HC.4 - Complexe overerving

Question 1

Waardoor ontstaat genetische variatie tussen mensen?

Answer 1

• Single nucleotide polymorfismes
• Diploid genoom
• Recombinatie
• Copy number variations
• Inversies
• Repeats
• Epigenetica

Question 2

hoeveel varianten zijn er in totaal per persoon?

Answer 2

4 miljoen varianten
- 3,2 miljoen SNP’s
- 900.000 indels (inserties en deleties)
- 44% van de genen bevat een variant

Question 3

hoe leiden veranderingen in het genoom tot ziekte?

Answer 3

kan aan de hoeveelheid liggen
- deletie
- duplicatie

functie gen/eiwit
- disruptie structuur gen (translocatie, inversie, insertie)
- verandering aminozuurvolgorde (missense, frame-shift, STOP codon)
- effect op mRNA (nonsense mediated decay)
- effect op splicing
- gain of functie

Question 4

welke verschillende overervingspatronen zijn er?

Answer 4

chromosomaal
- translocatie
- inversie
- deletie
- aneuploidie

medeliaans
- autosomaal dominant, volledig/ onvolledig penetrant
- autosomaal recessief
- x-linked dominant of recessief
- (y linked)

mitochondrieel

imprinting

complex, multifactorieel

Question 5

wat zijn numerieke chromosomale afwijkingen? noem voorbeelden, is het erfelijk?

Answer 5

numerieke chromosomale afwijkingen is een afwijking in het aantal chromosomen

voorbeelden zijn
- trisomie 21 (down syndroom), - klinefeltersyndroom (XXY)
- trisomie 13
- trisomie 18
- turnersyndroom (ontbrekend geslachtschromosoom X0)

de meeste numerieke chromosomale afwijkingen zijn niet erfelijk
uitzondering: gebalanceerde translocaties )

Question 6

wat zijn verschillende afwijkingen binnen chromosomen?

Answer 6

• deletie
• duplicatie
• inversie
• translocatie
• insertie
• promotor disruptie
• mRNA-fout (teveel of te weinig polyadenylisering (stabilisatie van het mRNA))
• splicing-fout
• frameshift

Question 7

wat is een robertsoniaanse translocatie

Answer 7

Het kan voorkomen dat een chromosoom (bvb. 21) fuseert met een ander chromosoom (bvb. 13). Dit laatste chromsoom lijkt dan langer.

Question 8

wat wilt monogeen zeggen

Answer 8

dat slechts 1 gen verantwoordelijk is voor de ziekte

Question 9

wat wilt autosomaal zeggen

Answer 9

dat de mutatie ligt op één van de 22 niet-geslachtschromosome

Question 10

wat zijn monogene/ mendeliaanse aandoeningen?

Answer 10

> 10.000 aandoeningen zijn monogeen over te erfen

zeldzaam maar > 300 miljoen mensen heeft een zeldzame genetische aandoening

voor meer dan 95% is er geen goedgekeurde behandeling

Question 11

wat valt allemaal onder mendeliaanse overerving?

Answer 11

autosomaal dominant
autosomaal recessief
geslachtsgebonden (X of Y linked)

Question 12

noem kenmerken autosomaal dominante overerving

Answer 12

• meerdere generaties (in elke generatie zijn mensen die de ziekte hebben)
• heterozygoot heeft fenotype
• mannen en vrouwen beiden aangedaan
• 50% kans op aandoening nageslacht

Question 13

bij een stamboom van een autosomaal dominante overerving heb je soms ook dat niet elke generatie aangedaan lijkt te zijn. hoe kan dit?

Answer 13

• nieuwe mutatie (de novo of somatich)
• somatisch (later in ontwikkeling treedt het op -> niet alle cellen zijn afwijkend -> mozaiek)
• verlaagde penetrantie (mensen erven aanleg maar komt niet bij iedereen tot uiting)

Question 14

geef kenmerken over novo en somatische (mosaicisme) mutaties

Answer 14

• vaak ernstige afwijkingen en dus geen nageslacht
• niet erfelijk voor ouders (als kind 1 het heeft is er weinig risico dat kind 2 het ook krijgt)
• mogelijk wel erfelijk voor nageslacht kind

Question 15

wat is een autosomaal dominante overerving met verlaagde penetrantie?

Answer 15

niet elk individu krijgt verschijnselen

kan wel later nog tot uiting komen

Question 16

wat is een voorbeeld van een autosomaal dominante overerving?

Answer 16

lynch syndroom: kanker predispositie (endometrium, colon en maagkanker)

genetische heterogeniteit; 4 genen (MLH1, MSH6, MSH2 en PMS2) veroorzaken vergelijkbare fenotype

onvolledige penetrantie: niet iedereen krijgt kanker

wisselende expressie: leeftijd van presentatie/ type kanker wisselen

Question 17

noem kenmerken van autosomaal recessieve overerving

Answer 17

• enkele generatie/ gezin aangedaan
• heterozygoot is drager
• homozygoot is aangedaan (aa)
• mannen en vrouwen even vaak aangedaan
• nageslacht :
• 25% kans te zijn aangedaan (aa)
• 50% kans om drager te zijn
• 25% kans op afwezigheid mutatie

Question 18

wanneer is de kans verhoogd op een autosomaal recessieve aandoening?

Answer 18

bij consanguine overerving (bloedverwantschap)

Question 19

noem een voorbeeld van een autosomaal recessieve overerving?

Answer 19

taaislijmziekte- cystic fibrosis

mutatie in CFTR: chloride kanaal

meeste prevalente recessieve ziekte in EU

1/30 europeanen is CFTR mutatie drager

kans 2 dragers (dat je partner het ook heeft): 1/30 x 1/30 = 1/900

kans 1/4 dat kind twee keer de aanleg krijgt: 1/3600

Question 20

noem een voorbeeld en kenmerken van een x linked recessieve aandoening

Answer 20

duchenne spierdystrofie en hemofillie

geen man man overerving

mannen vaker aangedaan dan vrouwen (vrouw heeft nog een tweede goede x chromosoom)

indoen moeder drager: zoon kan aangedaan zijn (50% kans), dochter kan drager zijn (50% kans)

Question 21

noem kenmerken van een dominante x-linked overerving

Answer 21

geen man-man overerving

dochters van aangedane man zijn allemaal aangedaan

vrouwen zijn vaak milder aangedaan dan mannen

of alleen vrouwen zijn aangedaan (mannen hebben maar 1 x chromosoom en kunnen het dus niet net zoals vrouwen compenseren, vaak lethaal)

Question 22

noem een voorbeeld anticipatie- repeat expansie- ziekten

Answer 22

fragiele x syndroom

kenmerkt: door verstandelijk beperking, gedragsproblemen, autisme, ADHD en epilepsie

verlenging CGG repeat -> dynamische mutatie
- volle mutatie
- premutatie tussen de 55-200 repeats
- bij >200 repeats pathologisch

x-gebonden: vrouwen niet/milder aangedaan (semi dominant)
premutatie dragers geen FXS (wel ander fenotype)

Question 23

wat is verschil tussen x-linked overerving bij man en vrouw? waarom de ene vrouw ernstig aangedaan en de ander niet?

Answer 23

verschil is dat de vrouw 2 x chromosomen heeft en de man maar 1

alle vrouwen zijn mozaik. in elke cel wordt 1 van de 2 chromosomen uitgeschakeld en is er maar 1 actief. dit bepaalt hoeveel last je hebt

Question 24

geef kenmerken y gebonden overerving

Answer 24

alleen mannen zijn aangedaan

aangedane mannen hebben een aangedane vader

alle zoons van aangedane vader zijn aangedaan

Question 25

wat is mitochondriele overerving?

Answer 25

mitochondrieen hebben hun eigen DNA

dit is alleen overerfbaar via de moeder

beiden seksen kunnen zijn aangedaan (de mate waarin iemand aangedaan is wordt bepaald door heteroplasmie -> verschillende typen mitochondriaal DNA in een cel)

-> hieraan wordt gedacht als er meerdere organen aangedaan zijn

Question 26

wat is genomische imprinting?

Answer 26

het verschil in expressie van genen is afhankelijk of het gen van maternale of paternale afkomst is. dit wordt genomische imprinting genoemd. het maternale en paternale allel verschilt dus in activiteit. de activatie en inactivatie van genetisch materiaal wordt bepaald door epigenetische veranderingen: methylatie en acetylatie. deze verandereingen worden meegegeven door de ouders.

Question 27

wat zijn voorbeelden van aandoeningen door genomische imprinting?

Answer 27

Silver Russel syndroom
- kleine lengte
- dun
- failure to thrive
- maternale UPD11

Beckwith-wiedemann syndromo
- groot
- grote tong
- omphalocele
- risico tumoren
- paternale UPD

UPD= unipaterale disomie (2 chromosomen ban dezelfde ouder)

Question 28

noem kenmerken multifactoriele/ complexe aandoeningen?

Answer 28

zijn afhankelijk van meerdere factoren die zorgen dat ziekte ontstaat

samenspel van
- genetics (monogenetisch, polygeen)
- lifestyle (microbioom, immuunsysteem, inflammatie)
- environment (genexpressie, epigenetica, miRNA, methylatie)

interacties tussen genen en/of omgeving

Question 29

verschil complexe en mendeliaanse overerving?

Answer 29

bij mendeliaanse/ simpele overerving is een mutatie in 1 enkel gen

bij complexe overerving zijn mutaties in diverse genen

Question 30

komen polygene (complexe) vaak voor en door wat wordt het veroorzaakt?

Answer 30

polygene ziekten komen vaak voor

veroorzaakt door veel mutaties met zwak effect

Question 31

wat is de Genome wide association study (GWAS)?

Answer 31

testen of een ziekte-gen en een SNP (of andere variant) samen meer voorkomen dan te verwachten op basis van de kans

Question 32

hoe weet je of het nature of nurture is?

Answer 32

ouders geven hun kinderen niet alleen de genen maar ook dezelfde omgeving

dat aandoening in familie voorkomt wil niet altijd zeggen dat het genetisch is

het verschil van invloed wordt bepaald met tweelingstudies

Question 33

wat is anticipatie (mendeliaanse overerving)?

Answer 33

Anticipatie in genetica verwijst naar het fenomeen waarbij de ernst van een genetische aandoening toeneemt in opeenvolgende generaties of op jongere leeftijd bij opeenvolgende generaties. Met andere woorden, bij anticipatie worden de symptomen van een genetische aandoening ernstiger of treden ze op een jongere leeftijd op bij nakomelingen vergeleken met eerdere generaties.

Question 34

wat is een SNP

Answer 34

een bepaalde variatie op een nucleotide