Geneeskunde 2B1 HC week 1 - 06/02 Flashcards
Waar liggen ethische dilemma’s rond besmettelijke ziektes?
In de individuele en publieke gezondheidszorg, op verschillende niveaus:
- micro: arts-patiëntrelatie; hoe ver gaat eigen verantwoordelijkheid (niet-schaden), eerlijk zijn, solidariteit, verantwoordelijkheidsverdeling
- meso: beroepsgroep (richtlijnen, protocollen); beroepsgeheim (sommige ziektes hebben meldingsplicht) en zorgplicht (moreel, hoe ver gaat het)
- macro: overheid (wet- en regelgeving) of internationaal/globaal; preventieve maatregelen (verplichtingen voor volksgezondheid, RIVM, voorkomen ziekte, respect voor autonomie) en schaarse middelen verdelen (ongelijkheid tegengaan)
Wat doet de gezondheidsraad binnen de vaccinatie ethiek?
Een adviesorgaan met medisch deskundigen, beslissen over;
- ernst en omvang ziektelast
- effectiviteit: voordelen vaccin
- veiligheid: nadelen vaccin
- aanvaardbaarheid (proportionaliteit): weegt winst op tegen schade
- doelmatigheid/kosteneffectief: is het de beste plek om geld uit te geven
- urgentie
Wat zijn de ethische uitgangspunten voor het verdelen van vaccinaties?
Weldoen/volksgezondheid bevorderen:
- verminderen (ernstige) ziekte en sterfte; eerst meest kwetsbare vaccineren
- terugdringen van verspreiding van SARS-CoV-2; eerst mensen die veel verspreiden vaccineren (jongeren)
- voorkomen van maatschappelijke ontwrichting; belangrijke diensten eerst vaccineren (zorg, brandweer, politie)
Utiliteit: zoveel mogelijk weldoen dus maximaliseren gezondheidswinst; is dit zoveel mogelijk levens of zoveel mogelijk (gezonde) levensjaren en wegen ook niet-medische voordelen mee?
Rechtvaardigheid: meest kwetsbaren eerst (risico op besmetting, op ernstige ziekte), opgelopen tijdens helpen van anderen (wederkerigheid, veilige werkplek, zorg draaiende houden)
Hoe ver mag de overheid gaan in preventieve maatregelen?
Altijd een afweging of de voordelen:
- bevorderen volksgezondheid (fysiek en mentaal) voor het collectieve belang (ook economisch en sociaal welzijn)
Opwegen tegen de nadelen:
- beperken autonomie: zelfbeschikkingsrecht, vrijheid, lichamelijke integriteit, privacy van burgers
- maatregelen kunnen ook zelf schaden: eenzaamheid, mentale problemen, financiële problemen, geweld
- rechtvaardigheid: soms treffen maatregelen alleen bepaalde groepen waardoor discriminatie ontstaat, overheid moet gelijkheid bevorderen
Overheid kan paternalistisch handelen (het is beter voor de persoon zelf) en/of zeggen dat je geen schade aan anderen mag toebrengen (harm principe): wel kijken of subsidiariteit en proportionaliteit zijn
Wat is het harm principe?
Je mag andere mensen hun vrijheid inperken als andermans vrijheid/gezondheid in het geding is
–> voorwaarden hiervoor zijn: noodzakelijk en effectief, proportioneel zijn, subsidiair zijn, minimaliseert schadelijke effecten, discrimineert niet, biedt gelijke toegankelijkheid, beschermd privacy voldoende
–> er zitten gradaties tussen volledige dwang en volledige vrijwilligheid in (zoals beperkte keuzemogelijkheden, toegankelijker maken, stimulatie, tegemoetkomingen)
In welke 2 delen kan de innate immuniteit worden ingedeeld?
- Herkenning: van schade en lichaamsvreemde stoffen; humorale receptoren (eiwitten/receptoren in weefselvloeistof of serum) en cellulaire receptoren (celtypen, soort, initiatierespons)
- Respons:
~ humoraal: activeren plasma enzymcascades (stolling, fibrinolyse, kinine, complement), in weefselvloeistof en serum
~ cellulair (ontsteking, neurale sturing): endotheelactivatie, parenchymactivatie en leukocytactivatie (ROS, NO, lipiden, cytokinen, chemokinen, histamine en serotonine –> activeren humoraal)
Wat zijn de eigenschappen (receptoren, activatie, cytokinen) van natural killer cellen (NK-cel)?
Het zijn innate lymphoid cellen (ILC) en zijn lymfocyten (maar behoren dus toch tot de innate immuniteit)
- Activatie: door een combinatie van activerende en remmende signalen; inhiberende receptor kan binden aan HLA-I-receptor en een activerende receptor –> bij binding van ligand hieraan (en geen op de inhiberende) wordt de cel geactiveerd en gaat hij perforine en granzymen uitscheiden waardoor de doelcel in apoptose gaat
- Produceren cytokinen; inteferon-gamma (IFN-y) dat essentieel is in de vroege respons van een infectie –> stimuleren hiermee macrofagen
- Worden gestimuleerd via IL-12 dat macrofagen uitscheiden
- Belangrijk bij infectie of tumor: herkennen moleculen zonder MHC-I –> die dus al aangevallen zijn
Welke receptoren/sensoren zijn er in de innate immuniteit die humoraal zijn?
Zitten vrij in het bloed (weefselvloeistof en serum), worden geproduceerd door hepatocyten (acute fase eiwitten), epitheelcellen en leukocyten
- Complement: C3 (plakt op oppervlak bacterie waardoor complement receptor (macrofaag/neutrofiel) kan fagocyteren), C1q, binden aan bacteriën voor dood/lyseren en ruimen hem op
- Collectines: MBL (mannose-bindend lectine), SP-A, SP-D (surfactant eiwit)
- Pentraxines: CRP (C-reactive protein), PTX3, SAP (serum amyloid P)
- Ficolines: Ficoline-1, -2, -3
–> laatste 3 zijn surfactant-eiwitten, zijn structureel en functionele verwanten, werken als opsonine (aanpassing lichaamsvreemd organisme zodat het gefagocyteerd kan worden –> markeert immuun opruiming), zorgen voor neutralisatie (dat toxines niet meer kunnen werken) en activeren de complement-cascade
–> CRP: bindt aan fosfogoline op bacteriën en wordt in de kliniek vaak als marge gebruikt (bacteriële reacties en ontstekingsreacties)
Welke receptoren/sensoren zijn er in de innate immuniteit die cellulair zijn?
Zijn gebonden op het plasmamembraan of op intracellulaire membranen (endosoom/los in cytosol), aanwezig op cellen als macrofagen, granulocyten, dendritische cellen, parenchymcellen, mestcellen, NK-cellen, leukocyten, endotheelcellen, stamcellen en neuronen, de diversiteit van receptoren is telkens anders
- Opsonine R: FcR (IgR), C’r (complement R), herkennen het niet direct maar hebben ander molecuul nodig (immunoglobuline/component), universele receptor, zorgt voor fagocytose en signalerende rol
- (Microbe) ligand R: Scavenger R, CLR (C-type lectine R), binden direct aan micro-organisme, zorgen voor fagocytose en signalerende rol
- Supplementaire R: TLR (toll-like R), NLR (NOD-like R), RLR (RIG-like R), DSR (DNA-sensing R), zorgen voor activatie van andere cellen (niet perse herkenning)
–> macrofagen zijn de ultime cellulaire respons, zit in alle weefsels en organen als sentinel cell (poortwachter)
Op welke 2 manieren kan de macrofaag endocytose uitvoeren waardoor fagocytose kan plaatsvinden?
- Ritssluiting: meest voorkomend, partikel bindt aan oppervlak waarna de fagocyt ritsend om het partikel heen sluit en naar binnen haalt, specifiek, bij Fc-receptor
- Ruffles: fagocyt haalt het naar binnen door er een arm/flap om te slaan, heel aspecifiek
–> opname leidt tot afbraak en herkenning leidt tot activatie
Welke Fc-receptoren zijn er die horen bij opsonine receptoren (binnen de cellulaire receptoren bij de innate immuniteit)?
Zie tabel!
- detecteren de Fc-staart (constante deel) van immunoglobulinen (vooral IgG, ook IgE en IgA)
- per immunoglobuline een andere Fc-receptor
- kunnen activerend of inhiberend werken
- meeste binden alleen immuuncomplexen met een relatief lage affiniteit, maar 2 binden met een hoge affiniteit (FcyRI en FCeRI) (–> receptoren binden ook immunoglobulinen zonder dat ze aan een antigeen zijn gebonden (bijv. bij allergie))
- neonatale Fc-receptor (FcRn); betrokken bij shuttelen IgG van maternaal naar foetaal bloed, vooral in endotheelcellen en lange halfwaardetijd
- poly-Ig-receptor; transport van IgA in de darm
Welke C’-r (complement receptoren) zijn er die horen bij opsonine receptoren (binnen de cellulaire receptoren bij de innate immuniteit)?
Zie tabel!
- CR1, CR3 en CR4 zorgen voor stimulatie van fagocytose (opsonine functie)
- CR2 zorgt met Ig voor activatie van B-lymfocyten (deel van B-lymfocyt co-receptor)
- CR3 en CR4 zijn integrines en binden daarom aan extracellulaire matrixcomponenten, zij zorgen ook voor adhesie
- veel komen voor op macrofagen, neutrofielen en CR1 komt ook op ery’s voor
Wat zijn pattern recognition receptors (PRR’s) en pathogen associated molecular patterns (PAMP’s)?
PRR: herkennen een bepaald patroon van een ziekteverwekker
- van de cellulaire receptoren de (Microbe-) ligand receptoren en de supplementaire receptoren –> zitten dus op cellen van de afweer
- herkennen PAMP’s, MAMP’s en DAMP’s
- zitten membraangebonden of in het cytosol
- er zijn ook endogene liganden voor PRR
- er zijn ook iPRR’s die juist de activatie kunnen remmen (in balans met PRR)
PAMP: patronen/antigenen/moleculen van een ziekteverwekker die herkend kunnen worden
- kunnen ook niet-pathogene microben zijn
- ook MAMP’s: microbe associated molecular patterns en DAMP’s: damage/danger associated molecular patterns
Wat zijn Scavenger receptoren die horen bij (Microbe-) ligand receptoren (binnen de cellulaire receptoren bij de innate immuniteit)?
Opruimreceptoren, hebben receptoren op het oppervlak
- onderverdeeld in 12 klassen
- functie als bindend molecuul; binden vooral negatief geladen polymeren
- herkennen ook lichaamseigen stoffen; lipoproteïnen (oxLDL, HDL), natieve proteïnen (chaperones, Fe-BP), lipiden (vetzuren, cholesterol, phosphatidylserine), gemodificeerde proteïnen (Bèta-amyloid, AGE), dode cellen/celdebris, haptoglobine-hemoglobine complexen
Wat zijn C-type lectine receptoren die horen bij (Microbe-) ligand receptoren (binnen de cellulaire receptoren bij de innate immuniteit)?
Herkennen glycanen (suikers) en zijn betrokken bij endocytose
- kunnen activeren (ITAM-motief) en inhiberen (ITIM-motief)
- receptoren zijn erg verschillend en hebben ook een signalerende functie
- schimmels hebben een sterke glycosylatie (Bèta-glucan, mannan)
- ook parasieten/virussen worden herkend door CLR (HIV: DC-SIGN)
Wat zijn Toll-like receptoren (TLR) die horen bij Supplementaire receptoren (binnen de cellulaire receptoren bij de innate immuniteit)?
Zorgen voor signalering en hiermee activatie van cellen
- veel verschillende varianten met ieder hun eigen specificiteit –> zo herkennen ze specifieke onderdelen van verschillende organismen
- kunnen zowel op buitenmembraan als op membranen van endosomen (vooral nucleïnezuren (DNA/RNA)) zitten
- functioneren als homodimeer of heterodimeer
- activatie via adaptor moleculen waardoor een signaleringscascade begint (m.b.v. kinases –> fosforylering) –> transcriptiefactor-activatie (in nucleus) –> aanmaak ontstekingsmoleculen (transcriptie)
Wat zijn NOD-like receptoren (NLR), RIG-I-like receptoren (RLR) en DNA-sensing receptoren (DSR) die horen bij Supplementaire receptoren (binnen de cellulaire receptoren bij de innate immuniteit)?
- bevinden zich in het cytosol; hier zitten ook ontsnapte bacteriën uit het fagosoom en virussen
- signaleren een intracellulaire infectie die gunstig is voor alle celtypen
- NLR kunnen ook reageren op lichaamseigen componenten
- reageren door exogene prikkels (bacterie celwand fragmenten (MDP,DAP), bacteriële toxines, flagelline, virussen, RNA/DNA) en endogene prikkels (K+-efflux, reactief zuurstof, lysosomale membraan disruptie, extracellulair APT, fagocytose van kristallen (cholesterol, amyloïd, urinezuur))
Wat is NF-κB activatie?
Vaak bij PRR-triggering ook NF-κB activatie
- NOD-eiwitten zitten in inactieve vorm in cytoplasma –> bacteriële liganden binden waardoor RIPK2 aangetrokken wordt –> activatie van TAK1 door RIPK2 –> activatie van NF-κB door TAK1 –> uitscheiding van pro-inflammatoire cytokines en chemokines zoals IL-1, IL6, TNF-α en pro-IL-1β
Wat doet IL-1β en hoe wordt het gemaakt?
Belangrijke cytokine
- wordt in de provorm gemaakt (IL-transcriptie) door de cascadereactie van de macrofaag
- bij aanwezigheid van bepaalde signalen (K+-efflux/bacteriële organismen) wordt het inflammasoom complex gevormd –> dit activeert caspase-1-enzym –> hiermee wordt de pro-vorm in actief IL-1β omgezet
Wat zijn complement eiwitten en wat zijn de belangrijkste?
Complementeert (voegt iets toe) aan de functie van een ander eiwit
- bestaat uit een familie van >20 eiwitten
- functie in antigeenherkenning door immunoglobulinen in serum
- versterkt opruimen bacteriën x100
- zie afbeelding voor de belangrijkste!
Hoe vindt de activatie van complement factor C3 plaats?
Zie afbeelding voor complementcascade!
Complement factor C3 wordt opgesplitst in C3a (klein) en C3b (groot door enzym C3-convertase
Op welke 3 manieren vindt de initiatie van de complementactivatie plaats (vormen van C3-convertase)?
- Klassieke route: immunoglobuline bindt aan oppervlak van bacterie –> concentratie Ig op oppervlak wordt hoog genoeg –> factor C1q bindt aan Fc-staart van antistoffen –> activatie proteases C1r en C1s –> knippen deel van C4 en van C2 –> C4 omgezet in C4a en C4b, C2 omgezet in C2a en C2b –> C2a en Cb4 combineren (C4bC2a) en vormen C3-convertase
- Lectine route: glycanen met mannose op oppervlak van bacterie –> MBL (mannose bindend lectine) bindt hieraan –> MBL activatie door MASP –> MASP breekt C4 en C2 af –> C3-convertase wordt gemaakt (door C4bC2a)
- Alternatieve route: via amplificatie, route begint bij C3 die door klassieke/alternatieve/spontane lysis route zijn ontstaan –> C3b bindt aan factor B –> enzym D knipt stukje van factor B af waardoor Bb ontstaat –> C3b-Bb complex is alternatief convertase wat C3 omzet in C3a en C3b
–> cirkel kan door blijven lopen totdat complementfactoren opgebruikt zijn of wanneer C3b wordt afgebroken tot C3d
Wat zijn de 3 effectorfuncties als C3 geactiveerd is?
- Lysis: C5b-C9 zijn onderdeel van membrane attack complex (MAC) dat leidt tot lysis van een pathogeen; C5 splitst in C5a en C5b –> C5b bindt aan C6 –> hier bindt C7 aan –> hier bindt C8 aan –> hier bindt C9 aan –> ringstructuur gevormd dat een fysiek gat (porie) in een membraan maakt, als een lichaamseigencel een antilichaam bindt ontstaat hetzelfde proces (in het midden bij bloedcellen zit een plasmacel die anti-RBC secreteert)
- Fagocytose/Opsonine: C3b bindt direct aan oppervlak pathogeen/micro-organisme –> met universele complement receptor het hele complex binnen halen en opruimen
- Inflammatie: Ca3 en C5a zorgen voor aantrekken van activering leukocyten en vernietigen microben, zijn anafylatoxinen
Wat zijn anafylatoxinen?
C5a, C3a (en C4a) van het complement, zorgen voor;
- contractie glad spierweefsel
- verhoging permeabiliteit endotheel –> vocht uittreding
- chemotactische functie (fagocyten)
- degranulatie van mestcellen (als IgE zijn antigeen bindt), granulocyten en macrofacten –> vrijkomen van vaso-actieve stoffen (bijv. histamine)
- activatie fagocyten; ROS (reactieve zuurstofradicalen) cytokineproductie en expressie van FcR en C’R
Wat zijn remmers van de complementcascade?
Humoraal:
- C1-esterase remmer; remt C1-enzymen (remmer klassieke route)
- Factor H en factor I; remmen C3b-Bb (remmer alternatieve route)
Cellulair:
- CD55, CD46, CR1; remmen C3b (remmer amplificatie)
- CD59; remt C8 dus MAC (membrane attack complex, lysis complex ook geremd)
Welke leukocyten zijn snel en welke leukocyten zijn laat bij de ontstekingsreactie?
- Snel: neutrofiele granulocyten als eerste gerekruteerd, hierna mononucleaire fagocyten
- Na 2-4 dagen: T-lymfocyten komen erbij en na ong. 6 dagen ook cytotoxische T-cellen
- Na 2 weken: B-lymfocyten
–> eerst komt innate immuunrespons op gang, daarna de adaptieve
Wat gebeurt er als neutrofiele granulocyten en macrofagen geactiveerd zijn?
- Geactiveerde neutrofiele granulocyt: produceert ROS –> vrijkomen van granula met daarin enzymfactoren (defensinen, lysozym, collagenase, elastase)
- Geactiveerde macrofaag: produceert ROS en NO –> productie cytokinen (IFN-gamma, TNF, IL-1, IL-12) –> activatie immuuncellen (NK-activatie en Th1-differentiatie)
Welke factoren zitten er in de granula van de volgende cellen:
- mestcel
- basofiele granulocyt
- neutrofiele granulocyt
- eosinofiele granulocyt ?
- mestcel en basofiele granulocyt: vaso-actief; histamine, serotonine, heparine (GAG, antistolling), cytokinen (IL-4, IL-13), lysosomale enzymen
- neutrofiele granulocyt: antibacterieel; lysozymen, myeloperoxidase, defensines, lactoferrine, (lysosomale) enzymen
- eosinofiele granulocyt: antaparasitair; cytokinen (IL-4, IL-13), major basic protein (MBP), eosinophil cationic protein/peroxidase/neurotoxine
Wat is Neutrophil Extracellular Trap (NET)?
Fagocyten kunnen op een andere manier ook micro-organismen wegvangen;
- cel gooit zijn eigen DNA + nucleïnezuren, histonen, granule, peptiden (Defensines), enzymen en andere microbiële stoffen eruit wat een vangnet vormt waar bacteriën in blijven hangen
- kan op 3 manieren; suicidal, gedeeltelijk of vanuit mitochondriën
Hoe schakelen granulocyten/macrofagen/monocyten een micro-organisme uit?
Kan op 3 manieren:
- Enzymatisch: bacterie gaat via receptoren de cel in en komt in een fagosoom, deze verzuurt vanbinnen (lage pH) en fuseert met een lysoom –> lysosomale enzymen komen vrij in het fagosoom en kunnen de bacterie afbreken
- ROS: ROS aanmaak in oxidase complex in membraan van endosoom, als het vrijkomt worden micro-organismen gedood, hier is IFN-gamma bij betrokken
- NO: iNOS (reactief stikstof-oxidase) maakt NO –> bacterie wordt gedood
–> overig kan het ook nog door; bactericide eiwitten (bijv. cathepsine B, -D, lysozym), katonische peptiden (defensines) of depletie van nutriënten (ijzer (lactoferrine), tryptofaan afbraak (IDO))
Op welke 2 manieren kunnen macrofagen geactiveerd worden?
- Klassieke/Katabole route: rustende macrofaag wordt geprikkeld door interferon gamma (IFN-gamma) (bijv. door NK-cel) –> primed macrofaag ontstaat –> door een 2e prikkel (TNF-alfa en LPS –> van gramnegatieve bacteriën) wordt deze geactiveerd en ontstaat een killer-macrofaag (M1-macrofaag)
- Alternatieve/Anabole route: activering via IL-13/IL-4 –> ontstaan van M2-macrofagen (voor herstel van weefselschade, anti-inflammatoir effect, fibrotisering)
Wat is de rol van neurale sturing op het immuunsysteem?
Door een lokale ontstekingsprikkel worden cytokinen geproduceerd die neuronen kunnen prikkelen –>
1. productie van glucocorticoïden die de macrofagen en dus de ontstekingsreactie afremmen
OF
2. productie van noradrenaline en acetylcholine –> remming ontstekingsreactie
