Fall 20 - Metabolt syndrom

Question 1

Beskriv 3 olika orsaker till att felaktiga HbA1c-värden kan erhållas

Answer 1

Tillstånd med förkortad erytrocytöverlevnad, exempelvis vid anemier

Tillstånd som påverkar glykering av hemoglobin, exempelvis njursvikt

Tillstånd som påverkar analysen av HbA1c, exempelvis hemoglobinpatier

Question 2

Vilken bedömning gör du vid ett förhöjt HbA1c (taget två gånger), övervikt och hereditet för diabetes typ 2 beträffande om patienten själv har diabetes typ 2, eller inte?

Answer 2

När två värden överstiger 48mmol/ mol uppfyller hon diagnoskriterierna för diabetes typ 2

Question 3

Om HbA1c-värdet skulle stiga från 49 mmol/ mol till 70, finns det då skillnad i hur risken för diabeteskomplikationer, exempelvis retinopati, nefropati och hjärtkärlsjukdom skulle utvecklas?

Beskriv eventuell skillnad

Answer 3

Generellt ökar risken för långsiktiga diabeteskomplikationer vid stigande HbA1c

Men exempelvis visar retinopati en mycket brantare stigande kurva med tydligare relation till glykemisk kontroll än hjärtkärlsjukdomar, trots att ett klart samban också där finns

Diabetesnefropati förefaller inte uppträda vid långsiktigt lätt förhöjda HbA1c-värden.

Question 4

En diabeteskomplikation är njurskada

Vilket test är det mest använda för screening av en sådan skada?

Answer 4

Diabetesnefropati screenas med mätning av albumin i urin, ex. med albumin/ kreakvot

Question 5

Beskriv likheter och skillnader i hur hormon/ muskelkontraktion leder till ökat glukosupptag i muskelfibrerna

Answer 5

Det ökade upptaget katalyseras av glukostransportören GLUT4 som basalt finns i intracellulära vesikler

Vid stimulering translokeras dessa vesikler till och fuserar med plasmamembranet varvid GLUT4 hamnar i plasmamembranet och kan katalysera transporten över membranet in i cellen

Insulin binder till sin receptor som initierar en intracellulär signalöverföring, baserad på protein-protein-interaktioner och fosforylering av proteiner vilket leder till GLUT4:s translokering

Muskelkontraktionen förbrukar ATP och den sjunkande koncentrationen av ATP känns av ett proteinkinas - AMP-beroende kinas - som fosforylerar proteiner vilket leder till GLUT4:s translokering

Question 6

Det finns olika sätt att påverka verkningstiden för subkutant tillfört insulin och insulinpreparat med allt från mycket till kort duration till de med duration på över ett dygn

Beskriv hur insulinpreparat med olika egenskaper erhålls

Answer 6

Grunden är snabbverkande humant insulin till skillnad från tidigare använt insulin från djur

Under 90-talet kom det första direktverkande analoginsulinet som har kortare duration än humant snabbinsulin genom minskad hexamerbildning subkutant

Genom tillägg av protamin (NPH-insulin) har humant insulin med längre duration erhållits

Under senare tid har ännu mera långverkande analoginsuliner tillkommit där ändrat pH och bindning till fettsyra med i sin tur bindning till albumin i blodcirkulationen förlänger durationen

Nyligen lanserades ett insulin som genom bildning av multihexamerer i subkutan vävnad har duration betydligt mer än ett dygn

Question 7

Hur kommer det sig att man ofta använder direktverkande insulinanaloger som har kortare duration än humant insulin?

Answer 7

Subkutant tillfört humaninsulin har inte samma snabba effekt som kroppens egen frisättning av insulin genom vena porta då det bland annat bildar hexamerer i subkutan vävnad vilket förlångsammar absorptionen

Vid behandling med direktverkande insulinanalog erhålls en mera fysiologisk insulinprofil i blodet med högre insulintopp och snabbare återgång till basvärde därefter vilket är anledningen till valet av direktverkande insulinanalog

Question 8

Hur kan förmedlas sockersänkningen av inkretinbaserat läkemedel? Det finns två typer av sådana läkemedel

Beskriv olika skillnader som finns mellan dem

Answer 8

Vid matintag frisätts normalt tarmhormonet GLP-1 som ökar endogen insulinfrisättning, minskar glukagon, förlångsammar ventrikeltömning och minskar aptit. GLP-1 har en mycket kort halveringstid

1. Långverkande GLP-1-agonist
   - Ger högst konc. av GLP-1 => större blodsockersänkande effekt
   - Ger viktnedgång
2. Hämmare av enzymet DPP4, som bryter ner GLP-1
   - DPP4-hämmare beskrivs som viktneutrala

Question 9

Ålder är en faktor som ökar risken för svårläkta fotsår vid diabetes. Beskriv andra faktorer som ökar risken för svårläkta diabetesfotsår och förklara hur de ökar risken för såruppkomst och försämrar läkningen

Answer 9

Långvarig hyperglykemi ökar risken för utveckling av neuropati vilket leder till försämrad sensorisk och motorisk funktion

Nedsatt känsel ökar risken för att man inte känner när skador i foten uppstår och den försämrade motoriska funktionen ökar risken för felställningar i foten med ökad belastning som följd

Även mikrocirkulationen påverkas.

Question 10

Vilka olika typer av diabetes finns?

Answer 10

Huvudtyperna: typ 1 och typ 2 diabetes

Det finns även sekundär diabetes, ex pga pankreasskada, hormonell sjkd, graviditetsdiabetes, LADA (late autoimmune diabetes in adults) och MODY (maturity onset diabetes in the young)

Question 11

Man 52 år
BMI 29
fP-glukos 8,9 (4,2-6,0)
B-HbA1c 51 (27-42)
GAD-antikroppar normalt

Vilken typ av diabetes tror du att det rör sig om?

Answer 11

Mest sannolikt diabetes typ 2, vilket även är den mest vanliga diabetesformen

Question 12

Man 52 år
BMI 29
fP-glukos 8,9 (4,2-6,0)
B-HbA1c 51 (27-42)
GAD-antikroppar positivt

Om GAD-antikropparna istället är positiva, skulle det förändra din bedömning av diagnos och påverka ditt val av behandling med långsiktigt sockersänkande läkemedel?

Answer 12

Om GAD-antikropparna är positiva blir tolkningen i första hand att den äldre patienten har LADA

LADA ökar risken att han ska utveckla insulinbrist på sikt => och pga detta ger man en insulinbehandling

Question 13

Vilken är preparatgruppen har som huvudeffekt att öka frisättningen av endogent insulin?

Answer 13

Läkemedelsgruppen heter sulfonylureider (sulfonylurea)
- Verkar genom att binda till de ATP-känsliga K+-kanalerna i betacellerna varefter insulinfrisättning sker på samma sätt som vid hyperglykemi

Question 14

Hur översätter beta-cellerna i de Langerhanska öarna en ökad extracellulär glukoskoncentration till en ökad frisättning av insulin?

Answer 14

1. Ökad konc. glukos gör att glukostransportören GLUT2 ökar upptagshastigheten av glukos
2. Ökad konc. glukos ökar även fosforyleringen av glukos i proportion till konc. av glukos
3. Glukos-6-p metaboliseras i glykolysen, citronsyracykeln och elektrontransportkedjan till CO2 och H20 under bildning av ATP
4. Den därmed förhöjda intracellulära konc. ATP stänger en ATP-känslig K+kanal varvid plasmamembranets membranpotential ändras
5. Detta känns i sin tur av ett spänningsberoende Ca2+-kanal som öppnas
6. Den därmed ökade intracellulära konc. av Ca2+ triggar att insulinfyllda vesikler (granulae) fuserar med plasmamembranet och släpper ut sitt innehåll av insulin

Question 15

Hur är den kemiska uppbyggnaden av insulin?

Answer 15

Insulin är ett peptidhormon

• Består av två polypeptiska kedjor som kallas a- och b-kedjan
• Kedjorna är kovalent förbundna med varandra genom två disulfidbryggor
• Insulin har en väldefinierad tredimensionell struktur

Question 16

Vad heter den större molekyl som insulin bildas ifrån och hur sker bildningen?

Answer 16

Insulin bildas när proinsulin delas till insulin och C-peptid

Question 17

Vilka orsaker kan det finnas till att typ 2 diabetes har ökat mycket i vissa delar av världen?

Answer 17

Orsaken till diabetesepidemi är förändringar i livsstil med ökande fetma som följd, att en större del av befolkningen blir äldre och att prognosen vid diabetes har förbättrats

Question 18

I vilka delar av världen beräknar man att diabetes typ 2 kmr öka mest procentuellt?

Answer 18

Största procentuella ökningen: Afrika, Mellanöstern och Sydostasien

Question 19

Att ta insulin, hur kmr det påverka labbvärden och vikt?

Answer 19

Vid insulinbehandling förväntar man sig först en viktuppgång pga insulinets anabola effekter, sänkning av HbA1c och triglycerider. Samt en ökning av HDL-kolesterolet. LDL-kolesterolet kmr troligtvis inte ändras särskilt mycket

Question 20

Metabolt syndrom-patient behöver lipidsänkande läkemedel, vilket läkemedel används i första hand och vad är dess verkningsmekanism?

Answer 20

Statiner

1. Statiner verkar genom att hämma HMG-CoA-reduktas = det enzym som katalyserar det hastighetsbegränsande steget i kolesterolsyntesen
2. Minskad syntes av kolesterol leder till ökad LDL-receptoraktivitet i levern, vilket i sin tur ökar katabolism av plasma-LDL

Question 21

Varför behöver man läkarintyg för att få behålla sitt körkort om man har diabetes typ 2?

Answer 21

Allvarlig hypoglykemi, nedsatt synskärpa eller påverkan av synfält pga diabetesretinopati

Question 22

Hur utvecklas retinopati vid diabetes?

Answer 22

Dålig metabol kontroll, högt blodtryck och förhöjd plasmatriglyceridnivå = faktorer som är associerade med blindhet

Tillväxtfaktorer, syrebrist, nybildning av kärl, blödningar och exudat

Question 23

Strukturer att kunna runt pankreas

Answer 23

1. Vesica fellea
2. Ductus hepaticus communis
3. Ductus choledochus
4. Ductus pancreaticus
5. Cauda pancreatis
6. Duodenum
7. Sphincter Oddi
8. Ampulla Vateri

Question 24

72årig diabetespatient
Försämras kraftig och disorienterad

Du beställer ett akut blodprov, vilket?

Answer 24

Glukosvärde ska kontrolleras

Question 25

Motiver varför glukosvärdet bör tas hos en försämrad 72åring med diabetes

Answer 25

Viktigt att kontrollera kapillärt glukos på alla patienter med blodsockersänkande läkemedelsbehandling som har förändrade kognitiva funktioner eller är allmänpåverkade

Eftersom glukosrubbningar = vanligt förekommande bland diabetes-patienter => kan kräva direkt handläggning

Question 26

72årig försämrad diabetespatient med lågt plasmaglukos = hypoglykemi

Vad ordinerar du?

Answer 26

30 ml 30 % glukos intravenöst

Question 27

Vilka fyra motreglerande neurohormonella system aktiveras i normalfallet om blodglukos sjunker?

Answer 27

Glukagon, adrenalin, kortisol och tillväxthormon

Question 28

Vilket blodprov är lämpligt att kontrollera för att värdera om medicinförändringen get upphov till långsiktig påverkan på den glukometabola kontrollen?

Answer 28

HBA1c

Question 29

Nämn några makrovaskulära diabeteskomplikationer

Answer 29

Kranskärlssjukdomar

• Angina pectoris
• Hjärtinfarkt

Cerebrovaskulär sjukdom
- TIA eller stroke

Perifer artärsjukdom

• Drabbar främst benen
• Kan ge upphov till claudicatio intermittens (fönstertittarsjuka) eller kritisk ischemi

Question 30

Nämn några mikrovaskulära diabeteskomplikationer

Answer 30

Retinopati, nefropati och neuropati

Question 31

Beskriv vilka effekter inkretin-hormonet GLP-1 (glukagon-like peptide 1) utövar, som kan användas för att förbättra den glukametabola kontrollen hos patienter med typ 2-diabetes

Answer 31

Inkretinhormoner åstadkommer ökad insulinsekretion och minskad glukagonsekretion

Aptiten minskar och ventrikeltömningen går långsammare, vilket allt sammantaget har en blodsockersänkande effekt utan risk för hypoglykemier

Question 32

Beskriv hur DPP4-hämmare kan användas för att öka inkretin-effekten och förklara principerna

Answer 32

Behandling med sitaglipin, en DPP4-hämmare, som hämmar enzymet DPP4 och motverkar därmed enzymatisk nedbrytning av det kroppsegna inkretinhormonet GLP-1

Question 33

Beskriv hur GLP-1-rec agonist kan användas för att öka inkretin-effekten och förklara principerna

Answer 33

En GLP-1-rec-agonist eller GLP-1-analog hade kunnat vara ett alternativ, men dessa prep finns ju bara tillgängliga som subkutana injektioner

Question 34

Hur skiljer sig DPP4-hämmare mot GLP-1-rec-agonist?

Answer 34

DPP4 = peroral = tablettform

medan GLP-1-rec-agonist = subkutana injek.

Question 35

Identifiera två behandlingsbara riskfaktorer för hjärt- och kärlsjukdom hos 72 åriga damen med högt blodtryck och dyslipidemi

Answer 35

Hyperlipidemi = statiner
- Minskar risken för hjärtinfarkt

Högt blodtryck = blodtrycksänkande prep. ex kärlselektiv kalcium-blockerare eller tiazid-diuretikum, men betablockerare kan även övervägas
- Bra blodtrycksbehandling förebygger såväl stroke som hjärtinfarkt och njurskador hos patienter med typ 2-diabetes

Question 36

Metformin kan ge en fruktad biverkan vid nedsatt njurfunktion, vilken är denna?

Answer 36

Metformin kan vid nedsatt njursvikt resultera i laktaacidos

Viktig att komma ihåg eftersom den kan vara potentiellt livsfarligt

Question 37

För att diagnostisera laktacidos (för metforminbruk vid nedsatt njurfunktion) tar du två blodprover, vilka?

Answer 37

pH-värde

och

Laktatvärde

Question 38

Vilket prov beställer du för att bekräfta eller utesluta diagnosen diabetes mellitus?

Answer 38

Kapillärt icke-fastande blodglukos

Question 39

Vad mäter ett HbA1c-prov?

Answer 39

Andelen erytrocyter som glykerats de senaste månaderna

Question 40

Vilket blodprov är mest lämpligt att analysera för att skilja mellan typ 1-diabetes och typ 2- diabetes?

Answer 40

För att säkerställa diagnosen typ 1-diabetes är det lämpligt att analysera GAD-antikroppar, som brukar vara förhöjda hos patienter med typ 1-diabetes men saknas hos patienter med typ 2- diabetes

Question 41

Hur kan man patofysiologiskt förklara att patienten blev blek och darrig när blodsockret sjönk?

Answer 41

Vid sjunkande blodglukos inträder ofta en ökad sympatikusaktivitet vilket medför adrenerga symtom som blekhet och darrighet pga att sympatikus vill dra upp blodsockret

Question 42

På vilket sätt leder ökad sympatikus-aktivitet till stigande plasmaglukos?

Answer 42

Adrenalin aktiverar glykogenolysen i levern genom aktivering av enzymet fosforylas

Question 43

Förklara mekanismerna bakom det förhöjda värdet av betahydroxi-smörsyra i blodet vid diabetes typ 1-ketoacidos, med avseende på insulinets effekter på fettvävnaden och levern

Answer 43

1. Vid insulinbrist uteblir insulinets antilipolytiska effekter på fettvävnaden, varvid stora mängder fria fettsyror frisätts från fettvävnadens depåer.
2. Vid insulinbrist kan levern inte lagra de frisatta fettsyrorna som triglycerider, utan de oxideras istället till aceto-acetat som vidare metaboliseras till aceton och betahydroxismörsyra

Question 44

Hur leder hyperglykemi till ökad insulinfrisättning från β-cellerna hos en person som inte har diabetes?

Answer 44

1. Om glukosnivån ökar i blodet kommer mycket glukos transporteras in i bukspottkörtelns betaceller (diffusion genom GLUT2)
2. Glukosen oxideras i cellens mitokondrier och ATP bildas
3. ATP har förmåga att stänga kaliumkanaler. Desto högre halt ATP desto fler kanaler stängs
4. Insidan blir p.g.a. detta mer positiv (depolariserad).
5. Kalciumkanaler, som är spänningsstyrda, öppnas och kalcium strömmar in i cellen.
6. Kalcium påverkar insulinfyllda vesiklar som genom exocytos frisätter insulin till blodet

Question 45

Beskriv i detalj de immunologiska steg som leder till att β-cellerna förstörs vid diabetes typ 1

Answer 45

Typ 1 diabetes karakteriseras framför allt av T-cell medierad autoimmunitet mot insulinproducerande β-celler i Langerhans öar där autoreaktiva T-celler har undgått negativ selektion och reagerar mot kroppsegna peptider

Del 1: T-celler

1. T-celler bildas i benmärgen och transporterar sig till thymus där de mognar
   - De ska generellt (såvida de inte är naturliga Tregs) lämna thymus under förutsättning att de inte kommer att reagera med kroppsegna ämnen
2. En genetisk känslighet i kombination med faktorer i miljön sätter denna reglering ur funktion och gör att det cellulära immunförsvaret (T-celler) inte bara reagerar på yttre agens utan även på kroppsegna ämnen
3. Det finns tre typer av T- celler:
   - Autoantigen bildas i betacellerna och tas upp av antigenpresenterande celler och presenteras för T-hjälparceller som då aktiveras. När ett antigen presenterats för Th- celler svarar dessa genom att producera och släppa ut cytokiner vilka i sin tur (tillsammans med annan cell som presenterar Ag för CD8-cellen) aktiverar cytotoxiska T-celler, som har toxiska och celldödande egenskaper.

• Cytokiner (ffa interferoner) aktiverar även de dendritiska cellerna och främjar presentation av β-cellantigener till T- celler. Cytotoxiska T-celler attackerar, när de aktiverats, betacellerna i de langerhanska öarna i pankreas. Det är ffa denna cytotoxiska effekt som betacellerna tycks vara extra känsliga för och som leder till β-cellsdestruktion
• En tredje viktig typ av T-celler är de regulatoriska T-cellerna, Treg. Dessa ska normalt reglera immunresponsen och fungera som regulatorer för uttrycket av de andra T-cellerna. Om detta inte fungerar ökar risken att T-cellerna börjar känna igen kroppsegna celler som möjliga hot och en autoimmun reaktion startar. Defekter i den regulatoriska funktionen hos Tregs har kunnat kopplas till diabetes typ 1.
  4. T-hjälparcellerna aktiverar makrofager och producerar cytokiner som lockar fler monocyter till platsen
  5. Den autoimmuna processen fortskrider så länge autoantigen presenteras på cellytan och cytokiner fortsätter frisättas eftersom detta aktiverar fler Th-celler som aktiverar cytotoxiska T-celler osv
  6. Dendritiska celler kan aktivera CD4+ T celler, som kan leda till makrofag-medierad död genom produktion av cytokiner

Del 2
1. CD4 + T-cellerna kan också aktivera ö-cellsantigenspecifika β -celler så att de differentierar till antikroppsproducerande plasmaceller

2. Antikropparna kan binda β - celler och mediera komplementdödande bland annat genom att binda sig till receptorer på makrofager
3. De aktiverade β -cellerna kan fungera som antigen-presenterande celler, vilket ytterligare förstärker immun-responsen mot β-cellerna

Del 3
1. Interaktion med β -cellantigensspecifika CD4 + T-celler och närvaron av proinflammatoriska cytokiner kan låta de dendritiska cellerna korsbilda antigenen mot β -cellantigenspecifika CD8 + T- celler så att de uppreglerar sina cytotoxiska egenskaper

2. Dessa cytolytiska CD8 + T- celler (CTL) kan döda β-celler genom frisättning av cytolytiska granuler innehållande perforin och granzymer
3. Dessa immunmekanismer kan medieras av regulatoriska cellundergrupper såsom de IL-4-producerande naturliga mördar-T (NKT) -cellerna och Fox-p3 + regulatoriska T (Treg) celler.

Del 4
1. Den andra typen av lymfocyter som aktiveras av makrofager och dendritiska celler är B celler. De bildas också i benmärgen

2. Får de samtidigt hjälp av T celler mognar B cellen till en plasma cell som tillverkar antikroppar
3. Antikroppar som försvarar oss utgör ett humoralt immunsvar
4. När det humorala och cellulära immunsvaren attackerar oss själva kan en autoimmun sjukdom uppstå.
5. Autoantikroppar reagerar med betacellernas autoantigen, insulin, GAD65, IA-2 eller ZnT8, vilket om reaktionen fortgår, leder till att β-cellerna förstörs