Hepatit Flashcards
Fall A
Tidigare väsentligen frisk 22-årig kvinna söker på akutmottagningen med ikterus sedan 1 dag.
Komplettera anamnesen och skissa på initial handläggning
Smittskyddsåtgärder?
Epidemiologi, 4-10 glas/helg, lkm, iv, resor
vet inte huruvida vaccinerad, pluggar
PEP - vad är det?
***
Vad kan ikterus bero på?
Prover:
ALAT, ASAT, GT, ALP, PK-INR
Blodstatus
CRP - ai hepatit - serologi
Järn –> hemokromatos
PK - visar funktionsförlust
- 1,6 –> sjuk - tag prover dagligen
- 2 –> IVA
PEP = Postexpositionsprofylax
- nyfödda till B-positiva mammor får B-vaccin + ibland γ-globulin
Av vuxna blir 2 - 5 % kroniska, av barn 80 - 90 %
A blir ofta asymtomatisk hos barn, vuxna rejält sjuka
C blir ofta kronisk
Internetmedicin:
Diagnosen virushepatit baserar sig på anamnestiska, kliniska, biokemiska, virologiska och serologiska data.
Då samtliga fem kända virus som kan ge virushepatit hos immunkompetenta individer, hepatit A-, B-, C-, D- och E-virus, kan ha identisk symtombild varierande från subkliniska former utan symtom till fulminanta former med snabb progress till allvarlig sjukdom och död, så blir det i praktiken de serologiska testerna som avgör vilken hepatit det rör sig om.
Hepatit A och E utvecklas ej till kroniska former, vilket är vanligt vid hepatit B, C och D.
Vad gäller hepatit E är undantaget immunsupprimerade som vid kraftig immunsuppression kan drabbas av kronisk HEV-infektion.
För diagnosen akut virushepatit krävs följande:
- Ett ALAT värde > 5 x ÖNG (=övre normalvärdesgränsen) vilket för män motsvarar 6.0 µkat/L och för kvinnor 3.8 µkat/L (ej obligat). Normalt ALAT är < 1.2 respektive 0.7 µkat/L för män och kvinnor.
- Kliniska fynd förenliga med hepatit såsom ikterus och hepatomegali (ej obligata).
- Anamnes på hepatitsymtom såsom anorexi, illamående och trötthet (ej obligata).
- Serologiska tecken på akut virushepatit (obligata fynd).
- Virologiska tekniker som påvisar virus-DNA/-RNA.
För diagnosen kronisk virushepatit krävs följande:
- En sjukdomsduration på mer än 6 månader
- Positiv virusserologi för hepatit B, C och/eller D
- Påvisande av virus-DNA/-RNA
***
Gulsot
Överflöd av bilirubin i blodet ger gulsot (> 2,0 mg/dl; eller 1,2 mg/dl??)
Ses enklast i ikteriska sklerae
- Hemolys –> okonjugerat bilirubin som inte kan utsöndras. Kan ge Kern-icterus hos barn.
- Cholestas pga intra- eller extrahepatisk obstruktion –> gulsot + klåda av gallsalter, xanthom (cholesterol-deposition), stegrat alkaliskt fosfatas.
- Hemorrojder
- Caput medusae
- Levercancer
- Kernicterus: hemolytisk sjd hos nyfödda (erythroblastosis fetalis) kan –> ansamling av okonjugerat bilirubin i hjärnan, vilket kan –> svår neurologisk skada = kernicterus
- *Definition av ikterus:**
- gulfärgning av vävnaderna orsakad av gallpigment
S-bilirubin runt 35 μmol/L –> gulfärgning i sklera
Total-bilirubin-värden > 70 μmol/L –> leverskada
JÄMFÖR din hand o patientens mage!
Tre varianter:
Isolerad bilirubinstegring
1. Ökad prod av bilirubin <– hemolys:
↑ retikulocyter
↓ haptoglobin
(OBS att // inflammatorisk reaktion kan maskera tecken på hemolys då haptoglobin kan vara normal istf sänkt.)
- Rubbningar i bilirubinmetabolismen (normala retikulocyter)
2a. Gilberts syndrom: ofta intermittent, män > kvinnor, ↑ okonj bilirubin - men inte > 50 μmol/L
2b. Dubin-Johnsons syndrom: isolerad ↑ konj bilirubin, intermittenta buksmärtor typ gallsten (diff-diagnos: ingen isolerad stegring av bilirubin), leverbiopsi (pigment i cellerna) - Icterus neonatorum
- *Stegring av bilirubin o transaminas**
1. Hepatocellulär ikterus:
1a. Akut hepatit (viral, toxisk, lkm, ischemisk, mm)
1b. Kronisk hepatit
1c. Cirrhos
1d. Cirkulationsrubbning (Budd-Chiari-syndrom) - Graden av ikterus ∼ labtecken till akut (↑ aminotransferas) eller kronisk (brist på koagulationsfaktorer) leverskada
- Bilirubin är ett förhållandevis okänsligt test för leverskada/funktion. Kombinera alltid med PK-INR och albumin
- Vid akut on kronisk hepatocellulär skada: högt bil, högt INR, transaminaser som normaliseras – finns inte lever kvar.
Stegring av bilirubin o transaminas och kolestas (ALP)
Kolestas: framträdande stegring av ALP och/eller GT med relativt sett mindre framträdande aminotransferasstegring
1. Intrahepatisk kolestas
1a. lkm
1b. graviditet
1c. alkohol
1d. kolestatisk hepatit (ffa typ A)
1e. PBC
1f. tumörinfiltration, lymfom
1g. TPN …
- Graden av ikterus är ICKE ∼ labtecken till akut (↑ aminotransferas) eller kronisk (koagulationsfaktorbrist) levercellskada: skadan drabbar ffa utsöndringen till gallcanaliculi
2. Extrahepatisk kolestas
= mekaniskt hinder i intra- eller extra-hepatiska gallgångar
2a. PSC
2b. Tumör
2c. Gallgångsatresi, koledokuscysta
2d. Koledokussten
2e. Pankreascancer
2f. Pankreatit
2g. Duodenalcancer …
Anamnes?
☛ lkm, hälsopreparat
☛ blodtransfusion, missbruk, tatuering, …
☛ alkohol
☛ tidigare operation (cancer, kolcystektomi)
☛ ljus avföring + mörk urin
☛ klåda ffa med kolestatisk ikterus
☛ feber + frossa – mekaniskt hinder i gallgångar
☛ låg ålder –> hepatit
☛ medelålders kvinna –> gallsten (dis of 4F)
☛ hög ålder –> malignitet
Status?
* Yttre tecken till kronisk leversjd?
* Palpabel lever: stor, liten, öm, hård
* Palpabel gallblåsa: Courvoisiers tecken
* Palpabel mjälte
Labprover?
* Bil, ASAT, ALAT, ALP, GT
* INR, albumin
* Blodstatus + TPK
* ferritin, alfa-AT, TSH
* Plasma-elfores
* Hepatit-serologi
* Auto-AK (ANA, AMA, ANCA, SMA)
UL + iv kontrast, leverbiopsi, MRCP, …
Haptoglobin (förkortat Hp) är ett plasmaprotein som för det mesta produceras i levern och som binder fritt hemoglobin som frisatts från röda blodkroppar när dessa bryts ner, således sjunker koncentrationen av haptoglobin vid hemolytiska tillstånd. Låg halt av haptoglobin i blodet orsakas av sjukdomar i lever och mjälte eller hemolys medan en hög koncentration kan bero på inflammationer, detta för att binda upp järnet som finns i blodbanan och därmed hindra bakteriell tillväxt. Normalvärden för haptoglobin i blodet är 0,45-2,75 g/L för vuxna. Barn har ofta för låga värden av haptoglobin för att de ska kunna mätas och därför är det ingen bra metod för att ställa diagnoser hos barn.
Kliniska tecken på leversjd:
- Jaundice - ikterus - blir gul pga ↑ konc bilirubin (både okonj o konj), lättast i sclerae
- Ascites - komplicerad process, trol ej helt klarlagd, bl a ↓ albumin
- leverförstoring - öm vid akut hepatit
- Mörkfärgad urin
- Ospecifika är bl a: trötthet, matleda, illamående, viktnedgång, buksmärtor, t ex gallsten, GI-blödning (portahypertension, koag-defekt)
…
- *Leverstigmata:**
1. ikterus, ikteriska sclerae
2. förstärkt venteckning
3. gynekomasti (androgener bryts inte ned helt utan omvandlas till östrogen)
4. spider naevi - cirrhos
5. palmarerytem - röda handflator - cirrhos
6. caput medusae
Kemiska analyser
Pågående leverskada:
Transaminaser är 1 och 2:
1. ALAT = alanin-amino-transferas - i cytoplasman - viktigast då mest specifikt för leverskada
2. ASAT = - även i hjärta, muskel, i cytoplasman - inte alls lika specifikt, ökar t ex vid muskelskada
3. LD = laktatdehydrogenas (LD5 i lever, stora muskler, LD1 i hjärta, erytrocyter) Ännu mindre specifikt. Ökar mindre, kanske 10 ggr, vid hepatit.
Gallavflödeshinder:
4. ALP = alkaliskt fosfatas (membranbundet). Ej specifikt. Stiger vid ökad skelettomsättning, t ex hos barn, vid Pagets sjd, metastaser i skelettet.
5. gamma-GT = gamma-glutamoid-transferas. Ännu mer ospecifikt. Förhöjt även vid diabetes, alkohol, lkm.
6. CDT = Carbohydrate Deficient Transferrin. Ökar vid alkoholmissbruk. Den markör som används för att se patientens alkoholkonsumtion.
Leversjukdomens aktivitetsgrad:
ALAT ger bra uppfattning om utbredning av leverskada
Antitrypsin (akutfasprotein, ökar inom 1 dygn) - speglar leverinflammation väl. Även CRP, men är generellt för hela kroppen.
Ig - ökar inom 3 veckor. IgM (akut hepatit), IgA (alkohol: alkoholinducerad skrumplever -> leverns förmåga att ta upp IgA förloras -> IgA ackumuleras i blodet), IgG (kronisk aktiv hepatit)
Fibrosaktivitet (cirrhosutveckling):
Prokollagen III-peptid
Malign transformation:
Vid primär levercancer: alfa-fetoprotein (för att följa förloppet, inte upptäcka)
Kvantitativ hepatocellulär funktion:
S-Albumin - mått på proteinsyntes - normalt värde tills 80% av levern är utslagen
Protrombinkomplex - mått på proteinsyntes (brist kan även bero på sänkta F II, VII, IX, X, pga K-vit-brist). Brist –> högt INR.
[S-Bilirubin - upptag, konjugering, exkretion]
Ikterus och dess orsaker
Jan Lillienau - LU
Diffar: (kursiva – medicinska sjd)
- Hepatit A, B, C, D, E……..INE
- CMV o EBV
- AIH, PSC o PBC
- Alkohol-cirrhos o NASH-cirrhos
- Läkemedel, Naturläkemedel o Svamp
- Gilbert, Crigler-Najjar o Dubin-Johnson
- Olika sjd vid graviditet
- Hemochromatos o Wilson
- Portatrombos, Budd-Chiari o Ischemi
- Koledochussten
- Periampullär cancer med pankreas eller annat ursprung
- Gallvägscancer=Kolangiocarcinom
- Primär levercellscancer i cirrhotisk lever=Hepatom
- Primär levercellscancer vid Hepatit B med fibros
- Generaliserad cancer med omfattande levermetastasering
Principiella orsaker till icterus
- Förändrad bilirubinomsättning.
- Kronisk eller akut leversjukdom
- Gallstas
- Hemolys
- Kombination av faktorer
Okonjugerade hyperbilirubinemier
- Gilbert syndrom o Crigler-Najjar
- Neonatal hyperbilirubinemi
- Fasta
- Hemolys
- Erytrocyte abnormalitet:sferocytos o G-6-PD brist
- Hypersplenism
- Defekt erytropoes: Thalassemi
Konjugerade hyperbilirubinemier
- Intrahepatiska orsaker
- Alla hepatocellulära orsaker (hepatit av olika slag)
- Kolestatiska orsaker (PBC o intraheptisk PSC)
- Metabola orsaker
- Dubin-Johnson, Rotors syndrom
- Kolestas vid graviditet
- Extrahepatiska orsaker
- Gallgångsorsaker (Tumör, Sten, extrahepatisk PSC)
- Pancreasorsaker (Tumör o Sten - ovanligt)
Hepatologiska tillstånd snarare än sjukdomar - många till antalet - skall utredas med måtta
- Gilberts syndrom
- Enzyminduktion pga farmaka
- Lätt ALAT- och GT-stegring hos överviktig
Icterus vid leversjukdom
- Ett avancerat symptom
- Kan vara:
- Akut eller kronisk leversjukdom
- Kolestatisk eller hepatocellulär sjukdom
- Cirrhosutveckling eller inflammation
Den mest akuta leversvikten
- Paracetamolintoxikation
- Svampförgiftningar-amatoxin i lömsk flugsvamp
- Portatrombos, Budd-Chiari o Ischemi
- Morbus Wilson kris
Graviditetsrelaterade leverproblem
- Intrahepatisk graviditetskolestas
- Preeclampsi och eklampsi
- HELLP - Hemolysis, Elevated Liver enzymes and Low Platelets
- Fatty Liver of Pregnancy (FLP)
Fall B
30-årig UD-tjänsteman. Ensamstående. Reser mycket i arbetet. Senaste månaderna pendlat till Mellanöstern i tjänsten. Tidigare frisk. Insjuknat ca 6 dagar sedan med trötthet, illamående. Idag noterat att han är gul i ögonen. Status opåverkad. Ikterisk. Buk Ömmar lite under hö arcus. I övrigt ua.
CRP <10. Hb 142. Bilirubin 187 (ref < 22). ALAT 42 (< 1.2), ASAT 29 (< 0.8), ALP 3.8 (ref <1.9).
Handläggning?
Smittskyddsåtgärder?
*******
Leverdiagnostik
Vilka är de kliniska tecknen på hepatit/leversjd? Leverstimata?
Hur ser beslutsträdet ut vid utredning av ikterus?
- *Kemiska analyser:**
1. Vid pågående leverskada läcker cellerna enzymer. Nämn o beskriv tre analyser.
2. Vid gallavflödeshinder - enzymer i gallepitelet läcker. Kliniskt ses ofta ikterus och klåda.
Leversjukdom kan vara prehepatisk (hemolys), hepatisk eller posthepatisk (cholestas)
Benigna tecken: tidigare besvär, t ex gallsten, akut, svår buksmärta, feerm ikterus i attacker
Maligna tecken: tidigare cancer, > 2 veckors sjd, viktminskning, oöm, stel, palpabel gallblåsa (Courvoisiers tecken)
Gilberts sjd (genetisk) = okonjugerat bilirubin i blodet. Kan inte. Några procents prevalens. Hemolys: RBC --\> Hb --\> mjälten --\> okonj bilirubin --\> levern --\> konj bilirubin --\> tarmen
- *Leverns funktioner:**
1. Energiomsättning: kolhydrater, lipider
-
Syntes o degradering av proteiner
* Plasmaproteinsyntes:
albumin (=hepatocytmassa) - sjunker först när 70-80% av levern är utslagen
akutfasproteiner (CRP, antitrypsin mfl - vid inflammation)
koagulationsfaktorer (protrombin = hepatocytmassa)
Lipoproteiner (VLDL)
* Nedbrytning:
plasmaproteiner
aminosyror —>> glukos
ureasyntes -
Biotransformation och exkretion (avgiftning)
endogena ämnen: kolesterol till gallsyror, heme till bilirubin
exogena ämnen: t ex lkm -
Upplagringsplats
B12, folsyra, riboflavin, vitA, metaller (bl a Zn, Cu, Fe)
Bilirubin, ALAT, ASAT –> parenkymatöst. Troligen HAV el HBV (vaccinerad? - anti-Hbs (AK))
Inkubation HAV 2 - 6 v; HBV 2 - 6 mån
HAV: Bilirubin > 40-50 –> nästan alla blir ikteriska. Smittsam 3v före o 2 v efter.
Diagnosticering av akut hepatit:
För diagnosen akut virushepatit krävs följande:
- Ett ALAT värde > 5 x ÖNG (=övre normalvärdesgränsen) vilket för män motsvarar 6.0 μkat/L och för kvinnor 3.8 μkat/L (ej obligat). Normalt ALAT är
- < 1.2 respektive 0.7 μkat/L för män och kvinnor.
- Kliniska fynd förenliga med hepatit såsom ikterus och hepatomegali (ej obligata).
- Anamnes på hepatitsymtom såsom anorexi, illamående och trötthet (ej obligata).
- Serologiska tecken på akut virushepatit (obligata fynd).
- Virologiska tekniker som påvisar virus-DNA/-RNA.
A: IgM + PK
B: HBsAg, HBc-IgM + PK
C: HCV-RNA, HCV-AK (båda både akut o kronisk HCV) + PK
PCR-HCV-RNA: Påvisar HCV i blodet och säkerställer om personen har en pågående och smittsam infektion.
PK indikerar allvarlighet
A: Blodprov ok efter 3-6 mån. 1 % behöver tx. Testas 1 - 2 ggr per vecka tills man ser att pt stabiliseras. PEP till hushållskontakter = A-vaccin + γ-globulin.
Alla hepatiter är smittskyddsanmälningspliktiga.
Kliniska tecken på leversjd:
Jaundice - ikterus - blir gul pga ↑ konc bilirubin (både okonj o konj), lättast i sclerae
Ascites - komplicerad process, trol ej helt klarlagd, bl a ↓ albumin
leverförstoring - öm vid akut hepatit
Mörkfärgad urin
Ospecifika är bl a: trötthet, matleda, illamående, viktnedgång, buksmärtor, t ex gallsten, GI-blödning (portahypertension, koag-defekt)
…
- *Leverstigmata:**
1. ikterus, ikteriska sclerae
2. förstärkt venteckning
3. gynekomasti (androgener bryts inte ned helt utan omvandlas till östrogen)
4. spider naevi - cirrhos
5. palmarerytem - röda handflator - cirrhos
6. caput medusae
Kemiska analyser
Pågående leverskada:
Transaminaser är 1 och 2:
1. ALAT = alanin-amino-transferas - i cytoplasman - viktigast då mest specifikt för leverskada
2. ASAT = - även i hjärta, muskel, i cytoplasman - inte alls lika specifikt, ökar t ex vid muskelskada
3. LD = laktatdehydrogenas (LD5 i lever, stora muskler, LD1 i hjärta, erytrocyter) Ännu mindre specifikt. Ökar mindre, kanske 10 ggr, vid hepatit.
Gallavflödeshinder:
4. ALP = alkaliskt fosfatas (membranbundet). Ej specifikt. Stiger vid ökad skelettomsättning, t ex hos barn, vid Pagets sjd, metastaser i skelettet.
5. gamma-GT = gamma-glutamoid-transferas. Ännu mer ospecifikt. Förhöjt även vid diabetes, alkohol, lkm.
6. CDT = Carbohydrate Deficient Transferrin. Ökar vid alkoholmissbruk. Den markör som används för att se patientens alkoholkonsumtion.
Leversjukdomens aktivitetsgrad:
ALAT ger bra uppfattning om utbredning av leverskada
Antitrypsin (akutfasprotein, ökar inom 1 dygn) - speglar leverinflammation väl. Även CRP, men är generellt för hela kroppen.
Ig - ökar inom 3 veckor. IgM (akut hepatit), IgA (alkohol: alkoholinducerad skrumplever -> leverns förmåga att ta upp IgA förloras -> IgA ackumuleras i blodet), IgG (kronisk aktiv hepatit)
Fibrosaktivitet (cirrhosutveckling):
Prokollagen III-peptid
Malign transformation:
Vid primär levercancer: alfa-fetoprotein (för att följa förloppet, inte upptäcka)
Kvantitativ hepatocellulär funktion:
S-Albumin - mått på proteinsyntes - normalt värde tills 80% av levern är utslagen
Protrombinkomplex - mått på proteinsyntes (brist kan även bero på sänkta F II, VII, IX, X, pga K-vit-brist). Brist –> högt INR.
[S-Bilirubin - upptag, konjugering, exkretion]
Hur ser beslutsträdet ut vid utredning av ikterus?
AKUT VIRUSHEPATIT
- Asymptomatiska fall vanligt
- Ingen behandling–Självläkande
- INR avgör svårighetsgraden–fulminant hepatit
HAV:
Ingen specifik behandling finns
Ingen smittfrihetskontroll behövs
Postexposition
Ges snarast, senast 14 dagar efter smittotillfället, till mottagliga personer som varit utsatta för smitta.
Hepatit A-vaccin ges till personer i åldrarna 1-40 år som ska ha postexpositionsprofylax
Gammaglobulin ges som postexpositionsprofylax till personer >40 år eller <1 år och till personer med kronisk leversjukdom eller nedsatt immunförsvar samt till gravida
Preexposition
Kan ges till resenärer som besöker eller vistas i områden med omfattande spridning av hepatit A-virus.
Preexpositionsprofylax
Ges med vaccin som endast ger skydd mot hepatit A, ej kombinationsvacciner. Hepatit A-vaccin ger skydd i cirka 20 år.
HBV:
Utredning av Akut hepatit B
Hepatitserologi (HBsAg-positiv, anti-HBc IgM-positiv)
Leverstatus, INR
Kompletterande laboratorieanalyser
- Kvantifierat HBV-DNA
- Hepatit C-markörer: Anti-HCV, om positivt svar bör man även ta HCV-RNA
- Hepatit D-markörer: Anti-HDV
- HIV-test
- Biokemiska markörer: ASAT, ALAT, albumin, PK/INR, trombocyter
Behandling av HBV
Akut hepatit B
- Antiviral terapi övervägs vid leversvikt
- Övriga följs till utläkning med provtagning efter 3 samt eventuellt 6 månader
- Utläkning av akut hepatit B sker i cirka 90% hos immunkompetenta vuxna personer
För utläkning krävs:
- Normaliserat ALAT-värde
- Negativt HBsAg
- Utvecklade anti-HBs (=antikroppar mot hepatit B-ytantigen). Om HBsAg-positiv >6 månader, remittera till infektionsklinik
Kronisk hepatit B
Syftet med behandlingen är att överföra e-Ag till anti-e och HBsAg till anti-HBs och på så vis:
- Minska risken för fortsatt leverskada
- Minska risken för sena komplikationer som cirrhos och hepatocellulär cancer
- Minska smittsamheten
- Patienter som ska påbörja immunsupprimerande behandling kan få stigande virusnivåer, kontakta infektionsklinik för bedömning
Behandlingsrek - Kronisk HBV-infektion
karakteriseras av att förlop- pet genomgår olika stadier, vilket är särskilt tydligt vid perinatalt för vär vad infektion. Det första stadiet, immuntoleransfasen, kännetecknas av hög virusre- plikation och obetydlig leverin ammation. Detta sta- dium kan pågå från något år till era decennier och övergår i merparten av fallen till en immunaktive- ringsfas med ökad in ammatorisk reaktion i levern. In ammationen och även virusreplikationen kan uktuera under denna fas. Markanta reaktiveringar förekommer också ofta efter perioder med normala ALAT/ASAT- och låga HBV-DNA-mängder. Denna fas följs oftast av en immunövervakningsfas med låg virusreplikation och ringa leverin ammation, varav majoriteten patienter så småningom uppnår en stabil immunövervakningsfas. En resolutionsfas med Hb- sAg-negativitet och utveckling av antikroppar (anti- HBs) ses årligen hos 1–2 % av de kroniska bärarna.
Hos patienter i stabil övervakningsfas och till och med i resolutionsfas kan hepatit B-infektionen reak- tiveras vid immunsuppression, till exempel i samband med transplantation eller behandling av maligna sjukdomar.
Behandling av kronisk hepatit B-infektion
Övergripande behandlingsmål
- Förhindra progress av leverskadan till cirros
- Förhindra andra senkomplikationer (dekompen- sation eller HCC)
Behandlingsindikationer
• Måttlig eller uttalad lever bros (motsvarande stadium ≥ 2 i en histologisk 4-gradig skala enligt Ludwig och Batts) och pågående in ammation (förhöjt ALAT vid upprepade tillfällen)
Måttlig till uttalad in ammation oberoende av - brosstadium vid utdraget förlopp
Levercirros och kvarvarande virusreplikation (> 200 IU/mL) oberoende av ALAT-nivå
Generellt bör behandling begränsas till patienter med fortgående aktiv infektion, dvs. HBV-DNA > 2 000 IU/mL vid HBeAg-negativ kronisk hepatit och HBV-DNA > 20 000 IU/mL vid HBeAg-positiv kronisk hepatit B (Rekommendationsgrad A).
Behandling bör särskilt övervägas för patienter med hög risk för cancerutveckling, dvs. vertikalt smittade män över 35–40 år och vertikalt smittade kvinnor över 45–50 år (Rekommendationsgrad B).
Vid bedömning av behandlingsindikation för kronisk hepatit B skall, förutom leverskadans svå- righetsgrad och förväntat naturalförlopp, också sannolikheten för terapisvar, risken för biverkningar och resistensutveckling samt förväntad följsamhet till be- handlingen, vägas in.
Faktorer som predikterar ett bestående terapisvar
- HBeAg-positiv infektion och HBV-DNA-nivå < 100 miljoner IU/mL
- Hög S-ALAT-nivå (> 2–5 ggr övre normalvärdet) • Aktiv in ammation i levervävnaden
Kort sjukdomsduration och kvinnligt kön är as- socierat med bättre behandlingssvar, men har lägre prediktivt värde än ovan angivna faktorer. Samtidig hiv-infektion eller immunsuppression är ofördelak- tiga faktorer.
Mätbara behandlingsmål
- Eliminering eller bestående reduktion av HBV- DNA-nivån i serum
- Serokonversion från HBeAg till anti-HBe
- Normalisering av S-ALAT
- Förbättrad leverhistologi med minskad inflammation och fibros
- Serokonversion från HBsAg till anti-HBs
Läkemedel
Det finns idag sex läkemedel med olika verkningsme- kanismer som är godkända för behandling av kronisk hepatit B: alfa-interferon (IFN), pegylerat IFN alfa- 2a (Peg-IFN), lamivudin (LAM), adefovir (ADV), entecavir (ETV) och telbivudin (TBV). Emtricitabin och tenofovir har potent aktivitet mot HBV, men är ännu endast godkända för behandling av hiv-infek- tion. En kombinationstablett av de två läkemedlen (Truvada) nns också godkänd för hiv och har stu- derats vid behandling av patienter som är samtidigt infekterade med HBV och hiv.
***
Förhållningsregler
Första återbesöket redan efter 1-2 månader för att fullfölja smittspårningen och efterhöra att patienten tillgodogjort sig förhållningsreglerna.
Smittspårning
Smittspårning (Smittskydd Stockholm) innebär att omgivningsutredning ska genomföras och profylax med vaccination ges till personer som saknar markörer för hepatit B. Provtagning av dem som kan ha utsatts för smitta (sexualpartners, familjemedlemmar och sprutdelningskamrater)
Vaccination:
Postexpositionsprofylax är alltid kostnadsfritt för patienten. Vid akut hepatit B bör vaccination ges efter exposition. Kan då ges som snabbvaccination med hepatitvaccin dag 0, 7, 21 samt efter 6-12 månader. Hepatit B immunoglobin kan övervägas i vissa fall vid sticktillbud.
Förebyggande behandling
Vaccination:
- Hepatit B-vaccin
- Kombination vaccin hepatit A+B
HCV:
Akut hepatit C
Symtomgivande endast i cirka 15% av fallen, varav en stor andel läker ut sin hepatit. Inkubationstid 1-3 (6) månader. Sällan ikterus men oftast förhöjda transaminaser. Av de icke primärt symtomgivande patienterna utvecklar majoriteten en kronisk hepatit.
Kronisk hepatit C
- Sällan symtomgivande
- Upptäcks vid utredning av leverpåverkan
- Leversvikt (ovanligt)
Utläkning
För att fastställa utläkt infektion av hepatit C vid positiv anti-HCV men negativt HCV-RNA räcker det ofta med ett testtillfälle om patientens misstänkta smittotillfälle ligger långt tillbaka i tiden och patienten har normala levervärden.
Om patienten kan ha smittats det senaste året, har nyligen avslutat hepatit C-behandling eller tidigare har varit HCV-RNA-positiv, rekommenderas två negativa HCV-RNA-test med 3-6 månaders mellanrum för att säga att hepatit C-infektionen är utläkt.
Faktorer som påverkar förloppet negativt
- Hög ålder vid insjuknande
- Alkoholkonsumtion
- Annan leversjukdom (tex hemokromatos, primär billiär cirros eller autoimmun hepatit)
- Annan kronisk virusjukdom (tex HIV, hepatit B)
- Kraftig övervikt
- Metabolt syndrom, särskilt diabetessjukdom
Behandling av HCV
Akut hepatit C
Specialistbedömning.
Immunitet föreligger inte efter behandlad hepatit C-infektion.
Kronisk hepatit C
Pegylerat Interferon, Ribavirin och tillägg av direktverkande antiviralt läkemedel (fn en proteashämmare) under 12-48 veckor har varit grunden för behandlingen. Nu finns nya behandlingsrekommendationer med en kombination av antivirala läkemedel som ger bättre utläkning och färre biverkningar än de tidigare. Se Läkemedelsverket. För närvarande ges denna behandling i första hand till patienter med grav leverskada/cirrhos samt till patienter där levertransplantation genomförts eller planeras.
Om utläkning efter behandling och fibrosgrad 3-4, kvarstår viss ökad risk för levercancer varför dessa patienter bör följas upp på den klinik som givit den antivirala behandlingen och inte inom primärvården.
Utläkt infektion ger ingen immunitet trots att serumantikroppar ofta kvarstår hela livet. Nysmitta endast vid ny exponering.
Vaccination mot hepatit C finns inte idag.
Fall C
En 18-årig kvinna söker akut pga nydebuterad ikterus. Är tidigare väsentligen frisk och äter inga mediciner. Berättar att hon känt sig ”hängig” i några månader. Dålig aptit och gått ned några kg i vikt. Ny pojkvän sedan 6 månader.
Aldrig tagit intravenösa droger. Alkohol på helgerna.
Senaste utlandsresa var till Kanarieöarna med pojkvännen för 1 månad sedan.
CRP <10. Hb 126. Bilirubin 223 (ref < 22). ALAT 18 (< 1.2), ASAT 23 (< 0.8), ALP 1.4 (ref <1.9). INR 1.7
(PK - visar funktionsförlust: 1,6 –> sjuk - tag prover dagligen; 2 –> IVA)
Handläggning?
Smittskyddsåtgärder?
Diff: HAV, HBV eller a/i
ASAT/ALAT > 1 talar för alkohol eller a/i
Prover: HAV, HEV, HBV negativa –> IgG 28 (SR 50 (kv
Glattmuskel-AK
–> a/i. Livslång medicinering med prednisolon + asatioprin
Autoimmun hepatit
Vem drabbas typiskt?Oftast kvinnor
Immun-proteiner?
Inga serummarkörer för virus. Förhöjda IgG och auto-AK mot bl a kärnor, glatt muskel o mitokondrier.
Autoimmun hepatit förekommer ofta tillsammans med andra sjukdomar. Vilka, t ex? Har ofta andra autoimmuna sjd som RA, thyroidit, Sjögren, ulcerös kolit.
Varför är det viktigt att skilja från virushepatit?
- Viktigt att skilja från virushepatit inför kortisonbehandling.*
- Kan utvecklas utan att märkas eller bli svår. Svarar typiskt dramatiskt på immunosuppressiv terapi.*
Internetmedicin
Autoimmun hepatit (AIH) är en kronisk leverinflammation av oklar genes som histologiskt karaktäriseras av interfashepatit, förekomst av leverrelaterade autoantikroppar och hypergammaglobulinemi.
Leversjukdomen drabbar mest kvinnor (70 %) och kan debutera i alla åldrar. Index-leverbiopsi visar oftast en kronisk hepatit även om patienten har ett kliniskt insjuknande som vid en akut hepatit. Kronisk autoimmun hepatit kan således debutera med en akut fulminant hepatit (se även behandlingsöversikten “Leversvikt, akut - vuxna”, länk nedan).
Enligt kriterier från “International Autoimmune Hepatitis Group” är autoimmun hepatit den enda formen av kronisk hepatit som inte behöver 6 månaders duration för att klassificeras som kronisk.
De flesta patienter uppnår remission vid standardbehandling med prednisolon och/eller azatioprin (Imurel), men recidiv är vanligt vid försök till utsättande av behandling, särskilt under de första 2-3 åren.
Levertransplantation kan vara nödvändig för det fåtal patienter som inte svarar på immunosupprimerande behandling eller utvecklar dekompenserad leversjukdom.
DIAGNOSTIK
Hörnstenarna vid diagnostiken av AIH är:
- Stegring av ASAT och ALAT, ofta > 2-3 gånger normalvärdet
- Hypergammaglobulinemi med IgG stegring ≥ 1,5 gånger normalvärdet
- SMA och/eller ANA förekomst med titer på > 1/80
- Histologiskt veriferad periportal och/eller periseptal inflammation (“piecemeal necrosis”) med tät lymfocytinfiltration
Diagnosen AIH kräver även:
- Avsaknad av viral etiologi (negativ hepatitserologi)
- Ingen eller endast marginell cholestas kliniskt, biokemiskt eller histologiskt
- Inga hållpunkter för alkoholleversjukdom, läkemedelsutlöst leverskada eller annan toxisk leverskada
Läkemedelsanamnesen är mycket viktig eftersom läkemedelsorsakad leverskada kan likna AIH kliniskt, biokemiskt och även histologiskt. Att identifiera läkemedel och sedan seponera dem kan bota patienten.
Läkemedel som kan orsaka en AIH-liknande bild:
- infliximab
- diklofenak
- propylthiouracil
- nitrofurantoin
- sulfonamider
- acetylsalicylsyra
- klorpromazin
- isoniazid
- vissa “örtmediciner
FASS Azatioprin
Farmakodynamik
Azatioprin underlättar överlevandet och funktionen av transplanterat organ och har även signifikant terapeutisk effekt hos en del patienter med autoimmuna sjukdomar.
Farmakokinetik
Azatioprin är ett imidazolderivat av 6-merkaptopurin (6-MP). Den exakta verkningsmekanismen är okänd. In vivo sker en snabb nedbrytning till 6-MP och en metylnitroimidazoldel. 6-MP går in i vävnaderna och metaboliseras vidare. Betydelsen av metylnitroimidazoldelen är inte klarlagd. Bestämning av plasmakoncentrationen av azatioprin eller 6-MP kan inte relateras till effekten eller toxiciteten av dessa substanser.
Hos patienter med reducerad njurfunktion utsöndras preparatet och dess metaboliter med minskad hastighet och med fortsatt kumulativ effekt
WIKI:
Imidazole is an organic compound with the formula (CH)2N(NH)CH. It is a white or colourless solid that is soluble in water, producing a mildly alkaline solution. In chemistry, it is an aromatic heterocycle, classified as a diazole.
Many natural products, especially alkaloids, contain the imidazole ring. These imidazoles, share the 1,3-C3N2 ring but feature varied substituents. This ring system is present in important biological building-blocks, such as histidine, and the related hormone histamine. Many drugs contain an imidazole ring, such as certain antifungal drugs, the nitroimidazole series of antibiotics, and the sedative midazolam.
When fused to a pyrimidine ring, it forms purine, which is the most widely occurring nitrogen-containing heterocycle in nature.
Fall D
Tidigare väsentligen frisk 25-årig ensamstående kontorist. Insjuknar med trötthet, matleda, illamående. Efter 10 dagar mörk urin och ljus avföring. Strax därefter noterat gula ögonvitor. Inkommer till akutmottagningen.
I status ikterisk utan andra leverstigmata. Buk mjuk, levern palperas lätt ömmande strax under hö arcus.
Rutinlab visar bilirubin 155 μmol/L (< 22), ASAT 28 μkat/L (< 0.8), ALAT 40 μkat/L (< 1.0), ALP 5,8 μkat/L (< 1.9).
Handläggning?
Smittskyddsåtgärder?
- *Leverstigmata:**
- ikterus, ikteriska sclerae
- förstärkt venteckning
- gynekomasti (androgener bryts inte ned helt utan omvandlas till östrogen)
- spider naevi - cirrhos
- palmarerytem - röda handflator - cirrhos
- caput medusae*
- ikterus, ikteriska sclerae
Ny man för 3 mån sedan.
Akut virushepatit:
- HAV IgM - neg
- HBC IgM + ( akut)
- HBs AG + ( kronisk el akut)
–> akut HBV; 2 - 5 % risk för kronisk
Råd: 0 alkohol till smittfrihet (ökar leverskadan) –> kan inte påverka –> efter 6 mån ser man om det blivit kroniskt. Om inte –> “smittfri”.
- HBs AK utläkt eller immunitet
- Sexualpartners 2 mån före ikterusdebut tom utläkning riskerar (30 % risk) att ha blivit smittade
- EN blodsmitta –> kolla andra: HIV
Fall E
48-årig man som när han för första gången anmäler sig som blodgivare blir stoppad då prov visar att han är anti-HCV positiv. Kommer på remiss från blodcentralen för utredning.
Initial utredning?
Smittskyddsåtgärder?
Behandling?
Testa HCV-RNA –> akut/kronisk eller utläkt?
Diagnos: prov med 6 mån mellanrum.
Prover: leverprover + PK + albumin + TPK (funktionsprover) + fibroscan (fibrosgrad)
Epidemiologi: kolla HBV, HAV, HIV
HCV smittsamhet: blodtransfusion före 1992 och iv missbruk hög smittsamhet, sex och stickskador låg smittsamhet < 23. Testa 0, 2, 6 mån.
HCV-behandling: ges bara till pt m dåliga labbvärden o fibroscan - pga kostnaden ca 0,5 MSEK för > 12 veckors tabletter
HCV: Finns olika genotyper som avgör preparatval o behandlingens längd.
HCV:
Akut hepatit C
Symtomgivande endast i cirka 15% av fallen, varav en stor andel läker ut sin hepatit. Inkubationstid 1-3 (6) månader. Sällan ikterus men oftast förhöjda transaminaser. Av de icke primärt symtomgivande patienterna utvecklar majoriteten en kronisk hepatit.
Kronisk hepatit C
Sällan symtomgivande
Upptäcks vid utredning av leverpåverkan
Leversvikt (ovanligt)
Utläkning
För att fastställa utläkt infektion av hepatit C vid positiv anti-HCV men negativt HCV-RNA räcker det ofta med ett testtillfälle om patientens misstänkta smittotillfälle ligger långt tillbaka i tiden och patienten har normala levervärden.
Om patienten kan ha smittats det senaste året, har nyligen avslutat hepatit C-behandling eller tidigare har varit HCV-RNA-positiv, rekommenderas två negativa HCV-RNA-test med 3-6 månaders mellanrum för att säga att hepatit C-infektionen är utläkt.
Faktorer som påverkar förloppet negativt
- Hög ålder vid insjuknande
- Alkoholkonsumtion
- Annan leversjukdom (tex hemokromatos, primär billiär cirros eller autoimmun hepatit)
- Annan kronisk virusjukdom (tex HIV, hepatit B)
- Kraftig övervikt
- Metabolt syndrom, särskilt diabetessjukdom
Behandling av HCV
Akut hepatit C
Specialistbedömning.
Immunitet föreligger inte efter behandlad hepatit C-infektion.
Kronisk hepatit C
Pegylerat Interferon, Ribavirin och tillägg av direktverkande antiviralt läkemedel (fn en proteashämmare) under 12-48 veckor har varit grunden för behandlingen. Nu finns nya behandlingsrekommendationer med en kombination av antivirala läkemedel som ger bättre utläkning och färre biverkningar än de tidigare. Se Läkemedelsverket. För närvarande ges denna behandling i första hand till patienter med grav leverskada/cirrhos samt till patienter där levertransplantation genomförts eller planeras.
Om utläkning efter behandling och fibrosgrad 3-4, kvarstår viss ökad risk för levercancer varför dessa patienter bör följas upp på den klinik som givit den antivirala behandlingen och inte inom primärvården.
Utläkt infektion ger ingen immunitet trots att serumantikroppar ofta kvarstår hela livet. Nysmitta endast vid ny exponering.
Vaccination mot hepatit C finns inte idag.
Btw: HBV stickskada: ge gammaglobulin o PEP
AKUT VIRUSHEPATIT
- Asymtomatiska fall är vanligt
- Ingen behandling - självläkande
- Vad avgör svårighetsgraden på en akut hepatit?
- Vir markörer för akut HAV?
- Tid mellan exposition o ikterus för HAV?
- Tid mellan exposition o ikterus för HBV?
- Vir markörer för akut HBV?
- Vir markörer för kronisk HBV?
- Hur upptäcks HCV?
- Diagnostik för HCV?
- Smittsamhet för HCV?
- Behandling av HCV?
HAV har epidemisk potential, finns postexpositionsprofylax (PEP).
HBV är blodsmitta, kronicitet 2-3% vuxna, smittsamhetsperiod, PEP.
HCV är tyst, kronisk (80 %), utvecklas långsamt med utpräglat individuella förlopp: inflammation –> fibros –> cirrhos (10 år - aldrig i 30 % av fallen); kan ge levercancer
Fibros kan diagnosticeras mha elastografi (ser ut att vara ultraljud) och leverbiopsi
- INR avgör svårighetsgraden - fulminant hepatit
- HAV IgM; IgG kvarstår. Båda uppträder ca 3 veckor efter exposition, ikterus efter ca 4 veckor.
- 4 veckor mellan exposition o ikterus för HAV
- 3 mån mellan exposition o ikterus för HBV
- HBsAG finns under perioden 1 - 4 mån efter exposition, därefter kan en fönsterfas uppträda på ca 1/2 mån tills anti-HBs dyker upp permanent. HBc IgM mellan ca 2-7 mån från exposition, HBcIgG från ca 2 mån permanent. (HBc IgG för tidigare eller pågående infektion; HBs AG mellan 1 o 4 mån, HBs AK från ca 4,5 mån: resolution or immunity; HBe AG ökad viral replikation, HBe AK avtagande viral replikation)
- HBs AG uppträder 1 mån efter exposition o förblir kronisk, ingen anti-HBs, anti-HBcIgG från ca 2 mån permanent. (HBc IgM mellan 2-7 mån, HBc IgG från 2 mån)
- Hur upptäcks HCV? - Persisterande stegring av ALAT, blodgivarscreening, riskgrupp, ca 50 000 svenskar smittade
- HCV AK, HCV-RNA med PCR
- HCV har låg smittsamhet mor-barn, sexuellt eller vid sticktillbud, men hög smittsamhet vid iv missbruk
- HCV har hittills behandlats med interferon o ribavirin 6-12 mån. Direktverkande viraler under snabb utveckling.
FASS:
Rebetol, i kombination med andra läkemedel, är avsett för behandling av kronisk hepatit C (CHC) hos vuxna
Behandling ska initieras och övervakas av läkare med erfarenhet av behandling av kronisk hepatit C.
Rebetol ska användas i kombination med andra läkemedel (se Farmakodynamik).
Se produktresumén för (peg)interferon alfa för rekommendationer avseende övervakning och hantering av de biverkningar som listas nedan innan behandling påbörjas samt andra försiktighetsåtgärder som är förknippade med (peg)interferonalfa.
Den mest framträdande säkerhetsfrågan för Rebetol är hemolytisk anemi som inträffar inom de första behandlingsveckorna. Den hemolytiska anemin som förknippas med behandling med Rebetol kan leda till försämring av hjärtfunktion och/eller förvärrande av existerande hjärtsjukdom. En ökning av nivåer av urinsyraoch indirekt bilirubin förknippat med hemolys har också observerats hos vissa patienter.
Det finns flera allvarliga biverkningar förknippade med kombinationsbehandling med Rebetol och (peg)interferon alfa. Dessa innefattar:
- Allvarliga psykiatriska effekter och effekter på centrala nervsystemet (såsom depression, självmordstankar, självmordsförsök och aggressivt beteende etc)
- Tillväxthämning hos barn och ungdomar som kan vara irreversibel hos vissa patienter
- Ökning av tyreoideastimulerande hormon (TSH) hos barn och ungdomar
- Allvarliga ögonförändringar
- Dentala och parodontala tillstånd.
Farmakodynamik
Verkningsmekanism
Ribavirin (Rebetol) är en syntetisk nukleosidanalog som har uppvisat aktivitet in vitromot vissa RNA- och DNA-virus. Mekanismen genom vilken Rebetol i kombination med andra läkemedel utövar sina effekter på HCV är okänd. Orala beredningar av Rebetol som monoterapi har undersökts vid behandling av kronisk hepatit C i flera kliniska studier. Resultaten av dessa undersökningar visade att Rebetol som monoterapi inte hade någon effekt på eliminering av hepatitvirus (HCV-RNA) eller på förbättring av leverhistologin efter 6 till 12 månaders behandling och efter 6 månaders uppföljning.
Klinisk effekt och säkerhet
Rebetol i kombination med direktverkande antivirala substanser (DAA):
Se produktresumén för motsvarande DAA för en fullständig beskrivning av den kliniska datan för en sådan kombination.
I denna produktresumé är endast användningen av Rebetol från den ursprungliga utvecklingen med (peg)interferon alfa-2b beskriven i detalj.
Dubbelbehandling med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b:
Användningen av Rebetol i kombination med peginterferon alfa-2b eller interferonalfa-2b har utvärderats i ett antal kliniska studier. Lämpliga patienter för dessa studier hade kronisk hepatit C verifierad med ett positivt HCV-RNA polymeraskedjereaktionstest (PCR) (> 30 IE/ml), en leverbiopsi som överensstämmer med en histologisk diagnos av kronisk hepatit utan någon annan orsak till den kroniska hepatiten, och onormalt serum ALAT.
Tidigare obehandlade patienter
Tre studier har undersökt användningen av interferoner hos tidigare obehandlade patienter, två med Rebetol + interferon alfa-2b (C95-132 och I95-145) och en med Rebetol + peginterferon alfa-2b (C/I98-580). För alla patienter varade behandlingen i ett år med en uppföljningsperiod på sex månader. Det bestående behandlingssvaret vid slutet av uppföljningsperioden var signifikant bättre när Rebetol gavs i tillägg till interferon alfa-2b (41 % vs 16 % p< 0,001).
I de kliniska studierna C95-132 och I95-143 visade sig kombinationsbehandlingen med Rebetol + interferon alfa-2b vara signifikant mer effektiv än interferon alfa-2b monoterapi (en fördubbling av det bestående behandlingssvaret). Kombinationsbehandlingen minskade också frekvensen relapser. Detta visade sig gälla alla HCV genotyper, i synnerhet genotyp 1 där frekvensen relapser var minskad med 30 % jämfört med interferon alfa-2b monoterapi. etc etc …
IntronA (flerdospenna)
Injektionsvätska, lösning 18 milj. IE
(lösningen är klar och färglös)
Interferon
Aktiv substans:
Interferon alfa-2b
Psykiska störningar och centrala nervsystemet (CNS):
Allvarliga CNS-effekter, särskilt depression, självmordstankar och självmordsförsök har observerats hos vissa patienter under behandling med IntronA och även efter avslutad behandling, huvudsakligen under uppföljningsperioden på 6 månader.
Barn och ungdomar: Tillväxt och utveckling (kronisk hepatit C)
Under interferonbehandlingen (standard och pegylerat) i kombination med ribavirin som varade i upp till 48 veckor hos patienter från 3 till och med 17 år, var viktminskning och tillväxthämning vanligt. Långtidsdata för barn som behandlats med kombinationen standardinterferon/ribavirin tyder också på en väsentlig tillväxthämning (> 15 percentilers minskning av längdpercentilen jämfört med baseline) hos 21 % (n=20) av barnen trots att de varit utan behandling i mer än 5 år. Slutlig kroppslängd i vuxen ålder var tillgänglig för 14 av dessa barn och visade att 12 fortsatte att visa minskad kroppslängd, >15 percentiler, 10 till 12 år efter avslutad behandling.
Biverkningarna som sågs vid hepatit C behandling är representativa för de biverkningar som rapporterats då IntronA ges vid andra indikationer, med vissa dosrelaterade ökningar av incidensen.
Interferonerna är en familj av små proteinmolekyler med molekylvikter mellan ungefär 15000 och 21000 dalton. De produceras och utsöndras av celler som svar på virusinfektioner eller olika syntetiska och biologiska inducerare. Tre huvudklasser av interferoner har identifierats: alfa, beta och gamma. Dessa tre klasser är i sig själva inte homogena och kan innehålla flera olika typer av interferonmolekyler. Mer än 14 genetiska distinkta humana alfainterferoner har identifierats. IntronA har klassificerats som rekombinant interferon alfa-2b.
Interferoner utövar sina cellulära aktiviteter genom att binda till specifika membranreceptorer på cellytan.
Resultaten från ett flertal studier tyder på att när interferon väl bundit till cellmembranet initieras en komplex sekvens av intracellulära förlopp som inkluderar induktion av vissa enzymer. Man antar att denna process åtminstone delvis är ansvarig för de olika cellulära svaren på interferon, vilka inkluderar hämning av virusreplikation i virusinfekterade celler, suppression av cellulär proliferation och sådana immunmodulerande effekter som ökning av makrofagers fagocyterande förmåga och förbättring av lymfocyters specifika cytotoxicitet mot målceller. Vissa av eller alla dessa effekter kan bidra till interferonets terapeutiska effekter.
Rekombinant interferon alfa-2b har uppvisat antiproliferativa effekter i studier med både animala och humana cellkultursystem, såväl som humana tumörxenograft i djur. Det har uppvisat signifikant immunomodulerande aktivitet in vitro.
Rekombinant interferon alfa-2b inhiberar även viral replikation in vitro och in vivo.Även om den exakta antivirala verkningsmekanismen för rekombinant interferonalfa-2b är okänd, förefaller det att förändra värdcellens metabolism. Denna verkan inhiberar virusreplikation eller om replikation inträffar så är de alstrade virionerna oförmögna att komma ut ur cellen.
Kronisk hepatit C hos vuxna patienter
Hos vuxna patienter som får interferon i kombination med ribavirin är det bestående behandlingssvaret 47 %. Överlägsen effekt har visats med kombinationen pegylerat interferon och ribavirin (61 % bestående behandlingssvar uppnåddes i en studie på naiva patienter med en ribavirindos på > 10,6 mg/kg, p < 0,01).
HBV:
- typ av virus?
- struktur?
- genom?
- vad kallas virionen? Egenskaper?
Innehåll i virionen? Antigen?
- hepadna
- litet, hölje
- litet, cirkulärt, delvis dsDNA - 3,2 kb
kodar för ett reverse transkriptas, replikerar genom en RNA intermediate - Dane particle: ovanligt stabil för höljevirus - klarar eter, lågt pH, frost, moderat uppvärmning –> bättre transmission mellan mskor, svårare desinfektering
Virionen:
- delvis ds, cirkulärt DNA - kan integreras i värdkromosomen
- kodar o bär med sig ett proteinkinas o ettpolymeras med ett reverse transkriptas
- kodar flera protein som delar genetiska sekvenser men har olika in-frame start codons
* HBsAG (L, M, S)
* HBe/HBc
- infekterade celler producerar o avger stora mängder HBsAg-partiklar som saknar DNA - de är fler än virionerna och är antingen sfäriska (mindre än Dane-partikeln) eller filamentösa. De är immunogena o ligger till grund för det första kommersiella vaccinet.
Den ikosahedrala kapsiden består av HBcAg (Hepatitis B core AG).
Höljet innehåller tre former av glykoproteinet HBsAg (Hepatitis B surface AG)
HBeAg har en proteinkedja som är mkt lik HBcAg, men processas annorlunda av cellen, utsöndras huvudsakligeni serum, sätter inte ihop sig själv, uttrycker andra antigeniska determinanter.
Hur sprids HBV?
Källa:
- huvudsakligen blod (även: sperma, saliv, mjölk, vaginala o menstruala sekretioner, fostervatten): överförs vid injektion, även sex o födsel
- replikation inleds i levern efter 3 dagar - minimal cytopatisk effekt
- symtom kan dröja 45 dagar el mer
- infektionen pågår rätt länge utan leverskada (dvs förhöjda leverenzymnivåer) eller symtom. Under denna tid integreras latenta genom i hepatocytens kromatin.
Filamentöst HBsAg ackumuleras intracellulärt.
CMI o inflammation –>
* symtomen
* resolution genom att eliminera infekterade hepatocyter
HBc är framträdande AG för T-celler
Svagt T-svar –> milda symtom, oförmåga att ta bort infektionen –> kronisk hepatit
CMI = Cell Mediated Immunology –> symtom
Immunkomplex bestående av AK + HBsAg –> symtom
HBV:
Hur kan vaccination m AK hindra infektion?
- initialt
- senare i infektionen
Hur kan överkänslighet utvecklas? Vad kan det ge för följder?
***
* Vad gäller speciellt för nyfödda o små barn beträffande immunitet?
AK kan skydda mot initial infektion genom att hindra leverans av virus till levern.
Senare i infektionen binder den höga [HBsAg] i serum till AK –> begränsar effektiviteten hos AK-svaret.
Immunkomplex av HBsAg+AK –> bidrar till utveckling av hyperkänslighetsreaktioner typ III –> vaskulit, arthralgia, rash, renal damage.
Nyfödda o små barn har omogna cellmedierade immunsvar som är illa rustade att lösa infektioner med HBV. De får samtidigt mildare symtom och mindre cellskada.
90% av perinatalt smittade får kronisk sjd.
Epidemiologi för HBV
Prevalens i olika delar av världen?
Högriskgrupper?
PHC?
- *Prevalens:**
- USA: 5%, 5000 döda per år
- världen: 33%, 1 miljon döda per år
PHC:
HBV är associerad med PHC (levercancer - typ av carcinom)
0,25 - 1 miljon döda per år globalt
5000 döda/år i USA
Högriskgrupper för HBV:
- mskor från endemiska områden: Kina, Afrika, Alaska, öar i Stilla havet
- nyfödda till mödrar m kronisk HBV
- iv missbrukare
- promiskuösa
- blödarsjuka o andra som behöver blodprodukter
- vissa anställda i vården
- patienter i hemodialys
- organreceptorer
PHC = Primary Hepatocellular Carcinoma
HBV - Symtom och progression
Beskriv kliniska syndrom, akut, kronisk, PHC
AKUT:
* lång inkubation, symtom inträder slugt/subtilt:
- prodrom: först feber, illamående, anorexi, sedan kräkningar, magont, chills
- snart därefter klassiska ikteriska leverskadesymtom: jaundice, pale stool, dark urine)
recovery: lägre feber, mer aptit
Kan ge överkänslighetsreaktioner: rash, polyartrit, feber, akut nekrotiserande vaskulit, glomerulonefrit.
- mildare hos barn
- 25% blir märkbart sjuka
Fulminant: 1% av ikteriska, kan vara fatal: kraftigare symtom, indikationer påallvarlig leverskada som askites o blödning.
- *KRONISK:**
- drabbar 5-10% av dem som får HBV, vanligen efter mild eller asymtomatisk sjd
- 1/3 får kronisk aktiv hepatit: fortsatt leverdestruktion –> ärr, cirrhos, liver failure, PHC
- 2/3 får kronisk passiv hepatit: less likely to have problems
- upptäcks ibland av misstag genom förhöjda leverenzymvärden
- viktigaste smittkällan
- riskerar fulminant sjd vid coinfektion med HDV
PRIMARY HEPATOCELLULAR CARCINOMA:
80% av PHC beror på kronisk HBV
* HBV-genom integrerat i PHC-celler
* PHC uttrycker HBV-AG
* vanligen fatal - en av de tre största orsakerna till död i cancer globalt
* vaccin kan komma att förhindra
* Latens HBV –> PHC mellan 9 och 35 år
HBV - diagnos o serologi
* Hur ställs diagnos?
* Hur tolkas serologin?
DIAGNOS
* kliniska symtom
* leverenzym i blodet
SEROLOGI
Serology - describers the development and nature of the disease
* HBsAg o HBeAg insöndras i blodet under replikation - HBe korrelerar bäst till infektiöst virus
- kronisk infektion: HBeAg el HBsAg men inga AK mot dem (under symtomatisk symtom syns de inte pga komplexbildning)
- akut infektion: IgM anti-HBc
HBV:
* Behandling?
* Prevention?
* Kontroll?
BEHANDLING
* Akut: Saknas behandling. HepB immunglobulin inom en vecka kan förhindra o mildra sjd.
* Kronisk: Lkm som angriper polymeraset, t ex “lamivudin”, eller nukleosid-analoger: “adefovir dipivoxil”, “famciclovir”. Tas under 1 år. IFN-α under minst 4 mån kan oxå vara effektivt
PREVENTION
* screening av blodprodukter
* safe sex
* förhöjd risk även för medlemmar i samma hushåll
KONTROLL
* vaccination rekommenderas för nyfödda, barn, högriskgrupper
* även efter exponering för nyfödda till sjuka mödrar eller personer som råkat komma i kontakt med blod från sjuka
* immunisering av sjuka mödrar
* en enda serotyp o att bara mska är värd gör vaccinering effektivt
* försiktig hantering av blod - alla antas infekterade.
Inaktiveras inte av diskmedel.
Beskriv diagrammen
När betraktas en person som bärare av hepatit B?
HBsAg = HB surface AG
- pågående akut el kronisk infektion; försvinner när infektionen läkt ut
- anti-HBs: efter utläkt HB-infektion el efter vaccination - pt är immun
- It is the first detectable viral antigen to appear during infection. However, early in an infection, this antigen may not be present and it may be undetectable later in the infection as it is being cleared by the host.
- If the host is able to clear the infection, eventually the HBsAg will become undetectable and will be followed by IgG antibodies to the hepatitis B surface antigen and core antigen (anti-HBs and anti HBc IgG).[31] The time between the removal of the HBsAg and the appearance of anti-HBs is called the window period. A person negative for HBsAg but positive for anti-HBs either has cleared an infection or has been vaccinated previously.
HBeAg = HB envelope AG
- smittsamhetsmarkör - indikerar alltid hög smittsamhet
- anti-HBe: indikerar låg smittsamhet (vid samtidig neg HBeAg)
- Shortly after the appearance of the HBsAg, another antigen called hepatitis B e antigen (HBeAg) will appear. Traditionally, the presence of HBeAg in a host’s serum is associated with much higher rates of viral replication and enhanced infectivity; however, variants of the hepatitis B virus do not produce the ‘e’ antigen, so this rule does not always hold true.[52] During the natural course of an infection, the HBeAg may be cleared, and antibodies to the ‘e’ antigen (anti-HBe) will arise immediately afterwards. This conversion is usually associated with a dramatic decline in viral replication.
HBcAg = HB core AG
- anti-HBc: IgG el IgM - pågående infektion + länge efter utläkning
- anti-HBc-IgM: akut infektion + 6 mån (alt reaktivering av tidigare okänd kronisk HBV-infektion - har i så fall oftast betydligt högre HBV-DNA-konc)
- anti-Hbc-IgG + HBsAg indikerar kronisk infektion; i tillägg indikerar HBeAg hög smittsamhet, anti-HBe låg smittsamhet
***
Då symtomen kan vara identiska för alla fem hepatitvirus, gäller i praktiken serologi.
HAB o HEV utvecklar ej kronisk form, men HEV kan göra det hos kraftigt immunsupprimerade.
***
- Anti-HBc-IgM är + vid akut infektion
- Anti-HBc-total är + vid akut, kronisk o utläkt infektion, men ej vid vaccination
- Anti-HBs är + vid utläkt infektion o efter vaccination
- HBsAg indikerar pågående akut el kronisk infektion, men kan hinna försvinna före symtomdebut vid akut infektion. Försvinner efter utläkning, finns ej efter vaccination.
***
Individuals who remain HBsAg positive for at least six months are considered to be hepatitis B carriers. Carriers of the virus may have chronic hepatitis B, which would be reflected by elevated serum alanine aminotransferase (ALT) levels and inflammation of the liver, if they are in the immune clearance phase of chronic infection. Carriers who have seroconverted to HBeAg negative status, in particular those who acquired the infection as adults, have very little viral multiplication and hence may be at little risk of long-term complications or of transmitting infection to others.
Hur mäts viral belastning med HBV?
Vad kännetecknar biopsier från pt m hög viral belastning?
PCR tests have been developed to detect and measure the amount of HBV DNA, called the viral load, in clinical specimens. These tests are used to assess a person’s infection status and to monitor treatment.[55] Individuals with high viral loads, characteristically have ground glass hepatocytes on biopsy.
Bild: Ground glass hepatocytes as seen in a chronic hepatitis B liver biopsy. H&E stain.
Viruspåvisning HBV-DNA
Ett flertal tester som mäter hepatit B virus-DNA i serum finns av olika kvalitet. Ett positivt test indikerar förekomst av virus i blodet. Idag används ofta HBV-DNA-kvantifiering för att monitorera antiviral behandling. Man angav tidigare virusmängden som kopior/mL, numera i IU/mL där 1 IU/mL motsvarar 5,82 kopior/mL när man mäter med Roche AmpliPrep/COBAS TaqMan HBV-test.
Numera kan man också kvantifiera HBsAg-nivåerna i serum med kommersiella test. Detta kan vara av vikt vid monitorering av antiviral behandling samt för att differentiera en kronisk hepatit B i övervakningsfas från en HBeAg-negativ kronisk hepatit B.
Idag bör man också subtypa hepatit B virus vilket kan ha betydelse för smittspårning, val av antiviral behandling, långtidsprognos och risken att utveckla hepatocellulär cancer. Man skiljer på subtyperna A, B, C, D, E med flera ovanligare subtyper. Subtyp D dominerar helt i Sydeuropa och medelhavsområdet. Subtyp B och C dominerar i Sydostasien och subtyp A och E i Afrika.
Kvantitativ PCR-HBV-DNA
Mäter antalet viruspartiklar i blodet. Smittsamheten är starkt relaterad till påvisad mängd av HBV-DNA varför resultatet ger god vägledning vid smittsamhetsbedömning.
Vad finns det för serologiska markörer för HDV?
Vilka två akuta kliniska former av HDV-infektion finns det?
När förekommer kronisk HDV-infektion?
Hur tolkas serologiska markörer vid akut HDV-infektion?
HDV serologiska markörer
Anti-HDV Antikroppar mot hepatit D-virus.
HDV-RNA Ej kommersiellt tillgängligt test för påvisande och kvantifiering av hepatit D virus-RNA. Dessa bestämningar utförs efter kontakt med Virologen på Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg.
En hepatit D-virusinfektion förekommer akut i två kliniska former:
Hepatit D-superinfektion
En akut HDV-infektion överlagrad en kronisk hepatit B-virusinfektion med de serologiska markörerna HBsAg och anti-HBc IgG positiva i serum, samt uppkomst av ett positivt anti-HDV-test i serum.
Hepatit B och D co-infektion
En samtidig akut hepatit D-virus och akut hepatit B-virusinfektion med de serologiska markörerna HBsAg, anti-HBc IgM och anti-HDV positiva i serum (se tabell).
En kronisk hepatit D virusinfektion förekommer enbart samtidigt med en kronisk hepatit B virusinfektion (undantaget efter levertransplantation) och kännetecknas serologiskt av positiva tester för HBsAg, anti-HBc IgG och anti-HDV.
