Geneeskunde 2B1 HC week 2 - 08/02 Flashcards
Wat betekenen de volgende immunologische definities:
- antigeen
- epitoop
- immunogeen
- hapteen
- carrier ?
- antigeen: molecuul waartegen een adaptieve immuunrespons gericht is
- epitoop: antigene determinant, deel van het antigeen waaraan receptor (IG/TCR) bindt
- immunogeen: molecuul dat o.b.v. moleculaire structuur een adaptieve immuunrespons kan opwekken
- hapteen: niet-immunogeen molecuul (< 5 kDa), bijv. penicilline/nikkel, molecuul is te klein om te binden aan een receptor, wel zichtbaar als ze gebonden zijn aan een carrier
- carrier: eiwit dat epitopen aanbiedt aan de T-helpercel
Wat zijn immunoglobulinen (Ig)/antistoffen?
- opbouw: 2 identieke zware ketens en 2 identieke lichte ketens (Ig kappa of Ig lambda), hebben domeinen die variabel (FAb-gedeelte –> antigeenbinding met 6 contactpunten) en constant (Fc-gedeelte –> verschillende effectorfuncties en binding aan Fc-receptoren) zijn
- bevat 2 bindingsplaatsen voor antigenen bij de variabele domeinen
- antigeenbindend gedeelte heeft een idiotype waardoor hij maar 1 antistof kan binden (komt door 6 contactpunten in een 3D structuur)
- meeste variatie in CDR gebieden (constante domeinen), dit zorgt voor verschillende karakteristieken; antigeen wegvangen, antigeen opsoniseren, mate van activatie van complementsysteem verhogen
Welke verschillende isotypen/klassen van immunoglobulinen zijn er?
- IgM
- IgA
- IgE
- IgG
- IgD
–> hebben verschillende compacte domeinen (zware ketens) en dit heeft impact op de effector functie
Wat zijn de eigenschappen van IgM?
- komt voor als pentameer, meervoudige binding m.b.v. zwavelbruggen en een J-keten
- kan flexibel meerdere antigenen binden en ook repeterende sequenties (bijv. suikergroepen op bacteriën)
- kan na een antigeen complement binden wat leidt tot lysis van de bacterie
- eerste molecuul wat gemaakt wordt, zit vooral in de longen
- zijn o.a. antistoffen tegen de bloedgroepantigenen (A, B, AB, O)
Wat zijn de eigenschappen van IgA?
- komt soms als monomeer, meestal als dimeer, m.b.v. zwavelbruggen, J-keten en secretoire component
- secretoire component zorgt dat IgA door het epitheel gesluisd kan worden en zo in het lumen komt
- typisch in mucosale oppervlakken (slokdarm, darm, neus)
Wat zijn de eigenschappen van IgE?
- komt als monomeer voor
- bindt zich aan Fc-receptoren op o.a. mestcellen/basofiele granulocyten –> FcE-receptor is specifiek voor IgE en IgE met variabel domein is naar buiten gericht om stoffen te binden –> bij binding degranulatie van cellen waarbij mediatoren vrijkomen (histamine, leukotriënen)
- zit vooral in de huid, bloed en weefselvocht bij specifieke parasitaire infecties en allergieën (herkent allergenen)
Wat zijn de eigenschappen van IgG?
- komt voor als monomeer
- 4 subklassen met een lange halfwaardetijd (circuleren door het lichaam als antistof), verschil in de hinge-region (lengte tussen de armen van de antistof) en soort verbindingen (hoeveelheid zwavelbruggen)
- bevindt zich vooral in bloed, weefselvocht en moedermelk, in serum de hoogste spiegels in vergelijking met andere immunoglobulinen
Wat zijn de verschillende functies van Ig?
- Neutralisatie: wegvangen van het micro-organisme of eiwit (waardoor het onschadelijk gemaakt wordt); IgA en IgG1-4
- Complement lysis: IgG en complementfactoren binden aan het micro-organisme, waardoor lysis optreedt
- Opsonisatie: binding van het micro-organisme op het IgG, waarna binding aan een macrofaag:
- Antilichaam-afhankelijke cellulaire cytotoxie: binding van het micro-organisme op het IgG, waarna presentatie aan NK-cellen of eosine granulocyten
Ook tabel leren!
Wat zijn de eigenschappen van IgD?
- functie niet helemaal bekend, geen prominente rol i.t.t. andere immunoglobulinen
- komt tot expressie op dezelfde cellen als IgM; jonge cellen die nog niet geswitcht zijn
Wat zijn therapeutische antistoffen?
Therapieën m.b.v. antistoffen
- biologicals; bijv. anti-CD20 (rituximab), grootste deel humane antistoffen maar het deel dat humane antigenen moet herkennen komt vaak uit dieren, -ximab is chimeer (variabel is niet-humaan), -limumab is volledig humaan, -mo is uit een muis en -zumab is gehumaniseerd
- specifieke targets: leukemie of lymfoom ontstaan uit B-lymfocyten, hierdoor target je de tumorcellen en worden deze dichtbij killer-cellen gebracht
–> m.b.v. CDC (complement) of ADCC (celafhankelijk)
Waar komen antistoffen vandaan?
B-lymfocyten (antistof op membraan en kan het niet uitscheiden) differentiëren naar plasmacellen (antistof in plasma) en kan hierna de antistoffen (Ig) uitscheiden
- specificiteit van plasmacel en B-lymfocyt is gelijk
- B-lymfocyten rijpen uit in beenmerg, bij het treffen van een antigeen gaat hij naar de lymfeklier om de afweer in gang te zetten waardoor intacte antigenen geactiveerd worden –> proliferatie en nieuwe B-lymfocyten rijpen uit tot plasmacel/B-geheugencel (voor hogere affiniteit en snellere respons 2e keer)
- plasmacellen gaan terug naar het beenmerg om daar antistoffen te produceren
- B-geheugencellen leven lang, plasmacellen over het algemeen lang maar kan ook kort
Hoe is de diversiteit en specificiteit van het immuunsysteem?
Zie ook afbeelding!
- diversiteit: > 10^15 verschillende B-lymfocyten, variatie draagt bij aan unieke eigenschappen van het immuunsysteem
- specificiteit: bij een tweede infectie reageert het immuunsysteem sneller, er zijn meer antistoffen die een hogere affiniteit hebben en er komen meer IgG en IgA i.p.v. IgM –> o.a. van cytokinen vindt isotype switching plaats waardoor B-lymfocyten uitrijpen tot verschillende plasmacellen die andere antistoffen maken (IgG (bij IFN-gamma), IgM, IgA (bij IL-10/TGF-bèta) en IgE (bij IL-4/IL-13))
Hoe zijn antigeenreceptoren opgebouwd?
Receptor bevat een constant (onderkant) en variabel (bovenkant) onderdeel
- T-celreceptor: kan een TCRalfa en bèta hebben, of gamma en delta, moet antigenen aangereikt krijgen via APC, genen voor TCR-alfa/-delta vorming op chromosoom 14 (bevatten V, D en J) en voor -bèta/-gamma op 7 (bevatten V en J)
- pre-B-celreceptor: immunoglobulinen zijn de receptoren van B-cellen, in IGH-gen (zware keten) V, D en J aanwezig, IGK- (kappa) en IGL-gen (lambda, ook variatie in constant deel) (lichte ketens) hebben alleen V en J
Hoe verloopt genherschikking/V(D)J-recombinatie?
Voorafgaand aan transcriptie en translatie hebben B- en T-lymfocyten dit om het DNA te recombineren waardoor de cel willekeurige combinaties maakt en er een grote diversiteit in receptoren ontstaat
- V (variatie), D (diversity) en J (joining)
- sommige hebben maar een 1 stap-proces en daarbij ontbreken dan D’s (bij alfa’s en gamma’s)
- gebeurt door RAG-1 en RAG-2 eiwitten die binden aan RSS-elementen (markeren V-, D- en J-genen)
Wat is RSS (recombinatie signaal sequentie)?
Eiwitten die de V-, D- en J-elementen markeren
- bestaat uit een heptameer (7 nucleotiden, RSS7), een nonameer (9 nucleotiden, RSS9) en een spacer (12 of 23 nucleotiden)
- 12-23 regel; binding gaat het efficiënste tussen een spacer van 12 en 23 nucleotiden –> rondom D-segment spacers van 12 nucleotiden en na het V-segment en voor het J-segment spacers van 23 nucleotiden (logisch want 12 is 1 DNA winding en 23 2 windingen)
Stappen:
1. RAG-1 en RAG-2 binden aan RSS-elementen en RSS-elementen worden met elkaar verbonden
2. RAG wordt enzymatisch actief en knipt DNA (ter plaatse van heptameer sequentie), er ontstaan 2 dubbelstrengs DNA-breuken (weggeknipte deel is excisiecirkel)
3. Losse sequenties vormen haarspeldstructuren (hairpin coding ends) die worden geopend via Ku70:Ku80 en artemis
4. Random extra nucleotiden worden toegevoegd door TdT of verwijderd door exonuclease; hierdoor een andere sequentie zelfs als heel toevallig dezelfde J, V en D zijn gekoppeld (kans 1:5.000.000) –> diversiteit naar 10^12
5. Losse uiteinden worden via DNA-ligase IV en XRCC4 met elkaar verbonden tot coding joint
6. Hierna transcriptie, splicing en translatie
Hoe vindt T-lymfocyt ontwikkeling in de thymus plaats?
Georiënteerd om te controleren of goede eindproducten in recombinatieprocessen ontstaan
- T-lymfocyten verlaten beenmerg als voorloper T-lymfocyten (thymocyten) en differentiëren tot T-lymfocyten in de thymus
- gebeurt in de thymus (epitheliaal orgaan): ontwikkelt zich door binnenkomen van thymocyten vanuit de bloedvaten –> paracortex –> cortex –> medulla en verlaten de thymus weer naar de circulatie
- bij HE-kleuring van thymus een donkere rand (cortex) en lichter binnenkant (medulla) door de dichtheid van de cellen
- gaan van dubbel negatief stadium naar dubbel positief stadium en worden hierna single positief (CD4+ of CD8+)
- proces: DN1 T-cel –> DN2 –> DN3/4 –> ISP –> DP –> SP CD4+ en SP CD8+, in thymocyten kan gekeken worden naar opeenvolging van verschillende recombinatie stappen tussen TCR-loci; delta –> gamma –> bèta –> alfa herschikkingen
- B-selectie: als er een variabele bèta-keten gemaakt is wordt er een tijdelijke pTalfa keten aangeplakt om te controleren of de B-keten het complex bij elkaar kan houden en een signaal door kan geven (selectie of effectiviteit) –> als het functioneel blijkt dan een alfa-keten aan maken, anders apoptose
Hoe vindt B-lymfocyt ontwikkeling in het beenmerg plaats?
Georiënteerd om te controleren of goede eindproducten in recombinatieprocessen ontstaan
- voorloper B-lymfocyten differentiëren tot B-lymfocyten in het beenmerg, ze ondergaan hier recombinaties in hun zware- en lichte ketens
- gebeurt in het beenmerg (primair lymfoïd orgaan): opgebouwd uit botweefsel met hierbinnen merg wat bestaat uit een soort stroma waar stamcellen binnenkomen via bloedvaten en naar binnen toe verder ontwikkelen
- proces: in pro-B-cel D-J recombinatie –> in pre-B-I-cel V-DJ recombinatie (zware keten is gevormd) –> surrogaat lichte keten (SLC) tijdelijk aan zware keten gemaakt voor geschiktheid IgH-selectie –> als in pre-B-II-large stadium blijkt dat pre-BCR (receptor) goede eiwitten kan opleveren (functioneel en in-frame zonder stopcodons) gaat hij door en vindt er proliferatie plaats –> lichte keten wordt gevormd die SLC vervangt
Hoe werkt flowcytometrie?
Bij flowcytometrie zitten losse cellen in een suspensie en deze worden gelabeld met antistoffen –> cellen worden in een vloeistofstroom opgezogen en een laser straalt ze aan –> antistoffen worden fluorescent en dit is weer te geven in een diagram waarbij elk puntje een cel is, kijken naar:
- forward scatter (FSC): afhankelijk van grootte, hoe groter hoe meer het signaal verstrooit
- side scatter (SSC): afhankelijk van interne structuur (oppervlak, kern, granulen), des te rommeliger de kernstructuur des te meer afbuigingvan licht
Hoe zullen bloedcellen in een flowcytometrie diagram eruit zien?
x-as is FSC en y-as SCC: hiermee snel populaties onderscheiden
- Lymfocyten: linksonder, kleine verstrooiing van licht en weinig granula en dus complexiteit
- Monocyten: groter en complexer
- Neutrofielen: vele maten groter en hebben veel granula dus veel hoger
–> m.b.v. fluorescente markers ook nog celtypen herkennen (multiparameter analyse): bijv. CD3 herkent T-lymfocyten waardoor Th- van Tc-cellen te onderscheiden zijn
–> CD4+- en CD8+-verdeling in de thymus is als een vogel; in het dubbel positief (DP) stadium veel proliferatie (CD4+ en CD8+) en in het dubbel negatieve (DN) stadium weinig puntjes (CD4- en CD8-), je hebt ook single positive (CD4+ of CD8+)
Waarvoor is het MHC/HLA en welke soorten heb je binnen het HLA-systeem?
Major histocompatibility complex (MHC) is hetzelfde als human leucocyte antigen (HLA = humaan MHC)
- T-lymfocyten herkennen alleen antigenen als ze gepresenteerd worden dus zonder deze interactie is er geen T-lymfocyt gemedieerde adaptieve immuniteit en dus ook niet die van B-lmfocyten
- nodig voor immuniteit tegen pathogenen, predispositie voor ziekte en transplantaat afstoting
- leven zonder MHC is erg lastig, je hebt dan een primaire immuundeficiëntie (SCID) waardoor je diverse infecties krijgt
- HLA-I systeem presenteert antigenen aan CD8+ T-cellen: 3 soorten HLA-A, HLA-B en HLA-C
- HLA-II systeem presenteert antigenen aan CD4+ T-cellen: 3 soorten HLA-DP, HLA-DQ en HLA-DR
Wat zijn de eigenschappen (structuur, expressie en functie) van HLA-I?
- structuur: alfaketen met 3 loops (a1, a2 (samen peptide-bindende groeve als dubbele helix) en a3 (zitten aan het eind aan elkaar vast dus maximale lengte die kan binden)), een B2-microglobuline stabiliseert deze structuur (code op chr.15) en de bodem van de groeve zijn bèta-pleated sheets
- expressie: vrijwel alle lichaamscellen (alle kernhoudende cellen) maar geen erytrocyten en geslachtscellen
- functie: presentatie aan CD8+ cellen die lichaamsvreemde-, virusgeïnfecteerde en kankercellen lyseren m.b.v. perforine en granzymen
Wat zijn de eigenschappen (structuur, expressie en functie) van HLA-II?
- structuur: alfa- en B-keten als heterodimeer, peptide-bindend domein door combinatie van 2 aparte ketens (a1 en B1, geen covalente binding en open aan de achterkant), geen molecuul nodig voor stabilisatie en bodem van de groeve zijn bèta-pleated sheets
- expressie: komt voor op professionele antigeenpresenterende cellen (APC); dendritische cellen, monocyten, macrofagen, B-lymfocyten en epitheelcellen van de thymus –> onder bijzondere omstandigheden (cytokinen (IFN-gamma)) CIITA-gen tijdelijk geactiveerd waardoor HLA-II tijdelijk op T-lymfocyten, endotheelcellen en epitheelcellen tot expressie kan komen
- functie: vormen continu CIITA dat op de promotorregio van het HLA-II gencomplex gaat zitten en de transcriptie van HLA-II start
Hoe ontstaat structuurvariatie binnen MHC?
- Polymorfisme: >1500 verschillende die coderen voor HLA-I HLA-B allel en >800 genen voor HLA-DR, honderdduizende HLA-haplotypen (1 specifiek van vader en 1 specifiek van moeder), maternale en paternale HLA-eiwitten op een cel kunnen ook recombineren
- Polygenie: verschillende genen die coderen voor hetzelfde zorgt dat je variatie krijgt door een combinatie van verschillende genen
- Co-dominantie: geen dominant/recessief allel, beide eiwitten kunnen antigenen aan T-lymfocyten presenteren dus 3-6 verschillende HLA-1 eiwitten (3 soorten van pap en mam) en 3-12 verschillende HLA-II eiwitten (3 soorten van pap en mam en 2 ketens)
Hoe verloopt antigeenpresentatie door MHC-I?
Intracellulair antigeen presentatie
- beschadigd lichaamseigen eiwit; viraal eiwit (gevormd omdat virus metabolisme cel overnam)
- stappen; presentatie door MHC-I moleculen –> eiwit wordt door proteasoom in stukjes geknipt –> via TAP (transporter associated with antigen processing) worden peptiden naar lumen ER gepomt –> nieuwe gesynthetiseerde HLA-I moleculen gestabiliseerd met B2-microglobulinen om beladen te worden met de peptiden –> via Golgi en exocytose route gaan MHC-I moleculen naar het oppervlak en presenteren ze peptiden als HLA-peptide-complex
- gaat via proteosomen, vooral kleinere peptidefragmenten, presentatie aan CD8+ T-cel
Hoe verloopt antigeenpresentatie door MHC-II?
Extracellulair antigeen presentatie
- beschadigde lichaamseigen- of lichaamsvreemde eiwitten
- stappen; presentatie door MHC-II moleculen –> antigeen wordt door APC door fagocytose/endocytose opgenomen in endosoom –> MHC-klasse II molecuul wordt gevormd in ER –> via Golgi in een lysosoom vervoerd naar de richting van het endosoom –> MHC-klasse II in eerste instantie gebonden door IC (invariante keten, gecodeerd door HLA-systeem (klein stukje is een CLIP-peptide en heeft route naar compartiment voor oppervlak)) –> CLIP-peptide gaat in peptide-bindende groeve van HLA-II zitten zodat geen andere antigenen/peptiden kunenn binden –> bij samenvoegen MHC-klasse II en antigeen zal HLA-DM zorgen dat de invariante keten wordt verwijderd –> vervoeren complex naar oppervlakte (celmembraan) –> antigenen kunnen nu binden en ze kunnen gezien worden door CD4+ T-cellen
- gaat via endolysosomen, vooral grotere peptidefragmenten, presentatie aan CD4+ T-cel
Wat is antigeenkruispresentatie en hoe verloopt het?
Extracellulair antigeen presentatie
- vooral tijdens inductiefase van immuunrespons, belangrijk voor op gang brengen T-lymfocyt activatie
- stappen; extracellulair antigeen wordt in endosoom opgenomen maar ontsnapt gedeeltelijk –> endogeen antigeen wordt als intracellulair antigeen beschouwd en gepresenteerd via MHC-klasse I (aan CD8+ T-cellen) –> zelfde antigeen kan op MHC-I als MHC-II moleculen gepresenteerd worden (dus aan CD4+ en CD8+)
Hoe gaat de cel om met (on)herstelbare schade?
Mechanismen:
- hypoxia/ischemie: ATP omlaag, functie energieafhankelijke processen omlaag –> necrose
- meerdere schadelijke plekken: ROS omhoog, schade aan lipiden, eiwitten en aminozuren –> necrose
- mutatie/cel stress/infectie: ophoping verkeerd gevouwen eiwitten –> apoptose
- radiatie/insulten: DNA schade –> apoptose
- infectie/immuunziekte: toxische moleculen –> necrose/apoptose
Mogelijke gevolgen:
- celbeschadiging –> adaptie –> herstel
- celbeschadiging –> onherstelbare schade –> necrose (cel valt uit elkaar)/apoptose (gestuurde celdood)
Wat is het verschil tussen apoptose en necrose?
Apoptose: netjes opruimen, belangrijk voor reguleren van weefsels, receptoren en signaaltransductie spelen een rol, belangrijk bij embryogenese, zorgt niet voor een onstekingsreactie door het creëren van kleine celfragmentjes omgeven met membraan die door fagocytose opgeruimd worden
Necrose: door het zwellen en spatten van de cel komen toxische stoffen in het cytoplasma wat wel een ontstekingsreactie veroorzaakt, veranderingen in de circulatie (lokt vasculaire reactie uit), bij ontstekingsreactie kunnen zuurstofradicalen ontstaan; dit induceert een extra ontsteking
Welke vasculaire reactie kan ontstaan bij een ontsteking?
Bij een ontsteking vasodilatatie (door een reactie op mediatoren) wat leidt tot vertraging van de bloedstroom en uittreden van eiwitten en ontstekingscellen (omdat het endotheel lek wordt)
- transsudaat: bij ontstekingsreacties worden vaatwanden meer permeabel voor vocht –> oedeem ontstaat –> toegenomen hydrostatische druk (veneuze obstructie/hartfalen) of afgenomen colloïd osmotische druk (leverziekte/nierziekte/ondervoeding), dus vooral vocht met weinig cellen/eiwitten (hongeroedeem)
- exsudaat: naast vocht ook veel eiwitten die buiten de vaatwanden treden –> grotere interendotheliale ruimte en vasodilatatie van bloedvaten, dus exsudaat is rijk aan eiwitten en kan erytrocyten/leukocyten bevatten
Welke cellen zijn betrokken bij een cellulaire reactie en wat is hun functie?
- macrofagen; fagocyteren en zetten herstel in gang in losmazig bindweefsel
- neutrofiele granulocyt; elimineren van het agens door fagocytose, komen als eerste aan en zijn vrij aspecifiek
- plasma-eiwitten; boodschappers van o.a. inflammatie/eliminatie, door de lever aangemaakt en voorvormer van mediatoren
- mestcellen; produceren mediatoren (o.a. histamine)
- lymfocyten; activeren het immuunsysteem
Wat zijn de stappen van de cellulaire reactie?
- (neutrofiele) leukocyt adhesie, transmigratie en chemotaxis; aan bloedvatwand plakken, erdoor heen en daarna naar de goede plek
- leukocyt activatie
- fagocytose en afbreken van schadelijke agens
Hoe vindt leukocyt adhesie, transmigratie en chemotaxis plaats?
Tragere bloedstroom –> leukocyten gaan naar vaatwand en rollen over endotheel –> activatie door ontstekingsmediatoren en hierdoor expressie van bepaalde receptoren –> hechten van lymfocyt –> lymfocyt rolt m.b.v. CD31 (PECAM-1) in een moleculair wiel naar buiten toe (extravasatie) –> leukocyt vervolgt zijn weg m.b.v. ontstekingsmediatoren naar de plek van schade (chemotaxis)
- belangrijke eiwitten: integrinen (leukocyt, vaste verbinding), selectinen (leukocyt en endotheel, losse verbinding)), VCAM-1 (endotheel) en ICAM-1/-2 (endotheel)
Hoe verloopt leukocyt activatie bij een cellulaire reactie?
Regulatie van expressie van adhesiemoleculen op endotheel en leukocyten door cytokinen en chemokinen
Proces: o.i.v. histamine (mestcellen) en trombine (stollingscascade) gaan Weibel-palade bodies van endotheelcel naar oppervlak –> expressie van selectines –> endotheel o.i.v. IL-1 (interleukine-1) en TNF-1 (tissue necrosis factor 1) gestimuleerd –> receptoren op het oppervlak komen tot expressie –> op de leukocyt zorgen chemokinen dat het integrine toegankelijker wordt om op te hechten (cytoskelet past zich wat aan)
Hoe verloopt fagocytose?
- micro-organisme bindt aan fagocytose receptor
- membraan van fagocyt vouwt zich om het micro-organisme heen
- fagosoom dat ontstaat voegt zich samen met een lysosoom
- lysosomale enzymen doden het micro-organisme in de fagolysosoom, kan ook voorkomen dat micro-organisme door NO of ROS gedood wordt
Hoe ziet een cellulaire respons er uit en in de tijd en wat zijn de ontstekingsmediatoren?
Op microscopisch beeld veel neutrofiele granulocyten en beschadigd weefsel
In de tijd: schade –> oedeem –> neutrofiele granulocyten (aspecifiek) –> monocyten/macrofagen en andere leukocyten (specifieker)
Ontstekingsmediatoren: arachidonzuur metabolieten (prostaglandines, leukotriënen, lipoxinen), chemokinen (chemotaxis), cytokinen (TNF/IL-1), lysosomale onderdelen van leukocyten, neuropeptiden, plasma-eiwitten (complementsysteem, kinine systeem, stollingssysteem), plaatsjes activerende factoren, NO, vasoactieve aminen (histamine/serotonine), vrije zuurstofradicalen, overig (respons op hypoxie/necrotische cellen)
- een deel komt uit de lever (in een soort voorfase); alle factoren kininesysteem, stollingsfactoren en complementfactoren (plasma-eiwitten) –> interacties tussen 4 plasmamediator systemen geactiveert door factor XIIa omgezet uit factor XII (Hageman factor)
- een deel komt uit ontstekingscellen zelf (opgeslagen in granula)
Wat zijn pleiotrope effecten?
Ontstekingsmediatoren hebben dit en hun effecten kunnen tegengesteld zijn
- bijv. NO zorgt dat vasodilatatie optreedt en dat de leukocyt niet makkelijk hecht aan endotheel (anti-inflammatoir) maar het werkt in de macrofaag pro-inflammatoir
Wat zijn cellulaire producten en lokale/systemische effecten?
Zie afbeelding!
Fosfolipase (geremd door corticosteroïden) stimuleert aanmaak van arachidonzuur uit lipiden dat 2 producten heeft:
- Prostaglandines: via cyclo-oxygenase, geremd door COX-remmers (niet-steroïde ontstekingsremmers (NSAID))
- Leukotriënen: via 5-lipoxygenase
Lokale effecten: activeren leukocyten, endotheel en T-cel
Systemische effecten: hogere temperatuur (koorts), acute fase eiwitten worden uitgescheiden en neutrofiele granulocyten worden van beenmerg naar bloed gejaagd, maar ook beschadigend effect; lagere output van het hart, verminderde stolling en insulineresistentie
Hoe wordt een acute ontstekingsreactie beëindigd en welke belangrijke rol speelt de macrofaag hierin?
Als:
- schadelijke prikkel is geëlimineerd
- pro-ontstekingsmediatoren zijn gedownreguleerd
- anti-ontstekingsmediatoren zijn upgereguleerd
- herstel is in gang gezet
Macrofaag speelt hier een belangrijke rol in, moet aan de ene kant ontstekingscellen kapot maken en aan de andere kant herstel bevorderen, het soort wordt bepaald door cytokinen
- M1-macrofaag: pro-inflammatoir, bevorderd ontsteking (chemokinen, IL-1, IL-12, IL-23) en ruimt schadelijke agens op (ROS, NP en lysosomale enzymen), ontwikkelt o.i.v. micro-organismen of IFN-gamma
- M2-macrofaag: anti-inflammatoir, zorgt voor productie van groeifactoren (m.b.v. TGF-bèta) voor weefselherstel en productie van cytokinen (IL-10 en TGF-bèta) voor anti-inflammatoire effecten
Welke 2 soorten herstel zijn er na beschadiging van het weefsel en van welke factoren is dit afhankelijk?
- herstel van weefsel/parenchym in zijn oorspronkelijke vorm; na een tijd niets meer te zien van de schade
- herstel met vorming van bindweefsel; er blijft een litteken zichtbaar
–> dus bij permanente celschade fibrose, bij verwijdering van de prikkel van celschade wanneer het netwerk intact is regeneratie en bij dood van parenchymcellen een litteken
Afhankelijk van verschillende factoren:
- wel/geen aanwezige stamcellen: vanuit stamcellen regeneratie, het liefste zo weinig mogelijk gedifferentieerde stamcellen
- proliferatieactiviteit van weefsel neuronen en hartspiercellen genereren moeilijk terwijl bijv. levercellen snel herstellen, sommige weefsels delen ook uit zichzelf (darmepitheel en beenmerg)
- mate van beschadiging van extracellulaire matrix: intactheid van het framework waar de cel in hangt, als extracellulair skelet intact is vaak goede regeneratie
Hoe verloopt de differentiatie van pluripotente beenmerg stromale stamcellen?
Gestuurd door cytokines en transcriptiefactoren
- VEGF/FGF2: ontwikkeling tot endotheelcel
- Sox9: ontwikkeling tot chondroblasen
- CBFA1: ontwikkeling tot osteoblasten
- PPARgamma: ontwikkeling tot vetcel
- Myo D myogenine: ontwikkeling tot spiervezel
Signaal van proliferatie kan op 3 manieren (door koppeling aan receptoren via het cytoskelet/cytoplasmatische transductie pathways):
- autocrien: zelfstimulatie door uitgescheiden stofjes
- paracrien: invloed op buurcel
- endocrien: via bloedbaan, hormonnen
