Lægemidler under graviditet Flashcards
Hvad siger sundhedsstyrelsen om lægemidler og gravide?
- Man skal behandles med færrest mulige lægemidler i laveste mulige dosis og kortest mulig.
- Ca ⅔ af gravide eksponeres for lægemidler under gravida
Hvad er et godt eksempel på alvorlige konsekvenser ved gravida og brug af lægemidler?
- Thalidomid!
- Et immunmodulerende lægemiddel der blev benyttet i 50’erne til gravide som kvalmestillende.
- Det er et racemat med to enantiomerer (det ene er kvalmestillende og det andet er en angiogenesehæmmer, sidstnævnte medfører misdannelser).
Hvad er definitionen af teratogenitet
- Kommer af det græske ord “monster”.
- Det medfører misdannelser → strukturelle udviklingsdefekter.
- Medfører major malformations.
Hvad er baggrund frekvens for misdannelser?
- 3-4% af alle nyfødte har synlige misdannelser
- Yderligere 2% erkendes i de første leveår.
- Der er risiko for spontan abort på 15% (grundet misdannelser?, eller udgør 15% af sponstane aborter misdannelser?)
Hvilke ætiologiske faktorer kan medføre misdannelser?
- 70% idiopatisk
- 20% kromosomal
- 10% maternelle faktorer
- <1% eksogene faktorrer (lægemidler)- Det er altså sjældent!
Hvilke faktorer af betydning for teratogenicitet?
- Ekspositionstidspunkt:
o Orgnogenese (GA 3-10), fosteret udvikler sig utrolig meget i disse uger og derfor kan lægemidlerne påvirke udvikling med stor risiko. - Dosis effekt afhængighed i eksperimentelle modeller.
- Ekspositionsvarighed
- Lægemidlets farmakodynamiske karakteristika
- Genetisk følsomhed- formentlig af stor betydning (formentlig derfor kun 1:3 talidomid brugeres børn fik misdannelser)
- Maternelle faktorer:
o Alder, adiposita, DM, epilepsi, confounding by indication, ascertainment bias (=hvis vi leder, så finder vi mere fx ekstra scanninger mv.).
o HUSK at tænke over om det er selve lægemidlet der har forårsaget misdannelser eller er det den underliggende sygdom!
Hvordan vurderer man sikkerheden bag et lægemiddel ift graviditet?
- Statistisk! Man undersøger det på promedicin.dk (hvor det skrives af fageksperter og ikke firmaerne!)
- Sikkerheden bag brugen af et lægemiddel vurderes ud fra størrelsen af populationen, hvor førstetrimestereksponerede graviditeter uden tegn på forøget risiko for medfødte misdannelser.
- Dvs. der skal meget data med for at man kan sige at et medikament ikke er farligt!
- “kan om nødvendigt anvendes” på promedicin = hvis n>700 ikke har vist misdannelser.
Hvordan kan placenta beskytte fosteret fra lægemidler?
- Ikke særligt godt, den er hullet og det meste passere.
- Dog afhænger det af molekylernes sammensætning!
- Derudover findes også p-glykoprotein som er en effluxtransporter der pumper lægemidler og giftstopper tilbage til moderens blod og væk fra fosteret.
o dette gælder fx, kemoterapi, HIV proteaser m.fl.
Hvilke molekyler kan passerer placenta?
- øget passage
o Høj koncentration
o lav molekylevægt < 500 dalton. > 1000 = krydser ikke.
o svage basisk øger
o lipofile = krydser nemmere.
o ioniserede lægemidler krydser langsomt - Små lægemidler krydser nemt placetna (afhænger af lipofiliciteten og ioniseringen).
- Heprin er stort og polart derfor foretrækkes dette til gravide til AK-behandling.
- Svagt basiske stoffer pka>7,4 → højere ionisering i fostret → iontrapping → højere koncentration i fosteret.
HVilken rolle spiller placenta og fosterets lever ift lægemiddelmetabolisme:
- Placenta kan metabolisere nogle lægemidler.
- 40-60% af lægemidler der krydser placenta føres til fosterets lever.
Hvilke fysiologiske ændringer forekommer under gravida hos den gravide?
- Der kommer øget bloodflow gennem lever og nyrere, det betyder noget for hvor hurtigt lægemidler bliver optaget og omdannet.
- Der forekommer nedsat GI mortilitet.
- Øget ventrikel pH
- Nedsat plasmaalbumin koncentration.
- Øget hepatisk blood flow
- Induceret cytokrom P450 aktivitet
- Føtal metabolisme
- øget glomerulær filtrationshastighed.
Hvilken effekt kan lægemidler have på fosteret?
- Terapeutisk
- Dysmorfogen eller teratogen
- Toksisk
- Andre uønskede påvirkninger
o spontan abort, lav fødselsvægt, præmaturitet, neonatale abstinenssymptomer m.m. - Ikke kun medicininducerede påvirkninger:
o Intrauterin væksthæmning og dødfødsel (cigaretrygning)
o Spontan abort og neurokognitive deficit (alkoholinducerede). - HUSK smertestillende, benzodiazepiner m.fl. kan give barnet abstinenser!
Hvordan vurderes evidensen bag et lægemiddels godkendelse (human evidens)?
- Alle skal nu være undersøgt for
o Genotoksiciteten
o Karcinogenicitet - livslang dosis til to dyrearter
o Reproduktionstoksicitet
Teratogenicitet
Fertilitet - Alt dette basseret på dyr eller cellestudier - uetisk i mennesker!!
Fra mennesker:
Kausistikker: Intet belæg for kausalitet, igen værdi!
Farmakovigilance (underraportering af ikke- incidente cases).
Epidemiologiske undersøgelser; - Case-kontrolstudier: Design er vanskelig især valg af kontrolgruppe.
- Validitet af retrospektive opgørelser.
- Kohortestudier: Kræver meget data/materiale, derfor for svært at gennemføre.
Vi har ingen data om brug af flere lægemidler samtidig!!
- Hvilke lægemidler er sikre under graviditeten?
- Paracetamol
- penicilliner
- cefalosporiner
- glukokortikoider
- antacisa
- PPI
- insulin
- (erythromycin)
- Hvilke lægemidler skal man generelt lade være med at benytte til gravide?
Generelt
o nyere lægemidler hvor der ikke er nok studier fx farmako-vigilance og epidemiologiske studier.
Specifikt:
* ACE-hæmmere (konkrete misdannelsessyndromer ses)
* NSAID præparater (kontraindiceret især i 1. og 3. trimester, kan medføre for tidlig lukning af ductus arteriosus, hæmme infertiliteten og implantation).
* Retinoider (bliver brugt til især acne, ses ligeså alvorlige fosterskader som ved thalidomid!)
* Antiepileptika
* Tetracykliner og quinoloner
* Warfarin (ses konkrete misdannelsessyndromer)
* Østrogener/gestagener (obs nyere lavdosis kontraceptiva er uden reel risiko).
* Orale antidiabetika
