egzamin2 Flashcards
Wg WHO starość dzielimy na 3 etapy:
➔ wiek podeszły/wczesna starość 60 - 75 lat
➔ wiek starczy/późna starość 75 - 90 lat
➔ wiek sędziwy/długowieczność 90+ lat
W wieku młodym białko p53 chroni przed transformacją nowotworową, natomiast w wieku
starszym jest
efektorem starzenia się.
Geny potencjalnie związane z długowiecznością to:
➔ geny metabolizmu lipidów (APOE)
➔ geny regulujące starzenie komórkowe
➔ ścieżka IFG-1
➔ nadzór nad energetyką komórek, proteostazą, cyklem podziałowym (FOXO3)
Starzenie na poziomie komórkowym
W fazie G1 może dojść do nieodwracalnego zatrzymania podziałów, co wprowadza komórkę
w fazę starzenia się.
Cechy takiej komórki:
➔ spłaszczenie
➔ hipertrofia
➔ utrata regularnego kształtu
➔ zmiana ekspresji genów, aktywności enzymów
➔ inny profil syntezy białek
Starzenie replikacyjne
wyczerpanie zaprogramowanego genetycznie limitu podziałów.
Może być ono telomerozależne i po 40-90 podziałach takie komórki jak fibroblasty skóry i
płuc mają coraz więcej nieodwracalnych uszkodzeń DNA. Dochodzi wtedy do wzrostu
aktywności p53 i p21. Komórki o niższych zdolnościach podziałowych (np. nabłonek)
starzeją się wg modelu replikacyjnego telomeroniezależnego. Mechanizm ten jest
związany z gromadzącymi się udzkodzeniami DNA. Efektorem procesu jest białko p16.
Głównym sprawcą uszkodzeń DNA są reaktywne formy tlenu.
Starzenie przedwczesne indukowane stresem (SIPS)
jest wywołane subletalnymi dawkami
stresu działającego na komórki. Bodźce to m.in. promieniowanie jonizujące, utleniacze,
czynniki destablilizujące chromatynę jądrową, onkogeny Ras i Raf, chemioterapeutyki.
Model ten prawie zawsze jest telomeroniezależny. Zachodzi po 1-5 replikacjach. W tym
modelu istotną funkcję pełni wsteczna odpowiedź sygnałowa - adaptacyjny wzrost
biogenezy mitochondriów prowadzi do nadprodukcji reaktywnych form tlenu.
W młodości obumieranie komórek chroni przed
transformacją nowotworową. Z wiekiem
rośnie frakcja komórek starych, które występują w:
➔ skórze
➔ blaszce miażdżycowej
➔ jamie otrzewnowej
➔ prostacie
➔ wątrobie
➔ nerkach
Charakteryzują się one opornością na apoptozę.
Obecność komórek starych upośledza
regenerację narządów, co prowadzi do dysfunkcji.
Zwiększa się przez nie wydzielanie TGF-beta, co powoduje włóknienie tkanek. W miarę
starzenia zmniejsza się również zdolność proteaz do degradacji białek strukturalnych, co
jest skutkiem nadmiernego usieciowania poglikacyjnego (cross-linking).
Komórki stare mogą pobudzać tkanki nowotworowe do wzrostu.
kom stare wywoluja komórkach nowotworowych także:
➔ adhezję (fibronektyna, ICAM-1)
➔ proliferację (CXCL1, CXCL8, IL-6)
➔ EMT [przejście epitelialno-mezenchymalne] (TGF-beta)
➔ inwazję (MMP-3, PAI, u-PA)
➔ angiogenezę (VEGF, bFGF, CCL2, CXCL1, CXCL12)
➔ migrację (CXCL8, CCL2)
Starzenie na poziomie narządowym
➔ zaczyna się w wieku 30-40 lat
➔ tempo starzenia się to 5,0-7,5%
Starzenie zwyczajne
starzenie u osób nieobciążonych chorobami przewlekłymi
u 90% 65-latków występuje również starzenie patologiczne, wywołane przez choroby
przewlekłe
Istotą procesu starzenia jest ograniczenie rezerwy czynnościowej funkcji narządu. Z tej
przyczyny w starszym wieku załamanie homeostazy jednego narządu prowadzi do
niewydolności narządowej znacznie częściej.
U kobiet w okresie menopauzy dochodzi do znacznego spadku wydzielania
estradiolu i
progesteronu przy wieloletnim wzroście FSH i LH.
Zmniejszenie syntezy u starszych mężczyzn jest wtórne - wynika z
z zahamowania osi
podwzgórzowo-przysadkowej
Po 30. roku życia zmniejsza się wydzielanie przez korę nadnerczy
DHEA - andropauza.
Przy niezmienionej syntezie
kortyzolu prowadzi to do względnej hiperkortyzolemii - przewlekły stres i działanie
neurotoksyczne.
somatopauzą.
Prawidłowo GH wydzielany jest w dwugodzinnych cyklach. Wydzielanie podstawowe spada
delikatnie, ale po 40. roku życia znacznie obniża się wysokość fali oscylacyjnej.
Z wiekiem sen staje się płytszy ze względu na
stopniowy spadek produkcji melatoniny.
Z wiekiem sen staje się płytszy ze względu na
stopniowy spadek produkcji melatoniny.
(rozedma starcza)
zmniejszenie elastyczności i
zwiększenie podatności płuc ->
rośnie objętość zalegająca nawet
do 40%, wyroznia sie ja przez brak reakcji zapalnej
Cechy nowotworu złośliwego
➔ Samowystarczalność w zakresie sygnałów pobudzających wzrost - wynika z
mutacji protoonkogen > onkogen
➔ niewrażliwość na sygnały hamujące wzrost - utrata/inaktywacja genów
supresorowych
➔ nieograniczony potencjał replikacyjny - charakterystyczny dla komórek
macierzystych
➔ zmieniony metabolizm komórkowy - mniej oddychania tlenowego, więcej glikolizy
◆ cecha ta wykorzystywana w PET
◆ zjawisko to nazywane efektem Warburga
➔ stała angiogeneza
➔ zdolność do inwazji i przerzutowania - mikrośrodowisko guza zawiera sygnały
wzmacniające inwazję i przerzutowania
➔ zdolność do unikania reakcji układu odpornościowego
➔ heterogenność - nabycie zmian genetycznych i epigenetycznych jest przyspieszone
przez niestabilność genomu i zapalenie, które promuje proces nowotworowy;
heterogenność komórkowa oznacza, że w obrębie jednego guza znajdują się różne
komórki o różnym stopniu złośliwości - pewne subklony są bardziej przystosowane
do tworzenia przerzutów i to one stworzą bardziej homogenny przerzut odległy
(różni się sygnaturą molekularną)
Wysoki indeks mitotyczny
jest tradycyjnie charakterystyczny dla szybkorosnących
nowotworów złośliwych, jednak jest całkowicie fizjologiczny w przypadku nabłonka
jelitowego i szpiku kostnego.
Z jednej komórki nowotworowej guz o masie 1 g powstaje po 30 podziałach, a 1 kg - po 40
podziałach.
Frakcja wzrostowa guza
część komórek guza, która ulega podziałom. Jest najwyższa w
fazie submikroskopowej, a maleje wraz ze wzrostem guza, gdy coraz więcej komórek
wchodzi w fazę G0. W jawnych klinicznych guzach <20%. Im wyższa frakcja wzrostowa, tym
skuteczniejsza chemioterapia - wysoce skuteczna w chłoniakach, mało skuteczna w litych
nowotworach nabłonkowych.
Koncepcja nowotworowych komórek macierzystych
dotyczy głównie nowotworów układu
krwiotwórczego, lecz bywa rozszerzana na nowotwory lite. Np. w białaczkach komórki
macierzyste: CD34(+), CD138(-)
Anoikis
specyficzna postać apoptozy, występująca po pozbawieniu jej zewnętrznych
bodźców stymulujących wzrost. Nie występuje w komórce nowotworowej.
Do najsilniejszych stymulatorów angiogenezy należą:
➔ VEGF - czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego
➔ FGF - czynnik wzrostu fibroblastów
Białka hamujące angiogenezę (wydzielane przez pnowotwory w celu zahamowania
przerzutów):
➔ angiostatyny
➔ endostatyny
Do białek kontrolujących angiogenezę należą:
➔ HGF - czynnik wzrostu hepatocytów
➔ angiopoetyny
➔ efryny
➔ ligandy notch
Enzymy odpowiedzialne za inwazję:
➔ enzymy proteolityczne
➔ proteazy serynowe
➔ metaloproteinazy
➔ katepsyny
Enzymy odpowiedzialne za inwazję są uwalniane przez okoliczne komórki jako nieczynne i
uczynniane w okolicy guza. Ułatwiają także angiogenezę. Trawiąc macierz
pozakomórkową, uwalniają czynniki wzrostu, co wzmacnia pobudzanie.
Protoonkogeny
➔ mutacje aktywujące
➔ wystarczy jedna mutacja, działanie dominujące
➔ przyrost funkcji genu może wynikać także z
◆ amplifikacji - zwielokrotnienia kopii genu
◆ nadekspresji - przesadnego wytwarzania mRNA
➔ do protoonkogenów zaliczamy:
◆ czynniki wzrostu aktywujące receptory
◆ receptory dla czynników wzrostowych (o akt. kinazy tyrozynowej)
◆ białka uczestniczące w transdukcji sygnału
◆ czynniki transkrypcyjne
◆ białka kontrolujące zegar komórki i apoptozę
Nadekspresja ERB B1
w 80% raków płaskonabłonkowych płuc
ERB B2
ulega amplifikacji w rakach piersi i jajnika
SIS
rak piersi
gwiaździaki
INT2
HST
FGF-5
rak piersi
gwiaździaki
glejaki zarodkowe
rak żołądka
ERB B1
rak piersi, rak
głowy i szyi, raki
niedrobnokomórko
we płuc, raki
pęcherza
moczowego,
przewodu
pokarmowego,
glejaki złośliwe
ERB B2
30% rak piersi
raki jajnika,
żołądka, płuc
ERB B3
ERB B4
raki głowy i szyi
KIT
GIST - złośliwe
guzy
podścieliskowe
żołądka
RET
rak
brodawkowaty/rdze
niasty tarczycy,
guzy chromochłonne
nadnercza
TRK
nerwiak zarodkowy,
rak brodawkowaty
tarczycy
MET
rak nerki
rak tarczycy
FGFR3
szpiczak mnogi
rak pęcherza
szyjki macicy
FMS
raki jajnika
białaczki szpikowe
FLT3
ostra białaczka
szpikowa
Protoonkogeny kodujące białka wewnątrzkomórkowe wzrostu i proliferacji
➔ Gen ABL (chromosom 9) przewlekłej białaczce szpikowej w wyniku translokacji
łączy się z częścią regulatorową genu BCR na 22 chromosomie. Powstały gen jest
bazą dla białka o aktywności kinazy tyrozynowej o bardzo dużej ekspresji.
➔ Białko RAS ma aktywność GTP-azy, znajduje się po wewnętrznej stronie błony
komórkowej. Aktywowane w wyniku połączenia czynnnika wzrostowego z
receptorem uczynnia kaskadę kinaz MAPK. Białko staje się nieaktywne w
momencie hydrolizy GTP. Zmutowany RAS jest onkogenem o niekontrolowanej
ekspresji. Taka mutacja jest niezwykle częsta w wielu nowotworach
◆ fosforylacja kinazy RAF (rapidly accelerated sarcoma)
◆ Aktywowane ERK fosforylują białka regulatorowe cytoszkieletu i czynniki
transkrypcyjne.
Protoonkogeny kodujące czynniki transkrypcyjne
➔ Wczesne geny regulacji wzrostu: FOS, JUN, MYC - fuzjologicznie pobudzane przez
GF lub bodźce (niedotlenienie, promieniowanie, urazy chemiczne)
➔ Ich transkrypcja zachodzi w fazie G1, do aktywacji odczytu nie jest potrzebna
wcześniejsza synteza białek regulujących
➔ Produkty genów wczesnych regulacji wzrostu aktywują kolejne geny
odpowiedzialne za proliferację
➔ Do czynników transkrypcyjnych kontrolujących różnicowanie należą jądrowe
receptory dla:
◆ hormonów steroidowych
◆ hormonów tarczycy
◆ kwasu retinowego
SRC
rak jelita grubego
LCK
rak jelita grubego
rak płuc
ABL
przewlekła
białaczka szpikowa
H-RAS
rak jelita grubego
rak płuc
rak trzustki
czerniak
K-RAS
ostra białaczka
rak tarczycy
rak płuc
rak jelita grubego
N-RAS
raki układu
moczowo -
płciowego
rak tarczycy
czerniak
RAF
czerniak
rak tarczycy
rak jajnika
rak żołądka
GSP
gruczolaki tarczycy
gruczolaki
przysadki
Protoonkogeny kodujące białka - regulatory cyklu komórkowego i apoptozy
➔ kodowane są przez geny supresorowe, niektóre działają jednak jak protoonkogeny
➔ należą do nich cykliny
◆ łączą się z cyklinozależnymi kinazami
➔ momentem decydującym o wejściu komórki na drogę proliferacji jest przejście z
fazy G1 do S, kontrolowane przez cyklinę D i CDK4, pewną rolę odgrywa kompleks
cykliny D z CDK6 i cykliny E z CDK2
◆ geny zapisujące cykliny D ulegają nadmiernej ekspresji w wielu rakach i
chłoniakach
◆ amplifikacja genu dla CDK4 stwierdzana jest w czerniaku, mięsakach,
glejakach
➔ geny białek apoptotycznych to MDM2 i BCL2
◆ wysoki stosunek BCL2 do BAX decyduje o jej wejściu w szlak apoptozy
◆ gen MDM2 koduje inhibitor p53
➔ regulacja cyklu komórkowego przez cykliny - rysunek na str. 39 Zahorska
PRAD1
rak piersi
BCL2
chłoniaki grudkowe
BCL6
chłoniaki rozlane B
MDM2
miesaki
Geny supresorowe
➔ funkcjonują w komórce jako inhibitory podziału i wzrostu
➔ jest ich około 200
➔ kryteria wliczenia w skład tej grupy:
◆ fizjologiczna funkcja genu obejmuje hamowanie wzrostu i podziałów,
indukcję apoptozy
◆ mutacja genu w linii germinalnej jest przyczyną dziedzicznego zespołu
nowotworowego
◆ wykazano utratę heterozygotyczności genu w nowotworach
◆ w nowotworach sporadycznych stwierdza się mutacje somatyczne w obu
allelach
◆ w modelu myszy transgenicznych wykazano fenotyp nowotworowy dla
zmutowanego genu
➔ najważniejsze są geny supresorowe kodujące białka jądrowe - należą do nich
Tp53, RB i WT
➔ genami supresorowymi są też niektóre geny naprawy DNA
Przejście do fazy podziału następuje na styku faz G1 i S - jest to tak zwany
punkt restrykcyjny (punkt R) - hamulcem w tym miejscu jest białko RB. Aby doszło do przejścia
tego punktu kontrolnego, musi dojść do fosforylacji RB przez kompleksy cyklin i kinaz
cyklinozależnych. Mutacje genu RB występują w 40% nowotworów.
Aktywne białko RB hamuje transkrypcję genów aktywujących proliferację przez czynnik
transkrypcyjny E2F. Kompleks CDK4+CDK6+cyklina D dokonuje hiperfosforylacji RB ->
odblokowanie punktu R.
Inhibitory INK4
to p15/p16/p18/p19. Hamują one kompleksy cykliny D z CDK 4 i 6.
Druga rodzina inhibitorów to p21/p27/p57 - one hamują wszystkie kinazy cyklinozależne.
Aktywacja p53 w komórce zatrzymuje
cykl w fazie G1 i powoduje naprawę DNA,
ewentualnie inicjuje apoptozę. P53 indukuje p21, BAX. Kontroluje zwrotnie własną syntezę,
indukując MDM2, czyli swój własny inhibitor. W mięsakach tkanek miękkich nadmierna
ekspresja MDM2 potrafi unieczynnić p53 bez mutacji w genie p53.
Prawidłowe białko p53 ma T1/2 = 20 minut, natomiast nieprawidłowe o wiele dłuższy -
nieprawidłową formę można uwidocznić immunohistochemicznie.
Zespół Li-Fraumeni -
germinalna mutacja genu TP53 - rodzinna agregacja mięsaków
tkanek miękkich oraz innych nowotworów
PTEN -
gen supresowy
fosfataza odłączająca od fosfoinozytolu PIP3 grupę 3’-fosforanową - nie
dochodzi do aktywacji kinazy B, przez co usunięta jest blokada odbioru sygnałów
proapoptotycznych
DCC (deleted in colon cancer)
gen supresorowy
białko błonowe odpowiedzialne za interakcje
międzykomórkowe i z macierzą pozakomórkową - działanie to ma efekt hamujący
proliferację. W 70% raków jelita grubego dochodzi do utraty obu alleli
➔ NF1 koduje
GAP, które wiąże się z RAS, nasilając aktywność GTP-azową, co kończy
prowzrostowy sygnał RAS. W przypadku mutacji NF1 białko RAS ma niczym
niepohamowaną wysoką aktywnosć
APC (w raku jelita grubego)
gen supresorowy, - zapobiega wzrostowi wytwarzania beta-katenin, które
aktywują protoonkogeny
Zespół Lyncha
mutacja w genach naprawy błędów parowania DNA
➔ niepolipowaty rak jelita grubego
➔ nowotwory trzonu macicy
➔ nbowotwory jajnika
Gen ATM - zespół ataksja-teleangiektazja
➔ móżdżkowa ataksja
➔ teleangiektazje w siatkówce
➔ opóźnienie wzrostu
➔ bezpłodność
➔ zaburzenia odporności
➔ nowotwory układu chłonnego
➔ nadwrażliwość na promieniowanie jonizujące
Produkt genu ATM to kinaza białka p53
NBS - zespół Nijmegen
➔ mikrocefalia
➔ niedobór IgA
➔ niestabilność chromosomowa
➔ predyspozycja do chłoniaków B
➔ białko nibryna prawidłowo tworzy kompleksy z innymi białkami DNA - mutacja
powoduje opóźnienie reakcji p53 na uszkodzenie DNA, podobnie jak w AT
MYC,
mimo bycia protoonkogenem, może indukować apoptozę. Jego nadekspresja ją
powoduje, gdy komórka nie jest jednocześnie dostatecznie stymulowana przez czynniki
wzrostowe.
Protoonkogeny działają głównie w fazie
e G1 - przyspieszają wzrost przez zwiększanie
bodźców dla receptorów czynników wzrostowych itd. Geny supresorowe zapisują białka
czynne w końcowej fazie G1, hamując wejście w fazę S. Geny naprawy DNA działają w fazie
G2
Translokacje są szczególnie powszechne w
bialaczkach i chloniakach
chłoniaka Burkitta.
Translokacja onkogenu MYC (chromosom 8 -> 14)
Czynnikiem
wyzwalającym może być zakażenie EBV - poliklonalna stymulacja limfocytów B.
Przykłady amplifikacji powodującej nadaktywność produktu onkogenu:
➔ N-myc: nerwiak zarodkowy
➔ c-ERB B2: rak piers
LOH - loss of heterozygosity
LOH - loss of heterozygosity
➔ mutacja somatyczna jednego z alleli genu, podczas gdy drugi został odziedziczony
jako nieaktywny/wadliwy
Teoria Knudsona
two hits theory - do powstania nowotworu wymagane są 2
mutacje
◆ retinoblastoma - siatkówczak: rzadki nowotwór dziecięcy, występuje postać
dziedziczna (występuje wcześniej i częściej obustronnie) oraz sporadyczna
➔ W rzeczywistości, liczba dwóch mutacji zaproponowana przez Knudsona jest liczbą
minimalną - w rzeczywistości musi zajść więcej mutacji, w różnych loci genowych
Rak okrężnicy
◆ sporadyczny rak jelita grubego powstaje często na podstawie gruczolaka
(polipa)
◆ w gruczolaku doszło do mutacji APC - brak prawidłowego białka APC
uniemożliwia degradację beta-kateniny, która przemieszcza się do jądra i w
kompleksie z czynnikami TCF i LEF prowadzi do transkrypcji wielu genów
proliferacji - prowadzi to do niestabilności chromosomalnej
◆ w takich polipach w wielu komórkach dochodzi do mutacji somatycznych
RAS - pojawia się utkanie raka in situ, nieprzekraczającego błony
podstawnej
Nowotwory dziedziczne
◆ siatkówczak
◆ WT1 - guz Wilmsa
◆ INK4a - sporadyczny i rodzinny czerniak, sporadyczny rak trzustki
◆ VHL - tendencja do naczyniaków układu nerwowego, guzów
chromochłonnych, raka nerki w zespole Hippla i Landaua
◆ E-kadheryna - rodzinny rak żołądka w mutacjach germinalnych, a w
mutacjach somatycznych rak piersi, jelita grubego, skóry i płuc
Zespół Lyncha
- niepolipowaty dziedziczny rak jelita grubego
◆ rodzinne występowanie raków okrężnicy bez polipowatości jelita grubego;
skojarzone są z rakami trzonu macicy
◆ HNPCC - human nonpolyposis colon carcinoma
◆ naprawa DNA jest niewydolna
◆ 100-700 krotny wzrost niestabilności mikrosatelitarnej i więcej mutacji
punktowych, których komórki nie potrafią naprawić
◆ dochodzi do zablokowania genów supresorowych, takich jak TGFbeta, BAX,
IGF
Rodzinna polipowatość gruczolakowata jelita (FAP)
◆ nawet do kilku tysięcy polipów u jednego chorego
◆ 1% wszystkich raków jelita rozwija się na tym podłożu
◆ mutacja germinalna APC
Gen BRCA i dziedziczny rak piersi
◆ 10% nowotworów piersi ma podłoże predyspozycji genetycznej
◆ charakterystyczne wczesne występowanie raka piersi, niekiedy skojarzone z
występowaniem raka jajnika
◆ geny BRCA kodują białka jądrowe odpowiedzialne za utrzymanie stabilności
genomu w procesie rekombinacji homologicznej i naprawie pojedynczych i
podwójnych pęknięć DNA
Zespół MEN2
Rak rdzeniasty tarczycy + predyspozycja do guzów chromochłonnych i nadczynności przytarczyc, a czasem również
do nerwiaków błon śluzowych.
Przyczyna: mutacja germinalna genu RET (receptorowa kinaza tyrozynowa) – autosomalna dominująca
men2a
(zespół Sipple’a): rak rdzeniasty tarczyc + guz chromochłonny (w 3-4 dekadzie życia) + późno nadczynność
przytarczyc
men2b
(zespół Williama): rak rdzeniasty tarczycy + anomalie fenotypowe obejmujące nerwiaki i nerwiakozwojaki
błon śluzowych (rozwija się już u małych dzieci, źle rokuje) - postrzępiony na brzecha język, wydatne wargi, cechy
marfanoidalne
Zespół von Hippla i Lindaua
rak nerki, naczyniaki OUN, guzy chromochłonne i NEN trzustki
Nerwiakowłókniakowatość typu 1
guzy chromochłonne
Zespół Carneya
śluzaki serca i skóry, błękitne znamiona i plamy soczewicowate, pierwotny pigmentowany
drobnoguzkowy rozrost nadnerczy powodujący ACTH-niezależny zespół Cushinga
Typy genów supresorowych:
gatekeeper
caretaker
mutageny
➔ geny gatekeeper
◆ ich mutacja toruje drogę dla wzmożonych mutacji, prowadzących do
transformacji nowotworowej/progresji nowotworu
◆ RB, APC (opisane wcześniej), NF1 jest bramkarzem dla nerwiakowłókniaków,
VHL - guzów nadnercza i nerki
◆ ich prawidłowe produkty białkowe bezpośrednio zapobiegają rozwojowi
nowotworu
◆ przywrócenie prawidłowego genu hamuje rozwój nowotworu
➔ geny caretaker
◆ nadzór nad usuwaniem błędów
◆ BRCA
mutageny
➔ mutacja powoduje inicjację
➔ drugi etap - promocja
➔ czynniki fizyczne:
◆ UV
◆ promieniowanie jonizujące (białaczka, z wyjątkiem przewlekłej limfocytowej)
Rak piersi:
szczególne ryzyko u kobiet, które zaczęły wcześnie miesiączkować lub późno
miały menopauzę
Rak płuc:
15% przeżycia 5-letniego, 85% od palenia
Korzystne efekty dla heterozygot (nosicieli mutacji)
➔ mukowiscydoza - większa odporność na jelitowe zakażenia bakteriami G(-)
➔ niedobór G6P - większa odporność na malarię
➔ anemia sierpowata - większa odporność na malarię
➔ hemochromatoza - większa odporność na dżumę
➔ Zespół Downa
◆ trisomia 21 lub translokacja
◆ geny regionu 21q22, 21q23
◆ niedorozwój umysłowy, wada serca, zmarszczka nakątna, małpia bruzda,
większe ryzyko zakażeń i białaczek
◆ wraz z wiekiem matki większe ryzyko
➔ Zespół Klinefeltera
◆ 47, XXY
◆ hipogonadyzm hipergonadotropowy
➔ Zespół Turnera
◆ 45, XO lub 46, XX z anomaliami jednego chromosomu X, często mozaicyzm
◆ niemowlęta: limfatyczny obrzęk grzbietów rąk, stóp, karku
◆ niedobór wzrosti, płetwowata szyja, wady serca, koarktacja aorty
◆ brak III-rzędowych cech płciowych
◆ pierwotna amenorrhoea
◆ 1/2000-3000 urodzeń
➔ Polisomie Y
◆ trisomia XYY lub polisomia XYYY
◆ 1% dotkniętych - agresja i cechy nieprzystosowania społecznego
➔ Zespół Edwardsa
- trisomia 18
◆ mikrocefalia
◆ ciężki niedorozwój umysłowy
◆ rozszczep wargi i podniebienia
◆ polidaktylia
◆ wady serca i nerek
◆ 1/8000 urodzeń
Zespół Pataua
trisomia 13
◆ ciężki niedorozwój umysłowy
◆ niedorozwój żuchwy
◆ ciężkie wady serca i nerek
◆ 1/15000 urodzeń
Zespół DiGeorge’a
◆ delecja 22q11
◆ niedorozwój grasicy, brak odporności T-zależnej, niedoczynność
przytarczyc, wady serca
◆ bardzo rzadki
Zespół Pradera-Willego
◆ mikrodelecja 15q12
◆ niedorozwój umysłowy
◆ otyłość spowodowana hiperfagią
◆ hipogonadyzm
◆ bardzo rzadki
Zespół Angelmana
◆ niedorozwój umysłowy
◆ padaczka, ataksja mózgowa
◆ bardzo rzadki
Do chorób o wielogenowym mechanizmie dziedziczenia należą:
choroby atopowe,
nadciśnienie tętnicze, DM1, DM2, choroba Grave-Basedowa, Hashimoto, Stwardnienie
Rozsiane (SM), padaczka, schizofrenia
CHOROBY JEDNOGENOWE SPRZĘŻONE Z PŁCIĄ
➔ Recesywne
◆ Daltonizm (DCP, GCP) - gen dla zieleni lub czerwieni
◆ Niedobór dehydrogenazy glukozo-6 fosforanu (G6PD)
● zahamowanie syntezy NADPH zmniejsza ilość glutationu w
komórkach
● upośledzenie działania neutrofilów
● napadowa niedokrwistość hemolityczna
◆ Dystrofia mięśniowa Duchenne’a (DMD)
● postępujące upośledzenie funkcji ruchowej
● nawet niewydolność oddechowa
◆ Hemofilia A (F8C)
● niedobór czynnika VIII
● krwawienia, wylewy do stawów i mięśni
◆ Hemofilia B (F9)
● niedobór czynnika IX
● zaburzenia krzepnięcia
◆ Zespół oporności na androgeny (AR)
● rozwój fenotypu żeńskiego u osobnika XY
● niepłodność
◆ Moczówka prosta nerkowa (AVPR2)
CHOROBY JEDNOGENOWE SPRZĘŻONE Z PŁCIĄ
dominujace
◆ Zespół łamliwego chromosomu X (FMR1)
● upośledzenie umysłowe
● duże jądra u chłopców
CHOROBY JEDNOGENOWE DZIEDZICZONE AUTOSOMALNIE
➔ Dominujące
◆ Torbielowatość nerek (PKD1)
● torbiele w nerkach i w wątrobie
● postępująca niewydolność nerek
◆ Kardiomiopatia przerostowa (MYH7, TNNT2, TPM1)
◆ Nerwiakowłókniakowatość (NF1, NF2)
● nerwiakowłókniaki skóry, tkanki podskórnej
● plamy cafe au lait
● tendencja do białaczek, glejaków
◆ Pląsawica Huntingtona (HD)
◆ Achondroplazja (FGFR3)
● niskorosłość wynikająca ze skrócenia długości proksymalnych
odcinków kończyn
◆ Zespół Marfana (FBN1, FBN2)
● mutacja genu fibryliny 1
● zmiany dotyczą szkieletu, oczu i serca
● rozszerzenie aorty wstępującej
◆ Rzekoma niedoczynność przytarczyc (GNAS1)
● mutacja podjednostki alfa białka G
CHOROBY JEDNOGENOWE DZIEDZICZONE AUTOSOMALNIE
recesywne
◆ Mukowiscydoza (CFTR)
◆ Niedobór alfa-1-antytrypsyny (PI)
● brak hamowania elastazy neutrofilowej
● rozedma płuc
● marskość wątroby
◆ Wrodzony przerost nadnerczy (CYP21B2)
◆ Fenyloketonuria (PAH)
● brak hydroksylazy fenyloalaniny powoduje nagromadzenie
fenyloalaniny w krwi i tkankach, wzrostu wytwarzania innych jej
metabolitów - ryzyko uszkodzenia mózgu
● jasna karnacja
● upośledzenie umysłowe
◆ SCID - ciężki złożony niedobór odporności (ADA)
● brak deaminazy adenozyny
● zahamowanie podziału limfoblastów
◆ Krzywica oporna na witaminę D (VDR)
● łysienie
◆ Albinizm (TYR oraz inne geny)
◆ Choroba Taya-Sachsa (HEXA)
● heksoaminidaza - jej brak
● nagromadzenie lipidów w mózgu - jego degeneracja
CHOROBY JEDNOGENOWE DZIEDZICZONE AUTOSOMALNIE
kodominujace
◆ Hipercholesterolemia rodzinna (LDL-R, APOB, PCSK9)
◆ Niedokrwistość sierpowata (HBB)
Mutacja genu Pax8 powoduje
niedoczynność tarczycy, której towarzyszą zaburzenia
rozwojowe nerek
Podział mutacji ze względu na efekt funkcjonalny:
Podział mutacji ze względu na efekt funkcjonalny:
➔ mutacja neutralna - brak efektu
➔ mutacja amorficzna - pełna utrata funkcji
➔ mutacja hipomorficzna - częściowa utrata funkcji
➔ mutacja antymorficzna - utrata funkcji z hamowaniem czynności prawidłowego
białka
➔ mutacja neomorficzna - przyrost funkcji
Mukowiscydoza
ujawnia się we wczesnym dzieciństwie. Około 5% populacji to nosiciele
mutacji. Zmutowany gen kodował wcześniej białko transportujące jony chlorkowe do
wnętrza komórki. Składa się ono z 2 transbłonowych domen (kotwiczących), 2 domen
wiążących nukleotydy i jednej domeny regulatorowej, zawierającej miejsca dla fosforylacji
przez kinazy białkowe A i C. Istnieje 7000 różnych mutacji, ale najczęstsza do delecja
kodonu dla fenyloalaniny w pozycji 508 białka. Niektóre mutacje są silne, a niektóre słabe.
Nie dochodzi do glikozylacji białka - nie trafia ono do aparatu Golgiego. Mechanizm
transportu chloru zaburzony jest również w gruczołach potowych - stąd test
diagnostyczny wykazujący wysokie stężenie Cl
- w pocie wskazuje na mukowiscydozę.
Inne objawy to:
➔ gęsty śluz czopujący oskrzela
➔ egzokrynna niewydolność trzustki po zatkaniu śluzem przewodów
wyprowadzających
➔ niepłodność na skutek zatkania nasieniowodów (przy prawidłowej
spermatogenezie)
W mutacjach słabszych obecne są m.in. objawy płucne.
Istnieją różne kombinacje alleliczne - dwie słabe mutacje lub jedna silna i jedna słaba
Mutacje dominujące dotyczą głównie
białek strukturalnych (zespół Marfana, wrodzona
łamliwość kości), a recesywne białek enzymatycznych.
Rodzinna hipercholesterolemia
- niedobór LDL
- u heterozygoty cholesterol rośnie 2-3 razy [przedwczesny rozwój miażdżycy], u
homozygoty 5-6 razy [miażdżyca naczyń mózgowych, serca, i naczyń obwodowych
przed 20 rokiem życia) (dziedziczenie częściowo dominujące)
Pląsawica Huntingtona
- 40-50 rok życia
- po ok. 15 latach zgon
- zanik neuronów prążkowia, jądra ogoniastego i skorupy, szczególnie
GABA-ergicznych, enkefalicznych i P-ergicznych - mutacja genu białka huntingtyny - region genu zawiera powtórzenia
trójnukleotydowe CAG, odpowiedzialny za poliglutaminowy fragment białka
podatny na mutacje - norma to 11-34 powtórzeń. W tej chorobie jest ich więcej - im
więcej, tym szybciej ujawnia się choroba - mutacja wynika z poślizgu polimerazy DNA
- mutacje de novo są rzadkie, natomiast w procesie antycypacji genetycznej liczba
powtórzeń zwiększa się z każdym pokoleniem, zatem z kolejnymi pokoleniami
występuje szybciej w życiu osobniczym
Osteogenesis imperfecta - wrodzona łamliwość kości
➔ mutacja COL1A1, COL1A2
➔ w skład kolagenu typu I wchodzą dwa łańcuchy alfa-1 i jeden alfa-2
➔ mutacja w jednym allelu COL1A1: o 50% mniej alfa-1
◆ Osteogenesis imperfecta typ I
● niedobór wzrostu
● złamania bez deformacji kostnych
● niebieskie twardówki
◆ dziedziczenie niepełne dominujące
➔ mutacja w jednym allelu COL1A2 antymorficzna
◆ nieprawidłowa struktura
◆ ilość prawidłowego kolagenu jest obniżona o 75%
◆ liczne deformacje kostne
◆ letalna już w dzieciństwie
Zespół Pradera-Willego
➔ konsekwencja mikrodelecji
➔ objawy
◆ niedorozwój umysłowy
◆ niedobór wzrostu
◆ hipotonia mięśniowa
◆ hiperfagia»_space;> otyłość
◆ hipogonadyzm
➔ fenotyp tylko, gdy mutacja występuje w allelu ojcowskim (imprinting genetyczny)
zespół Angelmana (“śmiejącej się lalki”)
Zespół Angelmana (“śmiejącej się lalki”)
➔ mikrodelecje podobne do zespołu Pradera-Willego, ta sama okolica
➔ fenotyp wtedy, gdy mutacja w allelu matczynym
➔ objawy
◆ ataksja mózgowa
◆ opóźnienie umysłowe
◆ napady padaczkowe
◆ niekontrolowane napady śmiechu
Zespół łamliwego chromosomu X
➔ gen FMR1 - białko wiążące RNA występujące w aktywnych rybosomach - jest
uwalniane z niego po syntezie polipeptydu; potrafi przekraczać błonę jądrową w
obu kierunkach; dużo go w gonadach i w neuronach
➔ mechanizm dziedziczenia jest niemendlowski - odpowiedzialne są za nią
powtórzenia trójek nukleotydów - u zdrowych jest ich do 54 - początkowo po
prostu jest ich więcej, co zwiększa prawdopodobieństwo kolejnych poślizgów
(PREMUTACJA). Przekroczenie liczby 200 powtórzeń powoduje metylację
obejmującą promotor - brak ekspresji genu - zmiany fenotypowe
➔ występuje achromatyczne przewężenie powodujące złamanie chromatyd
chromosomu X
➔ zaburzenie zdolności uczenia się, nadaktywność ruchowa, tendencje autystyczne
➔ wydłużona twarz z dużymi uszami, makroorchidyzm
Fenyloketonuria
➔ mutacja częsta w Skandynawii, rzadka u Żydów i w populacji afrykańskiej
➔ mutacja genu hydroksylazy fenyloalaniny typu utraty funkcji
➔ pojawiają się toksyczne metabolity - kwas fenylopirogronowy i kwas fenylooctowy
➔ mleko ludzkie jest bogate w fenyloalaninę, dlatego po 6 miesiącach karmienia
dochodzi do uszkodzenia OUN
➔ oprócz toksycznego działania aminokwasu i metabolitów, blokowany jest
doneuronowy transport aminokwasów
➔ IQ<50-60
➔ ⅓ dzieci nie chodzi,⅔ dzieci nie mówi
➔ napady padaczki, wypryski skórne, słaba pigmentacja oczu i włosów [zaburzenie
syntezy melaniny]
Dystrofia mięśniowa postępująca typu Duchenne’a
➔ postępujący i nieodwracalny zanik włókien mięśniowych - dochodzi do pozornego
przerostu, ale to po prostu tkanka tłuszczowa
➔ pierwsze objawy w kończynach dolnych u nastoletnich chłopców (objaw
podpierania)
