
- pochodna kwasu glutaminowego (enancjomer R ma działanie terapeutyczne, enancjomer S to silny mutagen działający teratogennie)
- złożony mechanizm leku –> blokada wielu cytokin (2,4,6,8 i TNFalfa) oraz hamowanie erytropoezy
- hamuje wzrost i funkcje plazmocytów
- wzmaga odpowiedź limfocytów Th1 i komorek NK
- Leczenie szpiczaka mnogiego, rumienia guzowatego i zmian skórnych w SLE
Niepożądane:
- teratogenność
- zakrzepica żylna
- niedoczynność tarczycy
- naurpatia obwodowa
- zaparcia
Pochodne: LENALIDOMID, POMALIDOMID, AKTYMID –> silniejsze działanie immunomodulujące i mniej toksyczne
BORTEZOMIB
- inhibitor proteasomu 26S
- nasila apoptozę komórek nowotoworowych
- terapia szpiczaka plazmocytowego i odrzucanie przeszczepu
- ciężki SLE
GLATYRAMER
- mieszanina octanów polipeptydów w takim stosunku w jakim występują w MBP
- wiązanie z MHC klasy II i zaburzanie prezentacji autoantygenu MBP
- hamowanie stanu zapalnego w OUN
- s.c. w nawrotowej postaci stwardnienia rozsianego
Niepożądane:
- reakcje w miejscu podania i ostre reakcje poiniekcyjne
- rzadziej: nudności, wymioty i nadmierna potliwość
FUMARAN DIMETYLU
- ester metylowy kwasu fumarowego, lipofilny i elektrofilowy
- pobudza Nrf-2 i indukuje ochronną odpowiedź antyoksydacyjną w komórkach
- zmniejsza aktywność wydzielniczą kom. dendrytycznych, mikrogleju i makrofagów
- w nawrotowej postaci stwardnienia rozsianego oraz próby w łuszczycy
Niepożądane:
- zaczerwienienie skóry
- biegunka, bóle brzucha
- limfopenia, neutropenia
- nefrotoksyczność z białkomoczem
- ketonuria
GUSPERYMUS
pochodna antybiotyki (spergualiny) –> hamuje aktywację i proliferację limfocytów T
- zmniejsza produkcję przeciwciał
- leczenie ostrego odrzucania przeszczepu
- badania w białaczkach i chłoniakach z komórek T
Niepożądane:
- nudności, wymioty
- mielosupresja
- neuropatia czuciowa
ABETIMUS
- cztery oligonukleotydy dsDNA
- wiąże krzyżowo receptory dla natywnego DNA na komórkach B i zapobiega przekazaniu sygnału kostymulacji
- badania w toczniowym zapaleniu nerek
FINGOLIMOD
- drobnocząsteczkowy inibitor receptorów S1PR1 (1-fosforanu sfingozyny)
- hamuje migrację limfocytów T do węzłów chłonnych i OUN
- w nawracająco-ustępującej postaci stwardnienia rozsianego niereagującego na terapię IFNBeta
Niepożądane:
- wzrost ryzyka zakażeń
- kaszel, biegunka
- wzrost aminotransferaz
- obrzęk plamki zółtej
- powikłania krążeniowe (bradykardia, bloki p-k)
Przeciwwskazania:
- przewlekłe zakażenia
- czynne choroby nowotworowe
- ciężka niewydolność wątroby
- upośledzenie odporności
- ciąża i karmienie
- nie można łączyć z B-blokerami i innymi lekami chronotropowo ujemnymi
RIGERIMOD (P140(
- fosforylowany syntetyczny peptyd oparty na fragmenie snRNP70
- stosowany w ciężkiej postaci SLE
LAKWINIMOD
- drobnocząsteczkowy związek o wielokierunkowym działaniu przeciwzapalnym i immunosupresyjnym
- hamuje migrację komórek zapalnych do CSN
- hamuje aktywność limf B i T
- testowany w stwardnieniu rozsianym
Niepożądane:
- bóle stawów,
- wzrost aminotransferaz
- u zwierząt zwięksona częstość nowotworów
BENWITIMOD
- drobnocząsteczkowy związek o działaniu immunosupresyjnym i przeciwzapalnym
- w łuszczycy i innych chorobach zapalnych
BLISIBIMOD
- fuzyjne białko (zawiera domenę wiążącą BAFF/BlyS i fragment Fc ludzkiego przeciwciała)
- hamuje działanie BAFF/BlyS
- leczenie SLE i testowany w leczeniu innych autoimmunno
Niepożądane:
- większa podatność na infekcje
ATACICEPT
- białko fuzyjne wiążace domenę Baff/BlyS i wiążące domenę APRIL
- upośledza funkcję dojrzałych limfocytów B
- zaawansowane badania kliniczne w leczeniu tocznia i wybranych schorzeń nowotoworowych
TOFACYTYNIB
- inhibitor kinaz JAK (które po wzbudzeniu aktywują białka STAT - szlak pdstawowy dla pobudzenia komórek zapalnych do produkcji autakoidów i reakcji immunologicznych)
- leczenie RZS
