Hoorcollege 15: pijnstilling & farmacologie

Question 1

pijn vs. nociceptie

Answer 1

gewaarwording van pijnlijke stimulatie. Gewaarwording gaat gepaard aan negatieve emotionele waard.
Nociceptie gaat alleen over fysiologische proces.

Question 2

pijnproces

Answer 2

1. transductie:
   - lokaal anesthetica
   - opioiden
   - NSAID’s
2. transmissie:
   - lokaal anesthetica
3. modulatie:
   - lokaal anesthetica
   - opioiden
   - ketamine
   - a2-agonisten
4. perceptie:
   - algehele anesthesie
   - opioiden
   - a2-agonisten

Question 3

multimodale pijnstilling

Answer 3

Combineren van: 
 Middelen met verschillende aangrijpingspunten (werking)
 -  NSAID’s
 -  Opioïden
 -  Ketamine
 -  α2-agonisten
 -  Lokaalanesthetica
 Via één of meerdere toedieningsroutes
om optimale per- en post-operatieve analgesie te verkrijgen met zo min mogelijk bijwerkingen.

Question 4

farmaca met analgetische werking

Answer 4

1. NSAID’s, zwakke analgetica, niet-narcotische analgetica (bijv. meloxicam, carpoolen, ketoprofen, flunixine)
2. Opioïden; ‘sterke analgetica’, ‘narcotische analgetica’ (bijv. Morfine, Methadon, Fentanyl, Butorfanol, Buprenorfine)
3. lokaalanesthetica (bijv. Procaïne, Tetracaïne, Lidocaïne, Mepivacaïne, Bupivacaïne)
4. NMDA-antagonist (bijv. ketamine, tiletamine)
5. α2–adrenoceptor agonisten (bijv. Detomidine, Xylazine, Romifidine, (dex)medetomidine)

Question 5

NSAIDs

Answer 5

ontstekingsremmers met analgetische werking

Archidonzuurcascade = remming van COX > remming prostaglandinen synthese (en thromboxanen).

Question 6

werkingsmechansime NSAID

Answer 6

▪ Remming van het enzym COX (cyclo-oxygenase)
–> Remming prostaglandine synthese (vanuit arachidonzuur uit celmembraan )
▪ Prostaglandinen: vasoactieve mediatoren met talloze functies t.b.v. de homeostase van organen/weefsels; o.a. regulatie maagzuursecretie, renale doorbloeding, thermoregulatie

Question 7

COX 1 vs. COX 2

Answer 7

▪ COX-1: constitutieve expressie (nagenoeg alle weefsels; PG’s →homeostase)
▪ COX-2: geïnduceerde expressie (PG’s→ontsteking)

Question 8

classificaties NSAID

Answer 8

1. COX-1 remmers aspirine
2. Niet-selectieve COX remmers: ketoprofen, ibuprofen, flunixine, phenylbutazon
3. Matig selectieve COX-2 remmers: carprofen, vedaprofen
4. Preferentiële COX-2 remmers: meloxicam
5. Selectieve COX-2 remmers: firocoxib, robenacoxib, mavacoxib

Question 9

kinetiek NSAIDs

Answer 9

Klassieke NSAIDs zijn zwakke zuren (bijv. coxibs = zwakke base)
• Goede orale biologische beschikbaarheid: > 70%
• Plasma-eiwitbinding hoog (tot > 98%)
• Verdelingsvolume variabel (>pKa, ionisatiegraad)
• Metabolisme in lever, renale & faecale eliminatie
• Halfwaardetijd en doseringsinterval → o.a. bepaald door pH urine (ivm terugresorptie)

Question 10

betrouwbaarheid kengetallen farmaca

Answer 10

T1/2 alleen in concentratie in bloedplasma > plasmaspiegels corresponderen niet (altijd) met weefselspiegels (door o.a. binding aan ontstekingssecreet & iontrapping).

Question 11

NSAIDs bijwerkingen

Answer 11

• maag-/darmulcera
 - koliek/buikpijn, anorexie
(Paard)
 - Diarree, melena, braken (evt.
Bloed; GD)
 - Vasten, stress,       GI/endocrinopathie 
 NB Maagzuurremmers
• nierpapilnecrose
 - hoge doseringen
 - dehydratie/hypovolemie
 - onderliggend nierlijden
• verminderde stolling
 - mn aspirine (NB: kan ook
therapiedoelstelling zijn)

Question 12

hoe ontstaat maagzuur(over)productie?

Answer 12

COX-1 zet mucusproductie aan, dus NSAID remt door remming prostaglandinen ook mucusproductie > maagzweer

Question 13

Risicopatienten NSAID

Answer 13

✓ Maagulcera en gastro-intestinale aandoeningen: vastende & jonge dieren gepredisponeerd
✓ Patiënten met nier-insufficiëntie, dehydratie, hypovolemie!
✓ Klinisch significante lever aandoeningen
✓ Gelijktijdig gebruik van andere NSAID’s en/of corticosteroïden

Question 14

wat doen NSAIDs?

Answer 14

 Mentaal block: geen
 Motorisch block: geen
 Sensibel block: Redelijk tot goede analgesie (mede afhankelijk van type pijn) Voor invasieve ingreep als mono-analgeticum absoluut ontoereikend (combineren!). M.n. voor post-operatieve pijn – liefst pre-emptief geven!
 Autonome stabiliteit: Stabiel, maar vervelende bijwerkingen mogelijk, o.a. nier en MDK-schade

Question 15

bijzonderheden NSAID

Answer 15

niet te antagoneren

Bijwerkingen deels wel tegen te gaan / preventief voor behandelen (bijv. maagzuur remmers)

Question 16

voorbeelden opioiden

Answer 16

Methadon, Morfine, Fentanyl, Sufentanil, Buprenorfine, Butorfanol.
Tramadol heeft morfine-achtige werking

Question 17

werking opioiden

Answer 17

agonisten van opioid-receptor

Opioid-receptoren nodig voor endogene regulatie functies (enkefaline, dynorfinen, endorfinen).

Question 18

waar zitten opioid receptoren?

Answer 18

CZS (brein - ruggenmerg)
MDK
Urinewegen
Vas deferens
Gewrichten

Question 19

bijwerkingen opioiden

Answer 19

• Vagale stimulatie (m.n. hond/kat): bradycardie, hypotensie, misselijkheid, braken, speekselen
• Dempen van hoestprikkels

Question 20

3 opioid receptoren

Answer 20

Mu (OP-3) - verreweg meest aanwezig > meeste farmaca binden hier aan.
Kappa (OP-2)
Delta (OP-1)

Question 21

toediening opioid agonist

Answer 21

Toediening:
Parenteraal (IV/IM / SC)
Oraal (tramadol)
Lokaal (bv epiduraal, intra-articulair) Transdermaal (bv fentanyl pleisters)

Question 22

kinetiek opioid agonist

Answer 22

• Veelal hoge plasma-eiwitbinding
• Goede verdeling vrije fractie (lipofiel!)
• Biotransformatie: Fase I en II (NB: morfine-6 glucuronide = werkzaam!)
• Excretie: renaal (30%) en biliair (ca. 70%)

Question 23

opioid-receptor antagonist

Answer 23

Naloxon (humaan geregistreerd): Competitieve antagonist, antagonist op alle opioïd-receptoren, géén agonistisch effect

• zeer korte t1⁄2 - herhaald doseren!
• beperkte werkzaamheid tegen partiële agonisten → bv. buprenorphine

Question 24

tramadol

Answer 24

Analgetisch (& antitussief) Werkingsmechanisme: complex →
• OP3 (μ)-receptor antagonisme
• Beïnvloeding noradrenerge & serotonerge neurotransmissie

Effectieve combinatie met: o.a. NSAID’s en α2-agonisten
Matige post-operatieve pijn, chronische (neuropathische) pijn

• Doorgaans goed verdragen, oraal (thuis) te geven
• Potentiële bijwerkingen o.a. misselijkheid en braken
• Kinetiek en werkzaamheid bij diverse diersoorten nog onvolledig opgehelderd

Question 25

wat doen opioiden?

Answer 25

 Mentaal block: Milde tot diepe sedatie (hond), excitatie bij paard en kat afhankelijk van dosis, pijn, sedativum)
Synergie met sedativa (α2-agonisten, ACP)
 Motorisch block: Weinig tot geen spierontspanning.
Stimulatie van locomotie (paard, kat; dosis, combinatie)
 Sensibel block: Goede analgesie!
 Autonome stabiliteit: Stimulatie van N. vagus → Bradycardie, respiratoire depressie (m.n. relevant bij GD), remming MDK motiliteit

Question 26

bijzonderheden opioiden

Answer 26

Wettelijke beperkingen! (opslag, toediening)
Effecten en werkingsduur afhankelijk van type opioid en toedieningsroute (bijv. morfine epiduraal)
Antagonist: Naloxon (let wel: analgesie dus ook opgeheven!!!)

Question 27

werkingsmechanisme lokaal anesthetica

Answer 27

Blokkeren Na+-kanalen

Blokkeren (afferente) prikkelgeleiding

Question 28

opbouw lokaal anesthetica

Answer 28

Zwakke basen:
• Membraanpassage noodzakelijk voor werking (ongeïoniseerde fractie)
• Vervolgens binding aan Na+ kanaal (hydrofiel vs. hydrofoob pad)
–> verminderde werking in ontstekingsweefsel
–> licht weefselirritierend

Question 29

esters vs. amiden lokaal anesthetica

Answer 29

Esters o.a.: 
  a. Procaine
  b. Tetracaïne 
  c. Benzocaïne
Amiden o.a.: 
  a. Lidocaïne,
  b. Mepivacaïne 
  c. Bupivacaïne

Question 30

metabole stabiliteit lokaal anesthetica

Answer 30

Esters: snelle afbraak door weefsel esterasen
vs.
Amiden: resorptie, vervolgens hepatische klaring.
–> kort naar toenemende werkingsduur.
–> soms in combinatie met (nor)adrenaline om werkingsduur te verlengen en minder bloed).

Question 31

wat doen lokaal anesthetica?

Answer 31

 Mentaal block: Afhankelijk van toediening
 Motorisch block: Geen tot volledig (afhankelijk van toediening)
 Sensibel block: Gering tot volledig (afhankelijk van toediening)
 Autonome stabiliteit: Vasodilatatie, bradycardie (afhankelijk van toediening)

Question 32

bijzonderheden lokaal anesthetica

Answer 32

Vooral locoregionaal gebruikt (o.a. infiltratie, geleidingsanesthesie, epiduraal)
NB: lidocaïne ook systemisch voor analgesie en andere indicaties (anti-inflammatoir, anti-aritmisch, prokinetisch)

Question 33

voorbeelden alfa-2 adrenoreceptor agonist

Answer 33

 Xylazine
 Romifidine
 Detomidine
 (Dex)medetomidine

Question 34

NMDA-antagonisten

Answer 34

= dissociativa
Ketamine (als CRI, ook bij het wakkere dier: beduidend lagere dosering dan
voor inductie!)

Question 35

toepassing van analgetica: locoregionale technieken

Answer 35

Beoogd doel: lokale / regionale werking i.p.v. systemisch

Question 36

voordelen locoregionale technieken

Answer 36

• Werkzaamheid daar waar het nodig is
• Minder systemische bijwerkingen
• Afhankelijk van techniek langdurige pijnbestrijding mogelijk

Question 37

locoregionale techniek: epidurale techniek

Answer 37

Regionale anesthesie óf analgesie 
 Lokaalanesthetica (‘blokkade’)
 Opioïden
 α2- agonisten
 Ketamine
--> geeft 'demping' 

Indicaties o.a.:
 Chirurgie/forse pijn achterhand  Abdominale chirurgie

Question 38

voorbeelden locoregionale technieken

Answer 38

Perifere zenuwblokkades (perineurale blocks):
• Geleidingsanesthesie, depot dichtbij zenuwbundel
• Gehele innervatiegebied geblokkeerd
• Sensorisch en/of motorisch!
• Injectie of evt. catheter
bijv. bij oog, infraorbitalis of achterpoot.

Question 39

infiltrate anesthesie

Answer 39

bijv. bij keizersnede bij de koe.
• Inverted L-block
• Paravertebraal block
• Simpellijn/veldblock