Génétique médicale Flashcards
Qu’est-ce que la génétique? Quelles sont les deux grandes catégories qui permettent de diviser les pathologies de l’hérédité?
• La génétique est la science de l’hérédité. Elle étudie la transmission des caractères normaux et pathologiques d’une génération à l’autre. Si l’étude de la génétique inclut les aspects pathologiques de l’hérédité, on l’appelle génétique médicale.
• Deux grandes catégories permettent de diviser les pathologies de l’hérédité:
– ou l’anomalie est due à une mutation génique et est identifiée par la biochimie et la biologie moléculaire; svt suspectée à l’histologie (maladies de surcharge)
– ou l’anomalie est visible morphologiquement et est identifiée par la cytogénétique.
Qu’est-ce qu’un gène? un génotype? un caractère? un phénotype?
• Un gène correspond à un segment d’ADN contenant une information particulière.
– Génotype: ensemble des gènes d’un individu (génome).
• Un caractère est une particularité observable chez un individu. Un caractère représente l’expression d’un gène particulier, la manifestation de ce gène.
– Phénotype: ensemble des caractéristiques observables chez un individu.
Est-ce que gène=caractère phénotypique? pourquoi?
• Un gène n’égale pas nécessairement un caractère phénotypique.
– Ne pas oublier qu’entre un gène et son expression dans un caractère donné, il existe généralement de nombreuses étapes de développement, sans compter les interactions éventuelles de ce gène avec d’autres gènes et avec le milieu.
Qu’est-ce qu’un locus? et un allèle?
- Un locus se définit comme l’endroit occupé physiquement par un gène sur un chromosome et son homologue.
- Au même endroit (locus) sur les deux chromosomes d’une même paire, on peut retrouver la même forme de cette fonction génique ou une forme différente (allèle).
- Un allèle est donc l’une ou l’autre forme d’un gène occupant un locus défini sur une paire chromosomique déterminée.
Qu’est-ce que la polyallélie?
Pour un gène, il peut y avoir plusieurs allèles dans une population, on parle ici de polyallélie.
– Cependant, un individu normal ne peut posséder plus de deux allèles à la fois pour un locus donné, à savoir, l’un de ces allèles est d’origine paternelle et l’autre, d’origine maternelle.
Qu’est-ce qu’un syndrome?
– Le syndrome est une condition clinique dans laquelle on peut reconnaître un nombre important de modifications phénotypiques constantes chez plusieurs
individus.
• Ainsi, une personne porteuse d’un gène anormal peut être phénotypiquement normale pendant une bonne partie de sa vie
Qu’est-ce que le pléiotropisme? l’hétérogénéité génique? et la phénocopie?
Un même gène peut avoir plusieurs effets (pléiotropisme), plusieurs gènes peuvent avoir le même effet (hétérogénéité génique), des agents du milieu peuvent simuler les effets d’un gène (phénocopie).
Qu’est-ce qu’une maladie congénitale? est-ce que toutes les maladies héréditaires sont congénitales?
- Une maladie est dite congénitale lorsqu’elle est présente à la naissance.
- Elle peut être alors héréditaire ou non
- Par contre une maladie héréditaire peut ne pas être congénitale si elle n’apparaît que plus tard dans la vie (par exemple, la Chorée de Huntington).
Qu’est-ce que l’euchromatine et l’hétérochromatine?
Plus l’ADN est condensé, moins les gènes pourront être transcrits
Euchromatine: moins condensée; contient les gènes transcrits
Hétérochromatine(hyper compact): tjrs condensée, contient les gènes non transcrits, contient peu de gènes: télomères et centromères
Comment les nucléosomes peuvent être modifiés?
Complexe de remodelage: protéines , utilisant de l’ATP qui induit des changements de conformation du nucléosome. Permet de condenser ou décondenser la structure et exerce donc un certain contrôle sur l’accessibilité des gènes au mécanisme de transcription
Épigénétique :
Acétylation: mise en place par les histones-acétyltransférases ajout d’un groupe acétyl qui modifie l’empaquetage des gènes par les histones; augmente l’accessibilité à ces gènes. Réversible
Méthylation: ajout de groupements méthyles sur les histones, modifie la condensation -> gènes plus ou moins accessibles
Qu’est-ce qu’une mutation frameshift?
Insertion ou délétion d’un nbre non multiple de 3 nt
Pas de respect du cadre de lecture
> protéine tronquée -> instable et dégradée(perte de fction)
>protéine tronquée -> effet gain de fonction
Quelles sont les conséquences protéiques des mutations géniques?
La fonction de la protéine va souvent dépendre de sa structure tridimensionnelle c’est à dire de son repliement.
Si mod structure 3D par mutation ou env, mod sa fction
Le repliement peut être altéré par des mutations géniques, des facteurs
environnementaux
Qu’est-ce qu’un hémizygote?
Un individu est dit hémizygote pour un gène donné s’il est porteur d’un seul exemplaire de la paire d’allèles.
– Par exemple, ceci se retrouve chez tous les hommes pour la majorité des gènes présents sur les chromosomes X et Y. Pour les autres paires chromosomiques, ceci ne survient que dans certaines pathologies chromosomiques
Qu’est-ce que l’empreinte parentale?
• Lorsqu’un gène est soumis à empreinte, une seule des deux copies du gène est active (expression monoallélique). Les maladies rencontrées en pathologie humaine seront la conséquence:
– Soit de la perte d’expression de l’allèle actif
– De l’expression anormale de l’allèle normalement silencieux
Phénomène épigénétique
• En fonction de son origine paternelle ou maternelle, le gène s’exprime (différent de la notion autosomique dominant et récessif); agit comme si haploïde
• Présence dans les régions flanquantes de ce type de gène d’une boîte d’empreinte qui régule l’expression du gène.
Qu’est-ce que la mitose, l’interphase et la méiose?
Mitose: phase de division cellulaire en deux cellules filles diploïdes à l’identique
Interphase: phase du cycle sans division cellulaire
MeÏose: division cellulaire en 2 temps aboutissant à 4 cellules filles haploïdes
Quelle est la formule chromosomque d’une femme? et d’un homme? (normaux)
La formule chromosomique pour une femme ayant une constitution chromosomique normale est 46,XX et celle d’un homme est 46,XY.
Qu’est-ce que la constitution chromosomique?
- On appelle constitution chromosomique la composition en chromosomes des cellules d’un individu.
- Celle-ci s’exprime par la formule chromosomique
Qu’est-ce que l’aneuploidie?
• L’aneuploïdie porte sur une seule paire de chromosomes homologues dont le nombre est augmenté ou diminué (anomalie de nombre). Il peut y avoir:
– une monosomie (un seul chromosome au lieu de deux, ex.: 45,X) ou
– une trisomie (trois chromosomes au lieu d’une paire, ex.: 47,XY,+21).
Est-ce que la monosomique du chromosome 17 est viable?
Sauf pour le chromosome X, les monosomies d’un chromosome complet ne sont pas compatibles avec la vie.
Les chromosomes sont placés comment dans un caryotype? Le caryotype sert à quoi?
Les paires sont placées par ordre de grandeur (les plus grandes d’abord), selon la position des centromères (index centromérique) et selon leur forme
On doit compter les chromosomes pour rechercher les anomalies de nombre et analyser la forme de chaque chromosome afin d’identifier les anomalies de structure
Quel est le pré-requis pour faire un caryotype? on utilise quelles cellules?
• Le premier pré-requis à l’analyse cytogénétique caryotypique est d’obtenir des cellules en division.
• Trois grandes catégories de cellules:
1. des cellules en division spontanée et fréquente
2. des cellules en division spontanée mais moins fréquente
3. des cellules qui normalement ne se divisent pas dans l’organisme; on stimule la division vec des drogues
Quelles sont les 3 limites du caryotype?
- Résolution: 5 (millions de paire de bases) Mb
- Caractérisation des anomalies est difficile: les bandes de différents chromosomes peuvent se ressembler.
- Nécessité d’obtenir des mitoses.
La cytogénétique moléculaire permet quoi?
Elle permet de détecter les anomalies chromosomiques de nombre ou de structure dans les cas où l’index mitotique des cellules à étudier est trop faible (par exemple dans les cellules amniotiques) ou lorsque les anomalies elles-mêmes sont infra microscopiques.
Qu’est-ce que la technique FISH?
- Repose sur les propriétés de dénaturation et renaturation de la molécule d’ADN.
- Sonde moléculaire (ou petite séquence d’ADN) marquée, qui s’hybride sur la séquence du génome complémentaire soit sur chromosomes d’une mitose ou sur noyaux interphasiques. Lecture et visualisation au microscope à fluorescence de la sonde
Quelles sont les 2 limites de la technique FISH?
- Sondes spécifiques –break apart: étude ciblée
- Peintures: résolution de 1.5Mb pour détecter des translocations télomériques. Si insertion, ne peuvent déterminer quelle est la région chromosomique impliquée.
Qu’est-ce que la technique de CGH?
- Étude du contenu global de l’ADN
- comparaison du nombre de molécules d’ADN d’un patient par rapport à un témoin avec établissement d’un ratio ou rapport entre les deux.
- Le ratio d’intensité a une valeur théorique de 1 si nombre identique de molécules
- Valeur de 0.5 si délétion(perte) ou de 1.5 si gain (trisomie)
Quelles sont les 3 limites de la technique CGH?
- Mutations géniques
- Ne détecte pas les anomalies équilibrées comme les translocations ou inversions équilibrées.
- Ne détecte pas les anomalies déséquilibrées présentes dans moins de 10-20% des cellules
Le SNP array sert à quoi?
- Permet de détecter des disomies uniparentales (ou perte d’hétérozygotie avec duplication de l’allèle restant)
- Donne la variation du nombre de copies et le profil allélique
On devrait faire la cytogénétique quand? (5)
• Conseil génétique et le diagnostic prénatal • Retards mentaux familiaux • Problèmes d'avortements répétés • Problèmes d'infertilité Cancers
Quelles sont les applications cliniques de FISH?
Complément du caryotype pour détecter des microdélétions avec pertes de fragments entre 500 000 et 4 Mb
– Anomalies constitutionnelles
– Translocations en oncologie àgènes de fusion
– Caractérisation d’une anomalie détectée sur le caryotype classique
– Détection de translocations télomériques cryptiques où les chromosomes dérivés ressemblent au chromosomes normaux en bande sur le caryotype
Qu’est-ce que la trisomie 21? Elle cause quoi? (6)
47,XX,+21 ou 47,XY,+21
• Fentes palpébrales obliques en haut et en dehors (mongoloïdes).
• Grosse langue.
• Pli palmaire médian unique.
• Hypotonie générale (diminution de tonus musculaire).
• Retard de développement physique et mental.
• Malformations cardiaques fréquentes.
La trisomie 18 cause quoi? (7)
– Petit poids de naissance/RCIU – Retard mental. – Hypertonicité – Dymorphie cranio-faciale: microrétrognathisme – Mains botes – omphalocèle – Mort précoce dans la majorité des cas
Qu’est-ce que le syndrome de Turner? Ça cause quoi?(7)
45X
• Phénotype féminin.
• Quotient intellectuel normal ou légèrement abaissé.
• Taille plus petite que la moyenne.
• Faible développement des caractères sexuels secondaires
• Infertilité.
• Autres signes: cou palmé, raccourcissement du 4e métacarpien, etc.
• Coarctation de l’aorte
Qu’est-ce que le syndrome de Klinefelter? Ça cause quoi? (5)
47XXY • Phénotype masculin. • Grande taille. • Développement au dessous de la moyenne des caractères sexuels secondaires (barbe, musculature, etc). • Gynécomastie (variable) . • Hypogonadisme -> infertilité.
