Histoire de la génétique Flashcards
1
Q
Qui est James Watson ?
A
C’est l’un des deux hommes qui a établi l’un des modèles de l’ADN, qui avait convaincu ses collègues que l’ADN pouvait être le support de l’hérédité et plus tard il fut l’un des pilotes du séquençage du génome humain
2
Q
Sur quoi a reposé le programme de séquençage ?
A
Il a reposé sur la collaboration entre les institutions de recherche aux Etats Unis, au Japon, en Grande Bretagne
3
Q
Pourquoi a-t-il fallu la collaboration de plusieurs institutions de recherche ?
A
Parce qu’il est extrêmement cher
4
Q
Quel est donc l’intérêt de ce programme ?
A
Pour ses conséquences potentielles sur la médecine
5
Q
Sur quoi James Watson se base-t-il pour convaincre le financement du programme ?
A
Il se base sur le retour sur investissement que pourrait avoir ce programme par rapport à la perte d’argent dans des programmes qu’il dit inutile, un raisonnement financier
6
Q
Quel est le contexte des années 1900 au sujet de l’hérédité ?
A
Il y a une multitude de conceptions de l’hérédité
7
Q
Comment a été résolu ce problème de pluralité de conceptions ?
A
Par l’apparition d’une théorie unifiée de l’hérédité l’emportant sur toutes les autres, la théorie mendélienne de l’hérédité
8
Q
A qui est due la théorie mendélienne de l’hérédité ?
A
A un moine catholique expérimentateur, Gregor Mendel
9
Q
Que correspond la théorie mendélienne ?
A
Elle correspond à une transmission de particules discrètes (gènes) des parents aux enfants qui restent intact au cours de la reproduction mais seulement une partie sera transmise et les particules peuvent être visibles ou cachées (exprimées ou non)
10
Q
Comment alors détecter ces particules cachées ?
A
Il faut alors faire des croisements sur plusieurs générations
11
Q
Sur quoi repose cette théorie ?
A
Elle repose sur une méthode expérimentale tirée de l’agriculture :
- expériences d’hybridation entre lignées pures de plantes
- donnent des proportions constantes entre caractères (couleur des pétales, forme etc.)
12
Q
Quel est le problème de l’étude mendélienne ?
A
C’est que l’on va extrapoler, généraliser des observations que l’on fait sur un nombre limité de caractères
13
Q
Comment résoudre ce problème ?
A
Les mendéliens, des généticiens, vont essayer de répliquer ces méthodes sur un nombre croissant d’organisme, des plantes jusqu’à des mammifères (genre lapin) en passant par des oiseaux, ce qui émerge c’est l’universalité de cette hérédité
14
Q
Quelles sont les lois, les généralités fondamentales de Mendel ?
A
1) la loi de ségrégation : les caractères récessifs ne disparaissent pas
2) loi de dominance : certains caractères sont masqués par la présence d’autres caractères dominants
3) loi de la ségrégation indépendante : des caractères indépendants les uns des autres
15
Q
Que se passe-t-il quelques années plus tard de l’énonciation de ces lois ?
A
Les généticiens ont déjà dépassé ces lois, ils découvrent un grand nombre d’exceptions à ces règles
16
Q
Que pouvons-nous alors dire de la génétique expérimentale ?
A
Qu’elle est assez mûre en l’espace de dix ans pour dépasser les premières lois qu’elle avait tenté de formuler
17
Q
Où sont ces développements obtenus ?
A
Ils sont obtenus en Grande Bretagne, en Angleterre
18
Q
Que se passe-t-il à partir des années 1910 ?
A
La jonction entre la théorie mendélienne et la théorie développée par les savants allemands, chromosomique de l’hérédité
19
Q
Quelle est la place d’une théorie par rapport à l’autre ?
A
Elles ne sont en effet pas incompatibles puisqu’enfaite l’une donne le matériau de l’autre, c’est la contribution du groupe de Morgan aux Etats Unis
20
Q
Que font les chercheurs du groupe de Morgan ?
A
Ils observent des relations entre des caractères, des caractéristiques apparaissent souvent ensemble dans les progénitures, formant des groupes de liaison
21
Q
Quelle hypothèse est par la suite formulée et par qui ?
A
L’hypothèse que les relations entre deux caractères (qui s’affranchissent de la loi d’indépendance) traduisent une proximité de leurs facteurs, de leurs gènes sur les chromosomes, par un groupe de étudiants en licence
22
Q
Que confirme alors cette hypothèse ?
A
Elle confirme le fait que les chromosomes sont bien le support de l’hérédité
23
Q
Avec ces informations, que pouvons nous réaliser ?
A
On peut construire des cartes de l’emplacement des gènes sur les chromosomes, simplement en croisant entre elles des lignées portant des caractères différents et observables
24
Q
Sur quoi cette technique repose-t-elle ?
A
Elle repose sur un organisme modèle : la mouche drosophile
25
Quelles sont les caractéristiques des mouches drosophiles favorisant leur emploi ?
- facile à cultiver en laboratoire (en fioles ou bouteilles de lait)
- temps de génération très court (2 semaines)
- taille de portée abondante
26
Quelle est la conséquence de la reproduction rapide et de la taille de portée abondante des mouches drosophiles ?
C'est l'apparition de nombreuses mutations morphologiques
27
Que vont donc permettre ces mouches drosophiles avec des caractères différents, ces variants ?
Elles vont permettre à affiner les cartes de chromosomes
28
Donc que dépendent des cartes de chromosomes ?
Elles dépendent fondamentalement de la variation et sont limitées par l'apparition de mutation, il faut alors compter un très grand nombre de mouches nécessaires
29
A la fin des années 1920, que trouve un ancien étudiant de ce groupe de morgane ?
Il va trouver un moyen d'accélérer le processus, il va utiliser des rayons X pour provoquer artificiellement des mutations en s'assurant que ces caractères sont héréditaires et ainsi les cartes de chromosomes deviennent de plus en plus fines
30
Quel est le problème avec la génétique humaine ?
On peut pas faire d'hybridation, on peut donc pas faire de cartes de chromosomes
31
Quelles sont donc les autres ressources utilisées sur l'hérédité ?
On va utiliser les pedigrees (analyses de transmission familiale)
32
Comment constituer un pedigree ?
Il faut avoir des données sur plusieurs générations de la fréquence de variants (généralement des anomalies, maladies)
33
Quels sont les principaux fournisseurs de données ?
Ce sont les livres des aliénistes, gens à la tête de maison de fous, ils essayent de comprendre l'arriération mentale
34
Qu'est-ce que l'arriération mentale ?
C'est une case fourre-tout où on regroupe plusieurs problèmes mentaux différents
35
Que cherchent-ils à faire au niveau de l'arriération mentale ?
Ils cherchent à faire apparaître des régularités, ils essayent de tirer des informations sur les comportements et les maladies et ainsi faire des arbres de transmission
36
Quel est le résultat des efforts fournis pour appliquer la génétique à l'arriération mentale ?
Ce fut un échec, qui a décrédibiliser l'application de la génétique sur l'humain, on se rend compte que les pathologies complexes sont hors de portée de la génétique de l'époque
37
Quel est la situation de l'époque quant aux associations de gènes chez l'homme ?
Peu d'associations entre gènes sont connues chez l'homme :
- première association entre deux gènes sur le chromosome X dans les années 1930
- pas d'association connue entre les caractères autosomes non liés au sexe
38
Quelle est donc l'avancée de la génétique humaine par rapport à celle animale ?
Elle a 30-40 ans de retard sur la génétique animale
39
Dans les années 1920, quel était le nombre de chromosomes admis pour l'espèce humaine ?
De 48, un chercheur de talent a compter le nombre de chromosomes mais personne ne saurait répliquer ses efforts
40
A la fin du 19e siècle, qu'est-ce qui émerge ?
L'eugénisme se développe, mouvement intellectuel et idéologique consistant à placer le problème de l'hérédité au premier plan des politiques de santé, phénomène international et extrêmement influent dans un grand nombre de pays
41
Quelle est donc l'idée généralement partagée d'un bon état ?
Un bon Etat est un Etat qui prend en charge l'hérédité et donc les maladies
42
Quel est le grand programme de l'eugénisme ?
C'est mettre au premier plan des caractéristiques héréditaires des plans, veiller sur la santé des populations ce sera veiller sur son hérédité
43
Par qui est appuyé voire majoritairement constitué ce mouvement ?
C'est un mouvement scientifique bénéficiant alors une légitimité donnée par des experts de santé publique dont des médecins
44
Que nourrit l'eugénisme ?
Il nourrit des politiques de santé publique qui conduisent à la stigmatisation et à la stérilisation de populations entières
45
Quelle est la grande figure fondatrice de l'eugénisme ?
C'est Francis Galton, un géant des études statistiques sur l'hérédité et à l'origine des études biométriques (l'étude de la distribution des caractéristiques dans la population), il développe ainsi la méthode de l'empreinte digitale
46
Quelle est la pensée de Galton sur la stratification de la population (classes sociales) ?
Pour Galton, la stratification reflète la distribution de qualités intrinsèques
47
Quelle est donc l'idée de cette stratification au niveau intellectuel ?
Que les personnes de hautes classes sont plus intelligentes que celles de classes plus basses
48
Quel problème rencontre-t-il ?
Les classes inférieures se reproduisent davantage que les classes supérieures, et donc que les "talents" vont être noyés par le nombre
49
Que pense-t-il que ce problème va engendrer ?
Il craint le déclin de la civilisation et la diminution des qualités intellectuelles
50
Comment va-t-il y remédier ?
Il va se servir de la science pour ce problème "sociétal" (jonction du domaine social avec l'étude de l'hérédité) et va développer une science qui prenne en charge la préservation des intérêts à long terme de la population : l'eugénisme
51
Quelles formes va prendre l'eugénisme ?
- la forme positive : encourager la reproduction des meilleurs
- la forme négative : encourager la non reproduction de ceux porteurs de caractéristiques délétères (comme l'arriération mentale)
52
Comment est accueilli l'eugénisme ?
Il connaît un grand écho, il y a en effet des sociétés savante qui vont s'organiser pour le relayer (des revues, annales), la santé humaine et eugénisme deviennent quasiment synonymes
53
Pourquoi l'eugénisme a-t-il eu un tel succès aux Etats Unis ?
Parce que les américains essayent de développer des manières non idéologiques de penser la politique et l'administration et s'appuient donc sur l'avis d'experts scientifiques et donc sur l'eugénisme
54
Quel est donc la cible de ces politiques appuyées sur l'eugénisme ?
Leur cible était l'arriération mentale, l'immigration d'Europe de l'Est, de la Russie et tous les croisements interraciaux
55
Quelles lois ont été ainsi promulgués aux Etats-Unis ?
- en 1914, 30 Etats américains adoptent des lois sur le mariage limitant les droits des "malades mentaux"
- de 1907 à 1917 : 20 Etats votent des lois sur la stérilisation de criminels et de "malades mentaux"
56
Combien de stérilisations en moyenne ont été légalement stérilisés au 20e siècle jusqu'aux années 70 ?
Environ 60 000 stérilisations
57
A quand remonte l'abolition de ces lois ?
Elle remonte à 1960
58
Qui sont concernés majoritairement par la stérilisation ?
La stérilisation va concernée majoritairement les pauvres, et parmi les pauvres surtout les immigrés et donc surtout les noirs
59
De quel genre d'affaire sont ces politiques ?
Ce sont une affaire de classes (pauvres) et une affaire de races (noirs)
60
Que se passe-t-il suite à la guerre de sécession ?
Il y a la libération des esclaves noirs, et l'émergence de cette idée obsessionnelle que les races vont se mélanger et ainsi que les qualités héréditaires de la race blanche vont se perdre
61
Quelles autres obsessions vont dominer l'eugénisme américain ?
- l'immigration : après la WWI l'Amérique va tenter de couper les ponts avec l'Europe pour préserver la population américaine d'immigrants d'Europe
- l'arriération mentale
62
Par quoi est dominé l'eugénisme français ?
Il est dominé par un mouvement nataliste : encourager le mariage, faire des enfants
63
Comment le gouvernement français encourage-t-il à faire des enfants ?
Par le système d'allocations
64
Comment dénote l'eugénisme français par rapport à celui américain ?
Pour les français, il ne faut pas décourager sur la natalité, et il y a une certaine méfiance à l'égard des tentatives de stérilisation
65
Qui participe dans ce mouvement ?
C'est un mouvement de médecins, très proches des milieux catholiques
66
Quelle est la particularité, l'intérêt de cet eugénisme français ?
C'est un eugénisme plutôt environnemental : l'idée qu'avec de bonnes politiques hygiénistes, on pourra s'attaquer aux causes des maladies, donc sans toucher à l'hérédité
67
Que se passe-t-il au niveau de l'eugénisme en France dans les années 1930 ?
Il y a un durcissement de l'eugénisme :
- débats sur la sélection des immigrés
- débats sur l'opportunité de campagnes de stérilisation
68
Comment est justifié la victoire de l'Allemagne en 1940 pendant la guerre ?
Elle est justifiée par le programme fort de conservation de la race allemande
69
Que va donc donner l'eugénisme en France ?
Il va donner une justification, une politique de persécution et de discrimination par le régime de Vichy
70
Qu'a instauré le régime de Vichy en 1942 ?
Il a instauré une loi sur la protection des maternités et de la première enfance imposant la consultation prénuptiale pour dépister les pathologies en vue d'une éventuelle conception
71
Quelle était la situation de l'eugénisme en Allemagne ?
Les eugénistes allemands étaient initialement indépendants du programme antisémite des nazis mais Hitler s'est emparé des thèses eugénistes et l'a rajouté dans ses propres programmes, dans ses politiques raciales
72
Quels programmes Hitler a-t-il appliqués ?
Il a appliqué des programmes :
- d'eugénique positive en encourageant par des allocations familiales la reproduction des bonnes familles allemandes
- d'eugénique négative
73
Quels sont les programmes d'eugénique négative ?
- Stérilisation de 225 000 "handicapés mentaux" en 3 ans, ça reste 10 fois plus qu'aux Etats-Unis
- Interdiction de mariages "mixtes" ou atteintes de troubles mentaux
- Après 1939, politique systématique d'extermination des malades mentaux, des Juifs, des Tsiganes
74
Comment sont accueillies les programmes d'eugénique du Reich ?
Ils vont tout d'abord la saluer, parce qu'ils considèrent que le Reich allait à la racine des problèmes, et progressivement avec la révélation des atrocités nazies, discrédit sur l'ensemble du mouvement eugéniste
75
Que se passe-t-il pour l'eugénisme comme terme à la fin de la seconde guerre mondiale ?
Il va progressivement disparaître et l'idéologie consacrée au maintien et préservation de la santé de la race ou de la population va connaître une éclipse voire disparaître
76
Pourquoi l'eugénisme connaît-il une telle fin ?
Parce que le nazisme a décrédibiliser l'eugénisme comme programme explicite, social, politique
77
Quelle est l'hypocrisie de la dénonciation de ces pratiques par les Etats-Unis ?
Ils ont en effet continué la stérilisation jusqu'aux années 70, une pratique qui persiste, des conséquences de très longue durée, une inertie considérable
78
Quelle approche va être concurrente à la génétique classique et quand apparaît-elle ?
C'est l'approche moléculaire aux débuts des années 40, donc concurrente à la génétique de croisement de lignées consanguines
79
Par qui est développé l'approche moléculaire ?
Elle est développée par des physiciens, des chimistes et des biochimistes qui pensent qu'il faut aller au delà du décompte de ces transmissions de variants, il y a l'idée qu'il faut comprendre les bases physiques de l'hérédité
80
Sur quoi et par quels moyens vont-ils étudier l'hérédité à travers l'approche moléculaire ?
Ils vont tout d'abord travailler sur de nouveaux modèles expérimentaux (bactéries, virus) et ont recours de tout l'arsenal de la biochimie et de la biophysique (les isotopes, la cristallographie, centrifugation...) et aussi des approches de physiciens (modèles)
81
Quel est le premier modèle simple proposé pour l'ADN, le support de l'hérédité ?
C'est le modèle en double hélice qui a fait converger les avis sur le support génétique
82
Que se passe-t-il en une dizaine d'années ?
Les bases de la biologie moléculaire sont obtenues sur les mécanismes de l'expression génétique et le code génétique, une phase d'accélération
83
Qu'en est-il alors de la génétique humaine ?
Les choses bougent aussi, notamment parce que les biochimistes et les biologistes moléculaires vont s'intéresser à certaines maladies et vont chercher à en donner une description moléculaire
84
Qui est l'un des grands artisans de cette molécularisation ?
Pauling, un des plus grands chimistes du 20e siècle rivaux de Watson, spécialiste de la chimie des protéines et notamment de l'hémoglobine
85
Sur quoi va se pencher alors Pauling ?
Sur la drépanocytose
86
Qu'est-ce que la drépanocytose ?
C'est une maladie décrite en Amérique du nord qui semblait toucher principalement les populations africaines, on en meurt jeune
87
Quel phénomène intriguait les médecins ?
Dans les conditions de faible oxygénation, les globules rouges présentaient une forme de faucille
88
Quel était l'autre problème constaté et représentant un véritable mystère clinique ?
Il y avait des porteurs sains qui présentaient la même anomalie sans souffrir de crise, la forme en faucille était alors une précondition mais pas suffisante pour la médecine
89
Qu'essaye de faire Pauling à la sortie de la WWII ?
Il va essayer de prouver que les approches moléculaires peut avoir un impact sur la médecine
90
Que fut l'aspect de la science pendant la guerre ?
C'est un aspect majeur de la guerre avec les radars, la bombe atomique... En effet, c'est ceux les plus avancés en science qui ont remporté la victoire
91
Que veut montrer Pauling ?
Il veut montrer que la science a aussi un grand impact en temps de paix et donc que les gros financements sur la science de guerre peuvent tout aussi être utiles sur la science en temps de paix
92
Comment Pauling tente d'expliquer le mystère clinique en lien avec la drépanocytose ?
Il a procédé à une caractérisation des variants de globules rouges par électrophorèse sur papier, et ce fut un résultat majeur pour la science, il y avait une explication génétique de ce mystère clinique (hétérozygote au coeur de la génétique classique)
93
Qu'est-ce que montre les enquêtes de terrain en Afrique dans les années 50 pour cherche l'origine de ce gène responsable de l'anémie ?
On constate que la carte du caractère en faucille se superpose à celle du paludisme, ce qui conduit à l'hypothèse qu'à l'état hétérozygote, le gène en faucille donne un avantage contre le paludisme
94
Pourquoi les progrès thérapeutiques ont été très lents par rapport aux progrès scientifiques ?
Peut-être parce que la population principalement touchée était africaine, ce qui résultait à une certaine discrimination envers les noirs
95
Que permet donc la génétique ?
Elle permet de comprendre mais pas forcément de guérir, elle ne fournit pas de remède miracle
96
Que se passe-t-il en 1956 dans l'identification des chromosomes et maladies chromosomiques ?
L'élaboration de la méthode standardisée d'identification des chromosomes ; on connaît le nombre exact de chromosomes, on a ainsi franchi nos limites
97
Que cherchons-nous alors dès l'identification de tous les chromosomes ?
On commence à regarder les chromosomes des patients de l'hôpital psychiatrique, on cherche des bases chromosomiques de ces retards mentaux
98
Que réussissons-nous à faire suite à ces découvertes ?
Nous parvenons à identifier un certain nombre de maladies cliniques comme anomalies chromosomiques par exemple le mongolisme rebaptisé trisomie 21
99
A quoi ces identifications vont être limitées ?
Elles vont être limitées au diagnostic prénatal, on va pouvoir détecter ces anomalies sur les cellules du foeuts grâce à l'amniocentèse ?
100
Quelle est l'utilité thérapeutique du diagnostic prénatal ?
Il n'a pas de réelle valeur thérapeutique et sert essentiellement à des parents de savoir que leur enfant va être touché d'une anomalie grave
101
Que se passe-t-il en 75 ayant une valeur pour le diagnostic prénatal ?
La possibilité d'interrompre la grossesse pour ces raisons reçoit un cadre légal
102
Combien y a-t-il en 2010, d'interruptions médicales de grossesse et d'interruptions volontaires ?
Pour 800 000 naissances annuelles, 6 000 à 7 000 interruptions médicales de grossesse et 200 000 interruptions volontaires
103
Quel est le grand problème des gens de formation de santé qui veulent se tourner vers la génétique médicale ?
C'était l'incertitude de l'utilité thérapeutique de la génétique médicale
104
Quel était l'argument du Dr Arnold Munnich ?
Pour lui, la médecine n'existe pas sans diagnostic et ainsi que "nommer, c'est déjà traiter", c'est un soulagement pour la famille des patients
105
Quelles sont les différentes étapes de l'étude de la phénylcétonurie ?
C'est devenue un cas d'école, un modèle ayant connu trois points majeurs :
- identification et bases moléculaires dans les années 30
- méthodes de détection dans le sang entre les années 50 et 60
- traitement par régime alimentaire à partir des années 60
106
Quelle est la caractéristique commune d'enfants avec d'important retards mentaux en Norvège ?
Ils ont une urine particulière, avec une odeur assez pénétrante
107
Qui est le premier médecin qui examine leur urine par des méthodes biochimiques ?
C'est l'un des seuls à avoir une double formation en médecine et en chimie, Asbörn Fölling également concerné par son contexte familial
108
Qu'est-ce qui attire son attention sur ce retard mental ?
C'est que les parents sont intelligents alors que leurs enfants ne le sont pas, et ils ne peuvent ainsi être blâmés
109
Que parvient-il à réaliser à travers ses examens d'urine ?
Il parvient à isoler un acide (proche de la phénylalanine) en excès et montre que tout ceux qui sécrètent cet acide en excès présentent ce comportement de retard mental, d'irritabilité
110
Quelle compréhension de cette anomalie nous permet de conclure le résultat obtenu ?
On comprend que c'est une maladie moléculaire et qui peut donc être curable
111
Comment alors la traiter ?
Il faut modifier le régime alimentaire pour exclure la phénylalanine, mais cela conduit à affamer les malades
112
Quelle est l'alternative sur laquelle se tournent les médecins ?
Ils se tournent vers la génétique après l'échec de la thérapeutique pour ainsi améliorer le conseil génétique et en encourageant les porteurs de la mutation à ne pas avoir d'enfants
113
Quel est le constat établi ?
La connaissance de la génétique peut nous désintéresser de la recherche d'un traitement et miser plutôt sur le conseil génétique
114
Que se passe-t-il dans les années ?
Avec le test de Guthrie, un test bactériologique qui permet de dépister la maladie au stade néonatal (du nouveau né) quelques jours après la naissance pour pouvoir une chance d'y remédier
115
Quand ce test est-il commercialisé et généralisé ?
Il est commercialisé dans les années 60 aux Etats-Unis et généralisé en France dans les années 70
116
Par quoi pouvons-nous commencer à s'intéresser aux maladies rares ?
Par le déclin des maladies infectieuses et ainsi de la diminution des décès infantiles et les associations de parents d'enfants souffrant de retard intellectuel et avec JFK au pouvoir avec un léger handicap cognitif
117
Qu'est-ce que cet intérêt apporte ?
Il apporte un certain encouragement à rechercher un traitement c'est-à-dire un régime pauvre en phénylalanine
118
Quel est le problème de ces régimes ?
C'est qu'il a un coût métabolique entraînant une carence en protéines qui doivent être complétées par une substitution
119
Quel est le problème de ce régime alimentaire ?
C'est qu'il présente à un fardeau et qu'il a un impact social particulièrement à l'adolescence par désir d'intégration sociale et qui est donc très difficile à appliquer
120
Que pouvons-nous en conclure ?
Que le traitement d'une maladie chronique n'est pas triviale et c'est pas qu'un traitement existe qu'il est facile à adopter et à conserver
121
Que se passe-t-il si on décroche du traitement à l'adolescence ?
Les difficultés et effets s'accumulent et il est bien plus compliqué pour avoir un état physique et mental pour suivre le traitement à l'âge adulte
122
Quel est le consensus de la durée du traitement ?
Il est à vie
123
Quel est le risque de transmission maternelle au cours de la grossesse ?
La phénylalanine en excès circule dans le sang maternel et est transportée dans le placenta, les enfants sont affectés dès le ventre maternel
124
Quel état de cette pathologie en France ?
C'est un phénomène sous contrôle grâce au suivi de grossesse
125
Conclusions
