Farmacologia do Metabolismo das Lipoproteínas Flashcards
Constituição do core lipídico das lipoproteínas
Triglicéridos e ésteres de colesterol
Tipos de lipoproteínas, de maior volume para menor
Quilomicra
VLDL
LDL
HDL
Lipoproteína de maior volume
Elevada quantidade de triglicéridos
Quilomicra
Lipoproteína de densidade muito baixa,
Predomínio de triglicéridos
VLDL
Lipoproteína de densidade baixa.
Quase só ésteres de colesterol
LDL
Lipoproteína de maior densidade
Maior densidade de apoproteínas
Menos lípidos
HDL
Proteína do retículo endoplasmático do enterócito que empacota os FFA e o colesterol em ésteres de colesterol e triglicéridos.
FORMA QUILOMICRA
MTTP - Microsomal Triglyceride Transfer Protein
Primeiro meio de transporte dos quilomicra na via exógena
Linfa
Ativada por apolipoproteínas
Hidrolisa triglicéridos em FFA
Lipoproteína Lipase
Recetor hepático do remanescente de quilomicra
LRP1
Recetor igual ao das LDL
Enzima limitante da via endógena de síntese de colesterol
Hidroximetilglutaril redutase
HMG-CoA Redutase
Principal apoproteína das VLDL e LDL
ApoB100
Principal forma de transporte na via endógena e na via exógena
Endógena - VLDL
Exógena - Quilomicra
Enzima ativada pela ApoB100
Forma os remanescentes de VLDL (IDL)
Estão na membrana do endotélio
Lipoproteína lipase
Tira FFA dos VLDL
PCSK9
Proteáse que bloqueia reciclagem de LDLR
Promove a degradação de LDLR em lisossomas
Diminui a quantidade de LDLR
Serum - Creamy top Lipoproteína elevada - Quilomicra Colesterolémia - normal/elevado Trigliceridémia - muito elevado Sem aterogenicidade
Fenótipo de Fredrickson I
Serum - Limpo Lipoproteína elevada - LDL Colesterolémia - muito elevado Trigliceridémia - normal Muita aterogenicidade
Fenótipo de Fredrickson IIa
Serum limpo Lipoproteína elevada - LDL + VLDL Colesterolémia - muito elevada Trigliceridémia - elevada Muita aterogenicidade
Fenótpio de Friedrickson IIb
Serum turvo Lipoproteína elevada - IDL Colesterolémia - muito elevada Trigliceridémia - muito elevada Muita aterogenicidade
Fenótipo de Fredrickson III
Serum turvo Lipoproteína elevada - VLDL Colesterolémia - normal/elevada Trigliceridémia - elevada Alguma aterogenicidade
Fenótpio de Fredrickson IV
Serum turvo em baixo e cremoso em cima Lipoproteína elevada - VLDL e Quilomicra Colesterolémia - normal/elevada Trigliceridémia - Muito elevada Alguma aterogenicidade
Fenótpio de Fredrickson V
Principal risco da dislipidémia
Hipercolesterolémia com aterosclerose!
Lipoproteína numa placa de aterosclerose
LDL na túnica íntima
VCAM-1
Vascular Cell Adhesion Molecule 1 Expressas no endotélio aterogénico Fixação de monóxitos com Scavenger Receptors Formam Foam Cells INFLAMAÇÃO
Ligando do LDLR
Apo B100
Lipoproteínas que transportam colesterol até às células
Quilomicra
VLDL
LDL
Lipoproteínas que transportam o colesterol da periferia ao fígado (transporte reverso)
HDL
Recetor de HDL
SRBI Scavenger Receptor class B type I
Fatores de risco modificáveis para aterosclerose (5)
Tabaco Dislipidémia Diabetes HTA Obesidade
Fatores de risco não modificáveis para aterosclerose
Idade (45 nos homens, menopausa nas mulheres)
Sexo (ser homem)
História Familiar (quem faleceu antes dos 50)
Complicação principal de uma hipertrigliceridémia com >500mg/dl
Pancreatite aguda
Procedimento para remoção rápida dos TG da circulação.
Plasmaforese
Objetivos no tratamento da dislipidémia (3)
1 - Baixar LDL
2 - HDL não baixe
3 - TG não aumentem (a menos que TG>500mg/dl)
Grupos que beneficiam do tratamento de dislipidémia
Doentes com doença cardiovascular aterosclerótica clínica (EAM, AVC, DAP)
Colesterol LDL superior a 190mg/dl sem manifestação
Diabéticos com LDL entre 70 e 190 mg/dl e entre 40 e 75 anos
Risco de evento cardiovascular agudo em 10 anos
Doentes com terapêutica de alta intensidade (diminui-se o colesterol em mais de 50%)
LDL > 190mg/dl
OU
Jovens com doença cardiovascular
Terapêutica moderada
Diminui o colesterol em 30-50%
Transportador de Colesterol do intestino para o enterócito
NPCL1
Classes farmacológicas para tratamento da dislipidémia: (6)
1 - Inibidores da síntese de colesterol 2 - Inibidores da absorção de sais biliares 3 - Inibidores da absorção de colesterol 4 - Fibratos 5 - Niacina 6 - outros
Fármacos de primeira linha
Inibidores competitivos da HMG-CoA Redutase
Maior biodisponibilidade com alimentos
ESTATINAS
Inibidores da síntese de colesterol
LOVASTATINA
Pró-fármaco (necessita de metabolismo hepático)
20-80 mg/dia
Redução LDL 30% para 40 mg
CYP3A4
SIMVASTATINA
Pró-fármaco (necessita de metabolismo hepático)
10-80 mg/dia
Redução LDL 41% com 40 mg
CYP3A4
Porque é que as estatinas são administradas à noite?
A síntese do colesterol ocorre predominantemente à noite. Consegue-se inibir mais síntese assim.
A Rosuvastatina e a Pitavastatina têm um efeito de 24horas, sendo a hora da toma indiferente.
ROSUVASTATINA
Efeito mais prolongado (24h). Não interessa tomar à noite
5-40 mg/dia
Redução LDL 45% com 10 mg
Metabolismo mínimo (CYP2CP e 2C19) e excreção biliar - Menos interação!
PITAVASTATINA
Efeito mais prolongado (24h). Não interessa tomar à noite
2-4 mg/dia
Redução LDL 42% com 2 mg
Metabolismo mínimo (CYP2CP e 2C19), lactonização e excreção biliar - Menos interação!
Estatinas causam interações medicamentosas?
A maior parte é metabolizado pelo CYP3A4 - antifúngicos azóis, neutrólitos, sumo de toranja, paroxina.
Pravastatina, Rouvastatina e Pitavastatina são mais seguros
PRAVASTATINA
Indicado para polimedicados
20-80 mg/dia
Redução LDL 34% com 40 mg.
Sulfatação e excreção biliar e urinária
FLUVASTATINA
40-80 mg dia
Redução LDL 23% com 40 mg
CYP2C9, 2C8 e 3A4
ATORVASTATINA
10-80 mg dia
Redução LDL 38% com 10 mg
CYP3A4
Efeitos das Estatinas (6)
Diminuem o LDL em 60% Aumentam ligeiramente HDL 10% Reduzem os TG 40%. Diminuem stress oxidativo - anti-inflamatório vascular Estabiliza placa aterosclerótica Antiagregante plaquetário!
Estatinas mais eficazes
Administradas em dose alta para uma redução de LDL superior a 50% em doentes de alto risco
ATORVASTATINA
ROSUVASTATINA
Estatinas para doentes de baixo risco (hipertenso, com antecedente familiar de EAM aos 50 anos). Terapêutica de baixa intensidade com baixas doses
Simvastatina 10mg PRAVASTATINA 10-20mg LOVASTATINA 20mg Fluvastatina 20-40mg Pitavastatina 1mg
Efeitos Adversos das ESTATINAS - Fígado
Toxicidade hepática em doentes hepáticoe e idosos. O aumento das transaminases pode ser tolerado até 3x o limite superior do normal. Se for mais, suspende-se por hepatite tóxica.
Efeitos ADversos das ESTATINAS - Músculo
Mialgias - pode reduzir a capacidade de movimentação
Miosite
Rabdomiólise (CPK e mioglobina elevada que podem levar a IRA). Risco de rabdomiólise aumenta com niacina, hipotiroidismo, polimorfismo do OATP1B1, uso concomitante de inibidores CYP3A4
Estatinas na Diabetes Mellitus
Estatinas podem aumentar glicémia, provocando ou agravando DM
a PIVASTATINA tem risco menor nestas situações
Efeitos adversos sistémicos das ESTATINAS (4)
DM
Neuropatia periférica
Lupus
Doença Intersticial do Pulmão
Contra-indicação das estatinas
Doença hepática
Gravidez
Mecanismo de ação de Inibidores da Absorção de Sais Biliares
Resinas catiónicas
Ligam-se aos sais biliares no I. Delgado. Impedem a reabsorção (interrompem o ciclo entero-hepático). O fígado aumenta os seus recetores LDL para sintetizar mais sais biliares, diminuindo o colesterol plasmático.
COLESTIRAMINA
Inibidor de Absorção de Sais Biliares
Resina catiónica
COLESTIPOL
Inibidor de Absorção de Sais Biliares
Resina catiónica
COLESEVELAM
Inibidor de Absorção de Sais Biliares
(Resina catiónica)
Fármaco com menos sintomas de intolerância GI
Efeitos terapêuticos dos inibidores de absorção de sais biliares (4)
Diminuição LDL 10-15%
Eficaz em associação com estatinas e niacina
Aumento ligeiro TG (menor ativação do recetor FXR)
Controlo da diabetes (aumento da GLP-1)
Efeitos Adversos dos Inibidores de absorção de sais biliares (4)
Intolerância GI (náuseas, vómitos, meteorismo, diarreia)
Litíase vesicular
Malabsorção de vitamina K (diminui c. enterohepático, diminui abs. de vit. lipossolúveis)
Diminuição da absorção de outros fármacos (devem ser tomados 1h antes ou 2h depois)
Inibidores de absorção de colesterol
EZETIMIBE
ESTERÓIS VEGETAIS (efeito mínimo)
Mecanismo de ação do EZETIMIBE
Inibidor do transportador NPC1LT que faz transporte do lumen para o enterócito. Inibe a absorção intestinal de colesterol e fitoesteróis.
Diminui a absorção do colesterol dietético ou da reciclagem biliar.
Efeito terapêutico do EZETIMIBE
Reduz LDL em 18% (médio)
Efeito dinérgico com ESTATINAS - reduz dose em doentes com efeitos adversos.
Bloqueia a via exógena enquanto a estatina bloqueia a via endógena.
SEM EFEITOS ADVERSOS
GEMFIBROZIL
Fibrato
BEZAFIBRATO
Fibrato
CIPOFRIBRATO
Fibrato
FENOFIBARTO
Fibrato
Mecanismo de ação dos fibratos
Agonistas nucleares do PPAR alfa. Aumenta a expressão da lipoproteína lipase, aumentando a hidrólise dos TG das VLDL e Quilomicra.
Diminui síntese de apoC3 (inibidora da lipoproteína lipase)
Aumenta síntese de apoA1 e apoA2 (aumentam a degradação de TG e FFA)
Efeito terapêutico dos FIBRATOS
Diminuição de VLDL e TG em 50%
Aumento de HDL em 20%
Diminuição de LDL em 15%
Indicações dos fibratos (3)
HIPERTRIGLICERIDÉMIA (principalmente iatrogénico - inibidores de proteáses no tratamento de HIV)
Disbetalipoproteimémia - mutação ApoE (recetor de IDL e quilomicra), com aumento de TG
Em associação com estatinas nas dislipidémias mistas de VLDL com LDL
Efeitos adversos dos fibratos (3)
Intolerância GI (dor epigástrica, náuseas, vómitos)
Miosite (em IR)
Litíase vesicular
Mecanismo de ação da NIACINA (vit B3)
Alvo terapêutico - recetores acoplados a prot. G dos adipócitos
- Inibe libertação de AGL do T.Adiposo
- Inibe síntese de TAG e produção de VLDL
- Aumenta a smivida da apoA1
Efeito terapêutico da Niacina (4)
Diminui TAG
Diminui LDL
Aumenta HDL (mais significativo)
Diminui Lp(a)
Efeitos adversos da Niacina (6)
Hepatotoxicidade Hiperuricémia Hiperglicémia Flushing e prurido- liberta PGEs Miopatia, se associada a estatinas Aumento de risco de infeção
Anticorpos monoclonais anti-PCSK9
ALIROCUMAB
EVOLOCUMAB
Mecanismo do
ALIROCUMAB e
EVOLOCUMAB
Liga-se ao PCSK9 - aumenta o LDLR - diminui LDL em 50%
Muito eficaz, muito seguro (o PCSK9 não tem outras funções)
Demora 1 ano a 1 ano e meio a ter efeito no risco cardiovascular
Indicações para anticorpos monoclonais de PCSK9
ALIROCUMAB e EVOLOCUMAB
Hipercolesterolémia familiar
Quando as estatinas não são eficientes ou causam intolerância
Outros fármacos não tão usados nas dilipidémias
Ácidos gordos ómega 3 (TG baixa) Inibidores CTEP (HDL sobe) Probucol Neomicina Terapêutica hormonal de substituição Eprotirome ApoA1 miméticos Lomitapida Mipomersen
MIPOMERSEN
Silenciadores ApoB (ligando das LDL)
