egzamin2 Flashcards
Wg WHO starość dzielimy na 3 etapy:
➔ wiek podeszły/wczesna starość 60 - 75 lat
➔ wiek starczy/późna starość 75 - 90 lat
➔ wiek sędziwy/długowieczność 90+ lat
W wieku młodym białko p53 chroni przed transformacją nowotworową, natomiast w wieku
starszym jest
efektorem starzenia się.
Geny potencjalnie związane z długowiecznością to:
➔ geny metabolizmu lipidów (APOE)
➔ geny regulujące starzenie komórkowe
➔ ścieżka IFG-1
➔ nadzór nad energetyką komórek, proteostazą, cyklem podziałowym (FOXO3)
Starzenie na poziomie komórkowym
W fazie G1 może dojść do nieodwracalnego zatrzymania podziałów, co wprowadza komórkę
w fazę starzenia się.
Cechy takiej komórki:
➔ spłaszczenie
➔ hipertrofia
➔ utrata regularnego kształtu
➔ zmiana ekspresji genów, aktywności enzymów
➔ inny profil syntezy białek
Starzenie replikacyjne
wyczerpanie zaprogramowanego genetycznie limitu podziałów.
Może być ono telomerozależne i po 40-90 podziałach takie komórki jak fibroblasty skóry i
płuc mają coraz więcej nieodwracalnych uszkodzeń DNA. Dochodzi wtedy do wzrostu
aktywności p53 i p21. Komórki o niższych zdolnościach podziałowych (np. nabłonek)
starzeją się wg modelu replikacyjnego telomeroniezależnego. Mechanizm ten jest
związany z gromadzącymi się udzkodzeniami DNA. Efektorem procesu jest białko p16.
Głównym sprawcą uszkodzeń DNA są reaktywne formy tlenu.
Starzenie przedwczesne indukowane stresem (SIPS)
jest wywołane subletalnymi dawkami
stresu działającego na komórki. Bodźce to m.in. promieniowanie jonizujące, utleniacze,
czynniki destablilizujące chromatynę jądrową, onkogeny Ras i Raf, chemioterapeutyki.
Model ten prawie zawsze jest telomeroniezależny. Zachodzi po 1-5 replikacjach. W tym
modelu istotną funkcję pełni wsteczna odpowiedź sygnałowa - adaptacyjny wzrost
biogenezy mitochondriów prowadzi do nadprodukcji reaktywnych form tlenu.
W młodości obumieranie komórek chroni przed
transformacją nowotworową. Z wiekiem
rośnie frakcja komórek starych, które występują w:
➔ skórze
➔ blaszce miażdżycowej
➔ jamie otrzewnowej
➔ prostacie
➔ wątrobie
➔ nerkach
Charakteryzują się one opornością na apoptozę.
Obecność komórek starych upośledza
regenerację narządów, co prowadzi do dysfunkcji.
Zwiększa się przez nie wydzielanie TGF-beta, co powoduje włóknienie tkanek. W miarę
starzenia zmniejsza się również zdolność proteaz do degradacji białek strukturalnych, co
jest skutkiem nadmiernego usieciowania poglikacyjnego (cross-linking).
Komórki stare mogą pobudzać tkanki nowotworowe do wzrostu.
kom stare wywoluja komórkach nowotworowych także:
➔ adhezję (fibronektyna, ICAM-1)
➔ proliferację (CXCL1, CXCL8, IL-6)
➔ EMT [przejście epitelialno-mezenchymalne] (TGF-beta)
➔ inwazję (MMP-3, PAI, u-PA)
➔ angiogenezę (VEGF, bFGF, CCL2, CXCL1, CXCL12)
➔ migrację (CXCL8, CCL2)
Starzenie na poziomie narządowym
➔ zaczyna się w wieku 30-40 lat
➔ tempo starzenia się to 5,0-7,5%
Starzenie zwyczajne
starzenie u osób nieobciążonych chorobami przewlekłymi
u 90% 65-latków występuje również starzenie patologiczne, wywołane przez choroby
przewlekłe
Istotą procesu starzenia jest ograniczenie rezerwy czynnościowej funkcji narządu. Z tej
przyczyny w starszym wieku załamanie homeostazy jednego narządu prowadzi do
niewydolności narządowej znacznie częściej.
U kobiet w okresie menopauzy dochodzi do znacznego spadku wydzielania
estradiolu i
progesteronu przy wieloletnim wzroście FSH i LH.
Zmniejszenie syntezy u starszych mężczyzn jest wtórne - wynika z
z zahamowania osi
podwzgórzowo-przysadkowej
Po 30. roku życia zmniejsza się wydzielanie przez korę nadnerczy
DHEA - andropauza.
Przy niezmienionej syntezie
kortyzolu prowadzi to do względnej hiperkortyzolemii - przewlekły stres i działanie
neurotoksyczne.
somatopauzą.
Prawidłowo GH wydzielany jest w dwugodzinnych cyklach. Wydzielanie podstawowe spada
delikatnie, ale po 40. roku życia znacznie obniża się wysokość fali oscylacyjnej.
Z wiekiem sen staje się płytszy ze względu na
stopniowy spadek produkcji melatoniny.
Z wiekiem sen staje się płytszy ze względu na
stopniowy spadek produkcji melatoniny.
(rozedma starcza)
zmniejszenie elastyczności i
zwiększenie podatności płuc ->
rośnie objętość zalegająca nawet
do 40%, wyroznia sie ja przez brak reakcji zapalnej
Cechy nowotworu złośliwego
➔ Samowystarczalność w zakresie sygnałów pobudzających wzrost - wynika z
mutacji protoonkogen > onkogen
➔ niewrażliwość na sygnały hamujące wzrost - utrata/inaktywacja genów
supresorowych
➔ nieograniczony potencjał replikacyjny - charakterystyczny dla komórek
macierzystych
➔ zmieniony metabolizm komórkowy - mniej oddychania tlenowego, więcej glikolizy
◆ cecha ta wykorzystywana w PET
◆ zjawisko to nazywane efektem Warburga
➔ stała angiogeneza
➔ zdolność do inwazji i przerzutowania - mikrośrodowisko guza zawiera sygnały
wzmacniające inwazję i przerzutowania
➔ zdolność do unikania reakcji układu odpornościowego
➔ heterogenność - nabycie zmian genetycznych i epigenetycznych jest przyspieszone
przez niestabilność genomu i zapalenie, które promuje proces nowotworowy;
heterogenność komórkowa oznacza, że w obrębie jednego guza znajdują się różne
komórki o różnym stopniu złośliwości - pewne subklony są bardziej przystosowane
do tworzenia przerzutów i to one stworzą bardziej homogenny przerzut odległy
(różni się sygnaturą molekularną)
Wysoki indeks mitotyczny
jest tradycyjnie charakterystyczny dla szybkorosnących
nowotworów złośliwych, jednak jest całkowicie fizjologiczny w przypadku nabłonka
jelitowego i szpiku kostnego.
Z jednej komórki nowotworowej guz o masie 1 g powstaje po 30 podziałach, a 1 kg - po 40
podziałach.
Frakcja wzrostowa guza
część komórek guza, która ulega podziałom. Jest najwyższa w
fazie submikroskopowej, a maleje wraz ze wzrostem guza, gdy coraz więcej komórek
wchodzi w fazę G0. W jawnych klinicznych guzach <20%. Im wyższa frakcja wzrostowa, tym
skuteczniejsza chemioterapia - wysoce skuteczna w chłoniakach, mało skuteczna w litych
nowotworach nabłonkowych.
Koncepcja nowotworowych komórek macierzystych
dotyczy głównie nowotworów układu
krwiotwórczego, lecz bywa rozszerzana na nowotwory lite. Np. w białaczkach komórki
macierzyste: CD34(+), CD138(-)
Anoikis
specyficzna postać apoptozy, występująca po pozbawieniu jej zewnętrznych
bodźców stymulujących wzrost. Nie występuje w komórce nowotworowej.
Do najsilniejszych stymulatorów angiogenezy należą:
➔ VEGF - czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego
➔ FGF - czynnik wzrostu fibroblastów
