Geneeskunde 2B1 HC week 3 - 15/02 Flashcards
Waar is de differentiaal diagnose van afhankelijk bij infectieziekten?
- patiëntgegevens: anamnese, demografische gegevens (herkomst), voorgeschiedenis, immuunstatus, LO
- epidemiologische gegevens: contacten (mens en dier), reizen, verblijf in buitenland (gegevens over het voorkomen van ziektes)
- aanvullend onderzoek: beeldvorming (X-thorax/CT), pathologisch onderzoek (aspiratie, BAL, punctie of biopt), klinisch chemisch onderzoek/hematologisch onderzoek (lokale schade door micro-organismen/toxines en is er een ontstekingsreactie (cytokinen, CRP, leukocytentelling/-differentiatie en lever-/nierfunctie)) of microbiologisch onderzoek (bacteriekweken)
–> bij jonge neutrofiele granulocyten vaak bacterieel, bij veel monocyten vaak viraal en bij veel eosinofiele granulocyten vaak parasitair
Waarom is het van belang met microbiologisch onderzoek de ziekteverwekker aan te tonen?
- bepaald de keuze en duur van antimicrobiële therapie
- gevolgen voor de omgeving: gevaar voor transmissie, vaccinatie
- epidemiologisch belang: prevalentie/incidentie en epidemieën voorkomen
- bijzondere infecties kunnen wijzen op een verminderde afweer/immuundeficiëntie
Wanneer zet je welk microbiologisch onderzoek in?
Afhankelijk van differentiaaldiagnose (verwekker), klachten, beschikbaarheid materiaal, eerste ziektedag en beloop
–> mogelijkheid om diagnose te stellen en juiste behandeling te kiezen geheel afhankelijk van kwaliteit van ingezonden materiaal en vraagstelling
Wat zijn de mogelijke onderzoeken bij de volgende ziekteverwekkers:
- Bacteriën
- Virussen
- Schimmels/gisten
- Parasieten ?
- Bacteriën: kweek + gevoeligheidsbepaling, moleculaire diagnostiek, direct preparaat, antigeentest, serologie
- Virussen: serologie, moleculaire diagnostiek, direct preparaat (vnl. research), antigeentest, kweek
- Schimmels/gisten: kweek + gevoeligheidsbepaling, moleculaire diagnostiek, direct preparaat, antigeentest, serologie
- Parasieten: direct preparaat, moleculaire diagnostiek, antigeentest, serologie (nooit een kweek + gevoeligheidsbepaling)
Wat houdt een microscopisch onderzoek (met kleuring)/direct preparaat in en wat zijn de voor- en nadelen?
Diagnostiek direct van de patiënt op het materiaal
- vooral bacteriën en schimmels/gisten
- lichaamsmaterialen: liquor, pus, sputum, bloed, feces, etc.
- meestal gekleurd: vaak gramkleuring, maar ook Auramine kleuring (mycobacteriën), Blankophor (schimmels/gisten), ZN (mycobacteriën), JKJ (parasieten in feces)
- voordelen: meerdere micro-organismen tegelijk, snel, met name steriel een grote waarde, niet kweekbare micro-organismen zijn aantoonbaar
- nadelen: weinig sensitief, ook andere technieken voor gevoeligheidsbepaling nodig
Wat houdt een kweek in en wat zijn de voor- en nadelen?
Micro-organismen laten groeien totdat er genoeg zijn om in beeld te brengen
- veel soorten materiaal: bloed, bot, kathetertip, feces, huiduitstrijkje, pus, sputum, urine, etc. –> kan vloeibare media of vaste media (agar) –> identificatie door enzymen die ze produceren (bonte rij; substraten met kleurindicatie of Maldi-TOF; scheiding eiwitten o.b.v. grootte)
- incubatie rond 35 graden en bacterie deelt 1x in de 20 min, kweken in bloedkweekflesjes (CO2 indicator die van kleur veranderd (Bactec))
- meeste bacteriën en fungi goed kweekbaar (bij bacteriën aeroob of anaeroob) –> sommigen hebben specifiek kweekmedium nodig; selectief (remt oninteressante flora) of electief (vergemakkelijk determinatie door onderscheidt)
- kweek zonder specifieke vraagstelling –> banale kweek; screening op meest voorkomende pathogenen
- ook altijd gevoeligheid weten (voor antibioticum) dat kan op verschillende manieren (Broth microdilutie, disk diffusies, E-test, automatisch)
- voordelen: meerdere micro-organismen, identificatie en gevoeligheidsbepaling, redelijk sensitief, relatief goedkoop
- nadelen: alleen kweekbare micro-organismen, soms arbeidsintensief (viraal), beïnvloedbaar door antimicrobiële therapie/afname en transport patiëntmateriaal)
Wat houdt serologie in en wat zijn de voor- en nadelen?
Aantonen van antistoffen van de patiënt tegen een micro-organisme
- acute fase specifiek IgM, levenslang IgG (soms ook titerstijging IgG, dan recente (re-)infectie) en ook convalescente fase (herstelfase) herkenbaar
- titer; laatste verdunning uit verdunningsreeks die nog een positieve reactie geeft, maat voor de concentratie
- serumpaar; serummonster van begin ziekte (acuut) en 10-14 dagen later (convalescent) –> 4x stijging in antistoftiter is een significante titerstijging
- diagnostisch; IgG titerstijging of (eenmalig) positieve IgM
- voordelen: ook voor moeilijk te kweken micro-organismen, bepalen immuniteit/vaccinatierespons, redelijk goedkoop
- nadelen: nauwelijks geschikt voor acute infectie, aanvragen specifiek pathogeen, geen antibiogram, kruisreactiviteit (pathogenen onderling), invasief onderzoek
Wat is de functie van een ontstekingsreactie?
Pathogenen zorgen voor een reactie van het immuunsystemen doordat antigenen worden herkend en hier antilichamen tegen gemaakt worden –> immuunsysteem moet exogeen gevaar onschadelijk maken, endogeen afval opruimen en alles gecontroleerd uitvoeren
- innate: razendsnel door neutrofiele granulocyten en macrofagen
- adaptief: T-killer cel gemedieerde destructie
Wat zijn de stappen van de antivirale respons?
1e respons: type I interferonen (INF-α en IFN-β) en andere cytokinen
2e respons: NK-cellen (innate immuniteit)
3e respons: adaptieve immuniteit (T-cellen en B-cellen)
–> virustiter neemt pas af bij een substantiële activatie van de adaptieve immuniteit
Wat is de centrale rol van CD4+ T-celactivatie?
Verschillende functies: gebeuren voornamelijk in secundaire lymfoïde organen (primaire immuunrespons)
- antigeenpresentatie van APC aan CD4+ T-cel m.b.v. HLA-II
- ondersteuning CD8+ cytotoxische-T-cel
- ondersteuning aan B-cellen voor differentiatie
- sterke activatie van macrofagen in perifere weefsels
Hoe komen CD4+ T-lymfocyten en APC samen en waarom is dit belangrijk?
Geschat zo’n 150 miljard naïeve CD4+ T-lymfocyten en ong. 25 miljoen verschillende T-lymfocyt receptoren mogelijk; per unieke TCR ong. 6000 naïeve T-lymfocyten
–> kans dat ze elkaar tegenkomen is niet zo groot, dus komen ze samen in secundaire lymfoïde organen (lymfeklieren, milt, etc.) en dit zijn dus cruciale meeting points
–> Langerhanscellen (APC) en andere dendritische cellen worden geactiveerd bij een ontsteking –> verlaten plek met drainerende lymfe –> via afferent lymfevat in lymfeklier in de oksel –> antigeenpresentatie
Hoe verloopt het contact van dendritische cellen met T-cellen in de lymfeklier voor antigeenpresentatie?
Vergelijkbaar met speeddating; naïeve T-cellen snuffelen continu aan antigenen van DC’s (500 ontmoetingen per uur, interactie van 3-5 minuten) –> als ze een match hebben ontstaat een kortdurende transiënte interactie (<10 minuten) die overgaat op een stabiele interactie (enkele uren)
Er zijn 3 verschillende signalen die na binding ontstaan:
1. antigeen peptide signaal: initiële activatie van T-cel door interactie tussen TCR en HLA, CD4 versterkt dit (vooral proliferatie en IL-2 vorming)
2. co-stimulatie signaal: overlevingsreactie door CD80/CD86 (B7-familie) die een interactie aangaat met CD28 op T-cel (vooral proliferatie en IL-2 vorming)
3. differentiatie signaal: door cytokinen (IL-6, IL-12, IL-23, IL-4) geproduceerd door de APC, type en status APC is bepalend voor T-cel differentiatie
–> TCR heeft in synaps een ring van adhesiemoleculen (integrinen en liganden) en ICAM-1 en LFA-1 uit de perifere ring versterken de binding tussen APC en lymfocyten en versterken het TCR-signaal
Wat is de cross-activatie in de antigeenpresentatie?
- Als DC matcht met T-cel raakt deze geactiveerd en plaatst hij CD40-ligand terug op zijn celoppervlak
- Dit signaleert terug naar APC die CD40-receptoren heeft –> hierdoor verhoging costimulatoire moleculen (CD80 en CD86) wat aan CD28 op de T-cel een co-signaal afgeeft (signaal 2)
- Hierdoor IL-2-productie (belangrijke groeifactor voor T-cellen (survival en proliferatie)) wat het differentiatie signaal voor T-lymfocyten is
- Ontstaan van specifieke effectorcel –> geactiveerde T-cel en geactiveerde APC
Hoe is de interactie tussen een APC en een T-lymfocyt waardoor een T-lymfocyt wordt geactiveerd?
a. als naïeve T-lymfocyt 1 signaal ontvangt doet hij er niks mee –> of anerge toestand (blijvende slaapstand zonder reactie (tolerant)) of in apoptose
–> anerge T-lymfocyten zijn functioneel in presentatie van lichaamseigen peptiden
b. als naïeve T-lymfocyt signaal 1 en 2 ontvangt is er activatie en proliferatie –> ontstaan van ongedifferentieerde T-lymfocyten zonder specifieke effectorfunctie
c. als naïeve T-lymfocyt 3 signalen ontvangt is er uitgroei/differentiatie tot effectorcellen (afhankelijk van type APC en status T-lymfocyt)
–> naast pMHC receptoren bevat het ook adhesiemoleculen (ICAM-1 en LFA-1) die zorgen voor een versterkte binding en versterkt TcR-signaal
Wat is de rol van maturatie van de dendritische cel (DC)?
Een rustende DC geeft weinig signalen en kan ook geen T-lymfocyten activeren
- een onrijpe DC kan goed antigenen endocyteren en verwerken, maar kan weinig antigenen op het membraan presenteren door weinig HLA-II expressie en co-stimulatie moleculen –> hierdoor ontstaat tolerantie
- een geactiveerde rijpe DC zal minder endocyteren, maar wel actief worden met een actieve HLA-II receptor op het oppervlak en co-stimulatie moleculen –> hierdoor ontstaat immuniteit
Hoe wordt de T-lymfocyt activatie gereguleerd door CTLA-4?
Signaal 1 en 2 leiden tot activatie van de T-lymfocyt, maar ook voor expressie van CTLA-4 op de lymfocyt –> ligand voor CD80/CD86 en bindt sterker aan CD28 –> wordt uiteindelijk dominant en leidt tot remming van T-lymfocyt activatie
–> CTLA-4 blokkade bevordert anti-tumor respons (manipulatie van het immuunsysteem)
Door welke cytokinen van APC ontstaan welke soort T-lymfocyten?
Zie afbeelding!
Afhankelijk van manier waarop een APC wordt geactiveerd (pathogeen afhankelijk en omgeving afhankelijk) produceert het andere cytokinen (uniek profiel) om T-lymfocyt differentiatie te sturen
–> ze verschillen per weefsel en daarom bijbehorende immuunrespons ook
Wat is de rol van cytokinen op de vorming van immunoglobulinen?
Het cytokinemilieu bepaalt naar welke immunoglobuline subklasse geswitcht wordt;
- Geen extra cytokinen: vorming van IgM
- IFN-γ: B-lymfocyten switchen naar IgG
- IL-4 en IL-13: B-lymfocyten switchen naar IgE
- IL-10 en TGF-β: B-lymfocyten switchen naar IgA
Welke 4 humorale immuuneffector mechanismen zijn er?
- Neutralisatie (agglutinatie) via Fab (variabele domein)
- Antilichaam-gemedieerde fagocytose: proces van opsonisatie (via Fc –> constante domein)
- Na binding van antigeen complementactivatie
- Na binding van antigeen sensitisatie van mestcellen, NK-cellen en fagocyten
Welke 6 cellulaire immuuneffector mechanismen zijn er?
Zie afbeelding!
Activatie van neutrofiele granulocyten, macrofagen, natural-killer cellen, γδ T-cellen (niet via HLA-II maar directe binding), cytotoxische T-lymfocyten en bij Th1 activatie ook cellen die zorgen voor hypergeactiveerde macrofagen (M1)
Hoe is de migratie van T-lymfocyten en waardoor wordt deze gestuurd?
- naïeve T-lymfocyt circuleert tussen lymfeklier en circulatie
- na activatie door APC is het een effectorcel die als effector T-lymfocyt naar weefsel kan
–> geactiveerde T-lymfocyt kan naar geheugencel; effector geheugencel (CCR7-) (alleen in circulatie en wordt effectorcel als het nodig is) of centrale geheugencel (CCR7+) (chemokinereceptor die zorgt dat cellen tussen lymfe en circulatie kunnen bewegen)
–> in weefsel kan een effectorcel na een immuunreactie in apoptose gaan of weefsel-residente geheugen T-lymfocyt worden
Hoe zorgen chemokinen dat cellen op de plaats van bestemming aankomen?
Lymfocyten komen via hoog-endotheliale venule (HEV) de lymfeklier binnen
- CXCL13: stuurt B-cellen naar follikels
- CCL19 en CCL21: sturen T-cellen naar paracortex
- factor S1P zorgt dat lymfocyten de lymfeklier weer uit kunnen (hoge concentratie in bloed en lymfe en lage concentratie in lymfeklier)
–> als receptoren voor S1P continu geprikkeld worden kunnen ze ongevoelig worden en gaan lymfocyten ophopen in lymfeklieren (lymfopenie)
Wanneer eindigt een acute ontstekingsreactie?
- schadelijke prikkel is geëlimineerd
- pro-ontstekingsmediatoren zijn gedownreguleerd
- anti-ontstekingsmediatoren zijn upgereguleerd
- herstel is in gang gezet
–> als acute ontsteking >7 dagen duurt is het overgegaan in een chronische ontsteking, kan door progressie of nieuwe input (virale infectie, chronische infectie, persisterende aandoening, auto-immuunziekte)
Welke positieve feedback is er tussen T-lymfocyten en macrofagen en welke 2 typen macrofagen zijn er?
Vanuit T-lymfocyt: stimuleert activatie macrofaag d.m.v. IFN-γ en IL-4
Vanuit macrofaag: stimuleert T-lymfocyten door afgifte van pro-inflammatoire cytokinen (o.a. IL-12 en IL-6) waardoor meer monocyten zich ontwikkelen in M1-macrofagen, macrofagen houden zich bezig met:
- M1: ontsteking en weefselschade, maken zuurstof-, waterstof- en chloorradicalen om micro-organismen kapot te maken, activeert proteases, cytokinen, coagulatiefactoren, ROS, NO en AA metabolieten activeert, wordt M1 door microben en IFN-γ
- M2: reparatie, activeert PDGF, cytokines, angiogenese factoren (FGF, collagenese)
Wat is een granulerende ontsteking en wat zijn histologische kenmerken?
Ontsteking die opgevat kan worden als overgang van acute ontstekingsreactie naar herstel van weefselbeschadiging door littekenvorming, histologisch:
- veel jonge bloedvaten –> angiogenese gestuurd door angiogenetische factoren (VEGF) –> doorbreken basaalmembraan, stimulatie endocyt en pericyten differentiëren (via ECM uiteinde van bloedvat gezocht waardoor een nieuw bloedvat gevormd kan worden)
- fibroblastproliferatie –> fibroblasten die collageen aanmaken gestuurd door cytokinebalans
- cel-arm bindweefsel –> induceert littekenvorming
- kan samengaan/grenzen aan een gebied met acute ontsteking
- ontstekingsmediatoren gevormd door macrofagen, T-cellen, B-cellen, trombocyten, mestcellen, eosinofiele granulocyten en ‘large granular lymphocytes’ (pleiotrope effecten)
Wat is een granulomateuze ontsteking, wat zijn histologische kenmerken en wat is een granuloom?
Teken van chronische ontsteking met geactiveerde macrofagen met een epitheloïd aspect (lijkt op epitheelcel), kan door endogeen/exogeen materiaal ontstaan, ontstaan van type IV overgevoeligheidsreactie die door CD4+ (cytokinen –> activatie –> celdood) of CD8+ (detecteren antigeen –> perforines –> celdood) T-cellen kan worden aangestuurd
Histologisch: vaak centrale necrose en met name granulomen: samensmelten van macrofagen, bestaat meestal uit het onderstaande, maar niet alles hoeft aanwezig te zijn:
- macrofagen: epitheloïde macrofagen, Langerhanse typen reuscellen, vreemdlichaamstype reuscellen
- lymfocyten (vooral T-cellen)
- plasmacellen
- muur van fibroblasten (kapsel)
Welke 5 verschillende reacties kunnen ontstaan bij contact tussen een macrofaag en toxische stoffen?
- macrofaag gaat zelf dood
- macrofaag fagocyteerd materiaal volledig
- onverteerbaar materiaal blijft eeuwig in macrofaag achter (bijv. teer in longen)
- macrofaag verandert in epitheloïde macrofaag; getransformeerde macrofaag met tekenen van secretoire activiteit
- macrofaag smelt samen met andere macrofagen en vormt zo een meerkernige reuscel (granuloom)
Hoe is de verhouding tussen zuurstofopname en zuurstofverbruik in het bloed en hoe kan hierbij gemanipuleerd worden?
Zuurstofaanbod in weefsels afhankelijk van hoeveelheid zuurstof in het bloed ((hemoglobine * saturatie (%) * 1,34) + (PaO2 * 0,003)) en cardiac output (HF * slagvolume), extractie-ratio (zuurstof in bloed : zuurstof opgenomen in weefsel) kan niet worden verhoogd weefsels
- Linksverschuiving: Hb geeft zuurstof moeilijker af, laag CO2, alkalose en hypothermie
- Rechtsverschuiving: Hb geeft zuurstof makkelijker af, hoog CO2, acidose en hyperthermie
O2-vraag kan gemanipuleerd worden: patiënt rustig krijgen, beademen/sederen, temperatuur verlagen –> hierdoor verplaatst zuurstofdissociatiecurve ook
Welke 4 typen shock zijn er?
Bij allemaal is sprake van een lage bloeddruk
- cardiogene shock: bijv. door myocardinfarct –> hoge CVD
- obstructieve shock: bijv. door longembolie (ruiterembolie), harttamponade of spanningspneumothorax –> hoge CVD
- distributieve shock: anafylactisch (allergie), neurogeen (bijv. wegvallen sympathicus bij dwarslaesie), septisch (infectie) of toxisch –> normale/hoge cardiac output en normale/hoge SvO2 (saturatie veneus bloed, zorgen bij <60%)
- hypovolemische shock: onderscheidt in hemorrhagisch (bloedverlies) en niet-hemorrhagisch (brandwonden), kan endogeen (inwendige bloeding) of exogeen (uitwendige bloeding/brandwond) zijn –> lage CVD
Wat is een S.I.R.S. reactie?
Reactie van het lichaam op iets anders dan een micro-organisme, bestaat uit minimaal 2 aspecten:
- temperatuur >38 of <36 graden Celsius
- HF > 90 b/min
- AF > 20/min of mechanische ventilatie
- Witte bloedcellen >12 of <4 x 10^9 of >10% linksverschuiving
Wat is de SOFA-score?
Sequential Organ Failure Assessment –> score om te zien hoeveel orgaan falen er is en het mortaliteitsrisico te bepalen
Quick SOFA-score: om snel uit te voeren, 2 van de 3 criteria:
- Ademfrequentie > 22/min
- Verwardheid EMV < 13
- Systolische bloeddruk < 100 mmHg
Zie afbeelding!
Wat zijn belangrijke parameters om naar te kijken bij patiënten die in septische shock zijn?
- arteriële bloeddruk: cardiac output meten a.d.h.v. Swan Ganz (m.b.v. ballon druk meten) en kijken of er sprake is van een hartinfarct
- hartfrequentie
- urineproductie: ong. 7 liter/dag en 30 ml/uur, zorgen maken bij minder dan 0,5 ml/kg/uur
- huiddoorbloeding
- huidtemperatuur
- bewustzijn
- lactaat: als glucoseverbranding abnormaal is wordt er lactaat geproduceerd –> als lactaat normaliseert doet de capillary refill dit ook (maat voor hoe het met verschillende organen gaat), positief teken voor mortaliteit
Welke rol hebben vasopressoren in de behandeling van sepsis/septische shock?
Op en geven moment kun je geen vocht meer geven (bijwerkingen) dus wil je op een andere manier zorgen voor vaatspanning; op de IC noradrenaline, want;
- werkt erg goed op α1-receptor; stimulatie gladde spiercellen
- werkt erg goed op β1-receptor; versnelt de hartfrequentie en verhoogd contractiliteit
- werkt niet op β2-receptor
–> als noradrenaline te hoog wordt, ook vasopressine geven
