Demence Flashcards
1
Q
Tauopatie
A
- FTD a parkinsonismus s mutací MAPT (17. chromosom)
- PSP (Steel-Richardson-Olsszewského sy.)
- Kortikobazální degenerace
- Pickova nemoc
- Demence s argyrofilními zrny
- Věkově vázané tauopatie (ARTAG, PART)
2
Q
C9orf72
A
- chromosom 9p21
- protein kódovaný tímto genem v cytoplasmě neuronů i v presynapt. terminálech, “membrane trafficking”
- ALS a FTD
3
Q
Klinika u FTD
A
- časné, těžké poruchy chování s desinhibicí kontrastují s dobrými výsledky neuropsych. testů
- časná apatie, nezájem
- perseverace, stereotypie, kompulsivita
- “sběratelství”
- hyperoralita
- hypefagie
4
Q
Jazykové varianty FTD a ACH
A
- nonfluentní-agramatická varianta nfvPPA - nízká produkce a apraxie řeči, patolog. substrát: FTLD-tau
- sémantická varianta svPPA - nejvíc postiženo porozumění, ztráta významu slov, patol. subtrát: FTLD-TDP
- logopenická varianta lvPPA - vázne opakování delších vět, pojmenování, varianta Alzheimerovy choroby
5
Q
Atrofie u jazykových variant FTD a ACH
A
- nfvPPA: tauopatie, fronto-insulární atrofie vlevo
- svPPA: intracytoplasmatické inkluze s pozitivitou protilátky proti TDP-43, masivní temporální atrofie vlevo
- lvPPA: patologie jako u AD, atrofie kolem Sylviovy rýhy vlevo a obou hippokampů
6
Q
3 typy onemocnění motoneuronu
A
- Amyotrofická laterální skleróza
- Primární laterální skleróza
- Spinální muskulární atrofie
7
Q
Synukleinopatie
A
- Parkinsonova nemoc
- Demence s Lewyho tělísky
- MSA-P, MSA-C
8
Q
alfa-synuklein
A
- protein kódovaný na 4. chromosomu
- presynapticky
- stabilizace cytoskeletu. synaptický vezikulární trsnsport, synaptická plasticita
- syukleinopatie: PN, DLB, MSA-P, MSA-C
9
Q
Demence s Lewyho tělísky
A
- je synukleinopatie
- demence v čs. souvislosti - 1 rok od expy symptomů
- může předcházet porucha chování v REM spánku
- fluktuace kognitivních funkcí
- halucinace u 80%, nejčastěji zrakové
- parkinsonské akineticko-hypertonické projevy (symetrické, více na DKK, tremor vzácněji)
- dysarthrie
10
Q
Amyloidový prekurzorový protein
A
- Transmembránový glykoprotein
- Velká N-terminální extracelulární doména, krátká hydrofobní transmembránová doména a krátká intracelulární C-terminální doména.
- Výchozí protein pro tvorbu amyloidu-beta
- Štěpení několika sekretázami (alfa=neamyloidogenní, beta+ potom gamma=amyloidogenní štěpní na jehož konci je A-beta42, který vede k hyperfosforylaci tau a tvorbě amyloidových plak a neurofibrillary tangles)
11
Q
Tau
A
- MAP (microtubule associated protein)
- fyziologickou funkcí stabilizace mikrotubulů, za normálních okolností výskyt převážně v axonech, méně v dendritech → při neurodegeneraci somatodendritická redistribuce
- patologická hyperfosforylovaná forma - integrální komponentou tau-tangles jsou tzv. paired helical filaments(PHF)
- patologické formy tau se vyskytují i u dalších neurodegenerativních onemocnění = tauopatie (kromě AD) také PSP, CBD, FTD17
12
Q
A-beta42
A
- fyziologicky (při nízkých koncentracích) role vregulaci synaptické plasticity
- při zvýšené produkci interference s LTP a později agregace poškozující presynaptické terminály
- amyloid cascade hypothesis: důsledkem agregace Aβ je zvýšená fosforylace tau, tvorba PHF a následně neurofibrillary tangles → poškození a zánik synapsí a neuronů
13
Q
PHF
A
paired helical filaments - nerozpustná vlákna, která tvoří protein tau u tauopatií (součást neurofibrillary tangles)
14
Q
Predilekční lokalizace neurodegenerativních změn u Alzheimerovy choroby
A
- cholinergních jádra v bazálním telencefalu (ncl. basalis) a v septu
- mediálního temporální lalok - hippocampus a entorhinální kůra
15
Q
“léčba” Alzheimerovy choroby
A
- inhibitory AChE - galantamin, rivastigmin, donepezil
- slabý antagonista NMDAR memantin (přínos pochybný)
- výzkumně: vakcinace proti tau, amyloidu, , inhibitory gamma-sekretázy a BACE-1
16
Q
Štěpení APP - schéma (jaké sekretázy, na jaké produkty)
A
17
Q
Geny u familiární a sporadické Alzheimerovy choroby
A
- Familiární: APP, PS1, PS2
- Sporadické: APOE4, PICALM, Ubiquilin-1, Sortilin a CLU
18
Q
APOE4
A
- kóduje Apolipoprotein E
- alela E4 není podmínkou nutnou ani postačující pro rozvoj AD → rizikový faktor u sporadických forem
- přítomný u 40-50% pacientů s AD, s disproporčně nízkým výskytem v populaci
- zvyšuje časnost projevu prvních symptomů
- ovlivňuje metabolismus a agregaci Aβ (via GSK-3)
- také rizikový faktor pro rozvoj Parkinsonovy choroby, dříve uváděná asociace se sclerosis multiplex, ve velké (skoro 30 000 pacientů) recentní studii neprokázána
19
Q
Demence - pořadí podle četnosti
A
- Alzheimerova choroba (>50%)
- Vaskulární demence (20%) - překryv s Alzheimerovou chorobou
- Demence s Lewyho tělísky (10-15%)
- Frontotemporální lobární degenerace (10%)
20
Q
Léčitelné příčiny demence
A
Neuroinfekce
Autoimunitní encefalitidy
Normotenzní hydrocefalus
Wilsonova nemoc
Hypovitaminóza B12 a jiné karence
Poléková, toxická, metabolická postižení
Hypothyreóza
Tumory, jiné chirurgicky léčielné expanze (SDH) lokalizované frontálně (temporálně)
(Deprese)
21
Q
A
22
Q
Temporospaciální progrese patologie tau proteinu u ACH
A
3 základní stadia dle Braaka
(“B” součást ABC klasifikace z r. 2012)
I + II: entorhinální
III + IV limbické
V + VI neokortikální
23
Q
Podtypy Alzheimerovy choroby
A
- Typická ACH
- Hippocampus-sparing
- Limbic predominant
- Plaque predominant
- Tangle predominant
- Senile dementia with tangles -STD
24
Q
Hippokampální trias
A
- vštípivost
- výbavnost
- konfabulace
25
Co přesně hodnotí škála meziotemporální atrofie dle Scheltense?
u ACH; hodnotí:
1. šíři choroidální štěrbiny
2. šíři temporálního rohu
3. výšku hipokampu
26
Biomarkery u ACH
* Tau v likvoru (vyšší)
* Beta-amyloid v likvoru (nižší)
* Kvocient amyloid-beta40/ amyloid-beta-42
* PET (Pittsburgská substance v PIB) - zobrazení amyloidu
* FDG PET - hypometabolismus
* (Mezio)temporální atrofie na MR
27
Fokální varianty Alzheimerovy choroby
* Frontální varianta Alzheimerovy choroby (demence front. typu, poruchy chování, exekutivní postižení, porucha logického myšlení, frontální atrofie)
* logopenická varianta progresivní afázie (porucha opakování delších vět, pojmenování, anomické pauzay zárazy, hmmm...., cirkumlokace, atrofie kolem Sylviovy rýhy vlevo a obou hipokampů)
* Zadní korová atrofie (poruchy zrakových funkcí, paměti a demence - hemianopsie, zraková agnosie, optická ataxie, simultagnosie)
28
Co jsou to priony?
(Infekční) bílkoviny
29
Klíčová patologická událost u TSE - transmisibilních spongiformních encefalopatií
* Přechod normálního PrPC (alfa-helix) na PRPTSE (beta-sheet)
* PRPTSE je nesolubilní, vytváří agregáty
30
Lidské prionové nemoci
1. Gerstmannův-Sträusslerův-Schenkerův syndrom
2. Fatální familiární insomnie
3. Sporadická fatální insomnie
4. Kuru
5. Creutzfeld-Jakobova nemoc
* sporadická
* iatrogenní
* familiární
* nová varianta
31
Creutzfeld Jakobova chroba - klinika
* rychlý průběh demence
* myoklonie
* zrakové / mozečkové projevy
* pyramidové / extrapyramidové projevy
* akinetický mutismus
32
Creutzfeld Jakobova choroba - paraklinická vyšetření
* periodická aktivita a EEG (1 Hz?)
* protein 14-3-3 v likvoru
* velmi vysoký h-tau v likvoru \> 1200 ng/l
* hypersignály v likvoru a putamen (FLAIR)
33
Gerstmann-Sträusslerův-Scgeinkerův syndrom (GSS)
* lidské prionové onemocnění
* autozomálně dominantní dědičnost
* ke konci 4. decenia 49-57 měsíců
* výrazná ataxie s poruchami chůze
* expy projevy a spasticita DKK
* bolestivé parestezie a dysestezie, hyporeflexie
* kognitivní postižení mírné
34
Nová varianta CJD
* psychiatrické příznaky (úzkost, deprese, změny chování)
* progresiví mozečkový syndrom - časná ataxie
* myoklonus, chorea v pozdním stadiu vývoje
* dysestézie na končetinách a v obličeji
* pyramidové a extrapyramidové příznaky
* na EEG necharakteristický záznam a 14-3-3 negativní!
* na MRI může být pulvinar sign
35
Základní dělení paměti
* Krátkodobá
* Dlouhodobá
* Procedurální
* Deklarativní
* Sémantická
* Epizodická
36
Nejčastější příčiny demence (degenerativní)
1. AN
2. LBD
3. Frontotemporální logární degenerace
4. PSP
5. CBD
6. MSA
37
Nejčastější příčiny demence (sekundární)
1. Vaskulární demence, demence po iktu, lakunární a post-anoxické demence
2. NPH
3. Posttraumatické stavy
4. Tumory a další expanzivní procesy
5. St. p. encefalitidách, AIDS
6. Prionová onemocnění
7. Endokrinní, mtb. a toxické příčiny
38
Neurotransmiterové systémy postižené u AN
* cholinergní systém (deficit)
* glutamátergní systém (hyperstimulovány NMDA receptory --\> oproti fyziolog. stavu se zvýší šum pozadí na postsynapt. neuronu v klid. stavu + vyšší vstup kalcia do neuronů --\> excitotoxicita vedoucí k neurodegeneraci/apoptóza)
39
Jaký typ paměti je postižen u AN jako první? Jak se postupně připojují další kognitivní dysfunkce?
* Epizodická paměť na recentní zážitky
* Až později sémantická paměť na fakta a porucha exekutivních funkcí
* Nakonec vyhasínají řečové a zrakovéě-prostorové funkce
40
Tři stadia AN
1) Preklinické stadium
2) Mírná kognitivní porucha
(prodromální AN)
3) Demence způsobená AN
41
Strategie léčby u AN
* Zdravý životní styl, eliminace cévních rizikových faktorů
* Pestrá strava
* Dostatečný spánek
* Důsledná léčba infektů
* Eliminace nevhodných léků
* Duševní aktivita, kognitivní trénink, psychosociální intervence
* Farmakoterapie:
* inhibitory cholinesterázy
* nekompetitivní antagonisté NMDA receptorů
* Je-li nutné- antipsychotika, antidepresiva
42
Farmakologická léčba AN
1) **Inhibitrory mozkové acetylcholinesterázy při demenci mírného nebo středního stupně**
* donepezil
* rivastigmin
* galantamin
2) **Nekompetitivní antagonisté NMDA receptorů**
* memantin
43
Rivastigmin (mechanismus účinku + indikace)
Podmínky hrazení pojišťovnou
* inhibitor mozkové ACHE
* mírná až středně závažná AN; demence u Prakinsonovy choroby
* Hrazení poj.: MMSE 13-25
44
Na jaké komorbidity je třeba dát pozor u inhibitorů cholinesterázy?
* asthma bronchiale, CHOPN
* vředová choroba
* poruchy síňokomorového převodu, bradykardie, sick-sinus, bradykardizující léky, digoxin
* epilepsie!!!!
* galantamin nepodávat u poruch fce ledvin nebo jater
důvod: cholinomimetické působení ACHE - zvýšená žaludeční sekrece, vagotonický vliv na srd. rytmus a převody
45
Dávkování inhibitorů acetylcholinesterázy
* Donepezil 1 x 10 mg
* Rivastigmin 2 x 3-6 mg
* Galantamin 1 x 16-24 mg
preparáty nekombinovat!
při neefektu jednoho preparátu lze zkusit jiný inhibitor ACHE
46
Hlavní NÚ inhibitorů ACHE
* GIT: nevolnost, zvraceí, průjem, bolesti břicha, nechutenství
* Srdeční arytmie
* VCHGD
* Bolesti hlavy
* Nespavost, nepříjemné sny
47
Jediný lék, který je registrovaný na léčbu demence u PN?
Rivastigmin
48
Dávkování donepezilu
* má dlouhý biologický poločas
* 1x /den večer s jídlem
* iniciálně 5 mg, po 1 měsíci zvýšení na 10 mg
49
Dávkování rivastigminu
* **tabletová forma:** iniciálně 3 mg, při dobré toleranci zvýšit na 2 x 3 mg/den s jídly, opatrná titrace
* **transdermální náplast:** na záda, horní část paže nebo hrudník, iniciálně 4.6mg/24 hod, po 4 týdnech při dobré toleranci 9.5 mg/24 hod
50
Mechanismus účinku rivatigminu
Inhibitor nejen acetylcholinesterázy, ale také butyrylcholinesterázy
51
Dávkování galantaminu
* 1x(den, iniciálně 8 mg, po 4 týdnech 16 mg denně (max. 24 mg denně)
52
Který inhibitor ACHE má nejméně lékových interakcí
rivastigmin (nejde přes cytochrom P450 jako donepezil a galantamin)
53
Mechanismus účinku galantaminu
Vedle inhibice ACHE moduluje také pre- i postsynaptické nikotinové receptory, čímž dále zesiluje cholinergní přenos
54
Mechanismus účinku memantinu
* nekompetitivní inhibice N-methyl-D-aspartátových glutamátových receptorů (částečný antagonismus)
(blokuje jejich chronickou hyperstimulaci, zároveň je zachována fyziologická aktivace nutná pro učení a paměť)
* jiný mechanismus než inhibitory ACHE --\> lze kombinovat
55
Indikace memantinu
1) středně těžká a těžká AN (MMSE 6 - 17 bodů)
2) intolerance inhibitorů ACHE - v takovém případě již při MMSE 18-19 bodů
56
2 patofyziologické děje, které ovlivňuje memantin
1) ovlivňuje poměr signálu a šumu na postsynaptickém neuronu
2) snižuje zvýšený vstup kalcia do neuronu a tím excitotoxicitu
57
Přehled strategie léčby kognitivy u AN
* zahájení léčby inhibitory ACHE **co nejdříve** po stanovená dg. AN
* pomalá titrace léku **do maximální povolené a tolerované dávky**
* při neúčinnosti (pokles MMSE o \> 2 b. za 3 měsíce):
* změna na jiný inhibitor ACHE
* přidat memantin nebo přechod na memantin ,při MMSE 17 a míň
* revidovat správnost dg.
* řešení NÚ inhibitorů ACHE (vrátit se na nejbližší účinnou dávku, výměna preparátu, přechod na náplasťový rivastigmin, přechod na memantin při MMSE 19 a míň)
58
Dávkování memantinu
úvodní dávka 5 mg 1x/den na 1 týden, poté zvyšování o 5 mg týdně na max. 20 mg (2x 10 mg)
59
Léčba deliria u AN
* Léčba vyvolávajícíh příčin
* Klid, hydratace, vlídnost, úprava chron. farmakoterapie
* Antipsychotika: tiaprid 300-600 mg/den, melperon 75-150 mg/den, risperidon do 2 mg/den
60
Léčba normotenzního hydrocefalu
* ventrikulo-peritoneální shunt
* ventrikulo-atriální shunt
61
