Farmacologia da Hipertensão Pulmonar Flashcards
Fármacos muito usados na hipertensão pulmonar mas que não podem ser administrados por via oral.
Análogos de Prostaciclina
Fármacos usados na hipertensão pulmonar e na disfunção erétil
Inibidores das fosfodiesterases
Fármacos recentes, ativadores enzimáticos, utilizados na HTP.
Ativadores da guanilato ciclase.
Classes de fármacos na HTP (4)
Análogos de prostaciclina
Antagonistas de recetores de endotelina
Inibidores de PDE
Ativadores da guanilato ciclase
Canais de potássio frequentemente inativados na HTP (2)
Kv 1.5 e Kv 2.1
- a sua inativação leva a que as células do m. liso vascular despolarizem mais facilmente -> vasoconstrição
Porque é que não existem fármacos eficazes para ativar canais Kv?
Porque as proteínas que os compõem sofrem uma carrada de alterações pós-traducionais variáveis que impossibilitam o desenho de um fármaco eficaz.
Porque é que os anti-VEGF não se usam na HTP?
Muitos efeitos adversos
HTA, hemorragias, perfurações GI, TEP, AVC hemorrágico…
Imunossupressor
Estimula formação de endotelina
Causa HTP
CICLOSPORINA
Antiarrítmico de classe III que causa fibrose e hiperreatividade
Causa HTP
AMIODARONA
Antibacteriano que causa fibrose e hiperreatividade, levando a HTP
BLEOMICINA
Fármaco anorexiante que causa lesão cardíaca (valvular) e fibrose pulmonar, causando IC e HTP.
FENFLURAMINA
Fármacos que causam HTP (4)
Ciclosporina
Amiodarona
Bleomicina
Fenfluramina
O que acontece se administrarmos um vasodilatador sistémico num paciente com HTP?
O vasodilatador sistémico diminui o retorno venoso, diminuindo o débito e a perfusão pulmonar, o que pode ser negativo.
Por vezes, o uso de bloqueadores de cálcio é positivo
Único vasodilatador sistémico que pode ser usado na HTP.
Bloqueadores de canais de cálcio.
Em que recetores atua (principalmente) a prostaciclina?
recetores IP (associados à proteína Gi)
EPOPROSTENOL
Primeiro análogo de prostaciclina comercializado
IV
TREPROSTINILO
Análogo de prostaciclina
Pode ser administrado via INALATÓRIA
subcutânea contínua
ILOPROST
Análogo de prostaciclina
Inalado 6 a 9 vezes por dia
Desvantagem farmacológica dos análogos de prostaciclinas.
As prostaglandinas são autocóides, têm uma semi-vida extremamente curta.
Os análogos de PGI têm a semi-vida aumentada mas têm de ser administrados em perfusão contínua.
Via de administração dos análogos de prostaglandinas.
IV ou subcutânea contínua.
Análogos de prostaglandina que pode ser inalados.
TREPROSTINILO
4 vezes por dia.
ILOPROST
6 a 9 vezes por dia
Análogo de prostaglandina que pode ser administrado per oz.
BERAPROST
Não se utiliza em Portugal.
RAM locais da administração subcutânea contínua
DOR LOCAL
FIBROSE - a fibrose pode chegar a comprometer a absorção do fármaco.
O que é que um fármaco tem de ter para se poder usar numa bomba de administração subcutânea contínua?
Não se pode degradar a quase 37ºC.
Com que frequência se muda uma bomba SC de TREPROSTINIL?
3 em 3 dias.
Agonista (não prostanóide) de recetores de prostaciclina que pode ser administrado por via oral.
SELEXIPAG
Efeitos adversos do SELEXIPAG.
RAM dos vasodilatadores sistémicos (cefaleias, hipotensão…)
É muito seletivo para recetores IP, e por isso as RAM só aparecem em 2/3 dos doentes.
Porque é que o SELEXIPAG tem uma duração de ação relativamente longa?
Porque é metabolizado num metabolito ativo.
2x/dia, p.o.
RAM dos análogos de PGI2 (8)
Cefaleias Rubor Diarreias Náuseas Cãibras Dores mandibulares Tosse e broncoconstrição (v. inalatória) Hipotensão
Recetores de ENDOTELINA
ETa
ETb
Ação rápida da ENDOTELINA
Vasoconstrição
Efeitos a longo prazo da ENDOTELINA
Fibrose
Proliferação/hipertrofia muscular
Fatores inibidores da ENDOTELINA (4)
Shear Stress
PGI2
NO
Péptidos natriuréticos (A,B,C)
BOSENTANO
Primeiro antagonista de endotelina
Bloqueia recetores ETa e ETb
Muitas interações medicamentosas.
MACITENTANO
Antagonista de endotelina.
Bloqueia recetores ETa e ETb.
Menos interações medicamentosas.
AMBRISENTANO
Antagonista de endotelina.
Bloqueia apenas recetores ETa.
TEM EFICÁCIA IDÊNTICA AOS OUTROS.
Ação dos recetores ETb (2)
Estimulam libertação de NO e PGI (vasodilatação)
Associados a Gq, com IP3 (vasoconstrição)
Porque é que o AMBRISENTANO tem a mesma eficácia que o BOSENTANO?
Porque o recetor ETb têm dois efeitos que se antagonizam no tónus vascular (vasoconstritor e vasodilatador).
Assim, o efeito terapêutico vem do bloqueio ETa.
Quando é que o BOSENTANO e o MACITENTANO são mais eficazes que o AMBRISENTANO?
Em situações de disfunção endotelial, o uso de bloqueadores de endotelina não específicos pode ser mais útil que os específicos.
Distribuição do ETa e ETb.
ETa - Músculo liso
ETb - Endotélio e músculo liso (?)
Posologia dos antagonistas dos recetores de endotelina.
Per oz
Bid, no mínimo.
Medicamento órfão
Medicamento dirigido para doenças raras.
Têm uma aprovação mais facilitada, e são avaliados a nível europeu.
(antagonistas de endotelina)
RAM do BOSENTANO e MACITENTANO (7)
HEPATOTOXICIDADE EDEMA PERIFÉRICO ANEMIA CEFALEIAS CONGESTÃO NASAL E NASOFARINGITE ATROFIA TESTICULAR e INFERTILIDADE TERATOGÉNICO.
BOSENTANO e TADALAFIL
O bosentano é metabolizado pelo CYP2C9 e 3A4 e INDUZ o CYP3A4, diminuindo a eficácia do TADALAFIL.
AMBRISENTANO e TADALAFIL
O AMBRISENTANO não induz tanto o CYP3A4 e é eficaz em conjunto com o TADALAFIL.
Além disso, é menos hepatotóxico.
OATP1B1
OATP1B3
Transportador responsável pela captação hepática de BOSENTANO
Porque é que os antagonistas da endotelina não se usam como anti-hipertensores?
Causam muitos edemas
Causam IC
Não são tão eficazes como anti-hipertensores sistémicos.
Porque é que os antagonistas de endotelina não são úteis como anti-hipertensores sistémicos mas úteis como anti-hipertensores pulmonares?
Há mais recetores na circulação pulmonar.
A hipóxia é um estímulo extremamente forte para a produção de endotelina no pulmão.
Não há SRAA e SNS a contrariar efeito antagonista no pulmão
Ação da sGC
A guanilato ciclase liga-se ao NO e aumenta a produção de cGMP na circulação pulmonar.
O cGMP faz vasodilatação.
Mecanismo de ação do RIOCIGUAT (2)
Mantém o NO ligado à sGC
Aumenta a afinidade da sGC para o GTP (é independente do NO)
O aumento do cGMP pelo RIOCIGUAT contraria… (4)
Fibrose
Vasoconstrição
Proliferação
Inflamação
RAM do RIOCIGUAT (5)
Cefaleias Edemas Diarreia Hipotensão Hemoptises
Contra-indicações do RIOCIGUAT
I. Hepática
Pressão sistólica abaixo dos 95mmHg
Gravidez
Combinações comuns no tratamento de HTP
Antagonistas de endotelina e estimulantes de cGMP
Inibidores de fosfodiesterases e antagonistas de endotelina
Inibidores de PDE + Estimulantes de cGMP ou NO
NUNCA USAR.
Atuam na mesma via. As RAM aumentam muito e não há melhoria de eficácia
Fármacos que não devem ser usados com RIOCIGUAT (3)
Inibidores de PDE5
Nitratos ou dadores de NO
IBPs
PDE5
O substrato é o GTP.
Abundante no pulmão e tecido cavernoso do pénis
PDE3
Substrato é ATP
Inibidores podem ter interesse na asma.
Posologia dos inibidores das PDE (PDE5)
p.o.
OD (a maior parte)
Reação adversa particular dos inibidores da PDE5
Alterações visuais por défice de irrigação do nervo ótico.
POSOLOGIA do SILDENAFIL
Inib. PDE5
per oz
20mg 3x dia
(se for disfunção erétil a dose é superior a 50mg).
POSOLOGIA do TADALAFIL
Inib. PDE5
per oz
OD
PSOLOGIA do VARDENAFIL
Inib. PDE5
per oz
OD ou BID
RAM dos inibiores da PDE5 (4)
Cefaleias
Rubor
Dispepsia
Alterações visuais
Diferença do uso dos inibidores da PDE5 na HTP e na disfunção erétil.
A dose necessária para vasodilatação no pulmão é inferior à necessária para vasodilatação no tecido cavernoso do pénis.
RAM cardiovasculares dos inibidores das PDE5
Taquicárdias, arritmias, diminuição do RV e do DC. Pode potenciar uma angina ou EAM.
TADALAFIL + AMBRISENTAN
Maior eficácia.
Principais causas de disfunção erétil (6)
Hipertensão Diabetes Dislipidémias Tabaco Álcool Fármacos
Fármacos que causam mais disfunção erétil (4)
Diuréticos, Beta bloqueadores, agonistas alfa 2
Antidepressivos
Mecanismos de disfunção erétil mais comuns (3)
Disfunção endotelial
Fibrose vascular
Alteração da inervação
Diferenças PK dos inibidores das PDE
Potência
São usados em dose diferente
Inibidores de PDEm mais usados (3)
Sildenafil
Vardenafil
TADALAFIL
RAM dos PDE inhibitors
Efeitos cardíacos!
Hipersensibilidade
Hipotensão (leva a arritmias)
IC
Porque é que o VARDENAFIL está em segunda linha?
Causa arritmias com prolongamento QT
Efeito adverso particular do TADALAFIL
Hepatotoxicidade
