Cours 3: Chimie-Analgésique Flashcards
Quels sont les 4 phase du processus de la douleur?
- Transduction
- Transmission
- Modulation
- Perception de la douleur
Expliquer la phase de transduction dans le processus de la douleur.
- Implique la transformation du stimulus en signaux électrique par l’intermédiaire des nocicepteur périphériques localisés au niveau de la peau, des muscles et des vicères
- À ce niveau, une variété de produits (histamine,, bradykine, 5-HT, prostaglandine et subatance P) aont libétés par les tissus endommagés. Ces substances activent ou sensibilisent les nocicepteurs
Expliquer la phase de transmission dans le processus de la douleur.
Permet la propagation de l’influx nerveux de la périphéries à la corne dorsale de la moelle épinière.
Expliquer la phase de modulation dans le processus de la douleur.
- L’information nociceptive est ensuite modulée au niveau de la corne dorsale et du thalamus
- À ce niveau, des neurones libèrent différents NT comme NA, 5-HT, le GABA, la glycine et des endorphine qui ont pour rôle de bloquer ou de moduler la libération de la substance P et d’autres NT excitateurs par les fibres afférentes
- La résultante de cette cascade d’évènement résulte en la perception de la douleur
Quel sont les 5 acide aminée essentiel à l’activité des encéphaline et endorphine?
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu
D’où provient les opiacés?
Produits isolé de l’opium et plus spécifiquement de l’exsudat laiteux et désséché de la capsule des graines du Papaver somniferum; produits de synthèse exerçant une action comparable à celle de l’opium.
Que contient l’opium?
Contient près de 25 alcaloïdes différent dont la morphine est le principal.
Décrire les récepteurs opiacés.
- Les récepteurs opiacés sont tous des récepteurs couplés aux protéines G et sont principalement localisé dans le SNC et la moelle épinière
- Au niveau périphérique, ils sont localisés uniquement dans le tracus gastro-intestinal où l’effet agoniste augmente le tonus musculaire et diminue le péristaltisme résultant en un ralentissement de la vidanfe gastrique et de la constipation
- Il y a trois type de récepteur: mu, kappa et delta
Par quel récepteur est médié l’effet analgésique?
mu et Kappa
Décrire le mécanisme d’action de l’activation des récepteur opioïdes.
- Mène à l’inhibition de l’adénylate cyclase
- La production de cAMP est diminuée
- L’efflux de K+ est augmentée
- L’entrée de Ca2+ via les canaux calciques bloquée
Ceci produit une diminution de la neurotransmisison et de la libération de neurotransmetteurs (moins de Ca2+ intracellulaire, hyperpolarisation des cellules nerveuse et forte inhibition de la mise à feu des neurone postsynaptique)
Quel sont les effet secondaire de la morphine?
- Dépression respiratoire
- Constipation
- Excitation et euphorie
- Nausée et vomissement
- Rétrécissement de la pupille
- Tolérance et dépendance
Quels sont les caractéristiques structurel de la morphine?
- 5 cycle fusioné (A à E) qui forment une structure rigide en T
- 1 Cycle aromatique (A)
- 1 Cycle furane (D)
- 1 Cycle pipéridine
- 1 double liaison (en 7)
- 1 fonction alcool (en 6)
- 1 fonction phénolique (en 3)
Comparer l’effet analgésique de la codéine vs la morphine.
- La codéine est 1000 fois moins active que la morphine
- Par contre, si on administre de la codéine à des patients, son effet analgésique est 5 fois moindre en comparaison avec la morphine. La raison de cette disparité est qu’une proportion de la dose de codéine (environ 10%) administrée oralement est biotransformée en morphine.
Vrai ou faux
La présence d’un OH phénolique libre est essetielle pour que l’activité analgésique puisse se manifester.
Vrai
Que provoque la supression de OH en position 6, d’inverser sa configuration ou de l’oxyder en cétone?
Peu d’effet sur l’activité analgésique
Que provoque la formation d’éther ou d’ester?
Augmente l’activité fort probablement reliée à une meilleur biodisponibiité
Vrai ou faut
La double liaison est nécessaire pour l’activité analgésique.
Faux: pas nécessaire
Vrai ou faux
La normorphine est 4 fois plus active que la morphine. (effet analgésique)
Faux: 4 fois moins active
Quel est l’importance du cycle aromatique dans les dérivés opiacés?
Ce cycle est capital. Les composés qui en sont dépourvues sont inactif
Décrire l’importance du N dans les dérivées de la morphine.
Le N est essentiel à l’activité analgésique et cet atome doit être ionisé pour interagir avec le ou les récepteurs
Vrai ou faux
Le pont ether n’est pas absolument nécessaire pour assurer une activité analgésique.
Vrai
Vrai ou faux
La morphine est une molécule chirale qui contient plusieurs centres d’asymétrie.
Vrai: le produit naturel est un énantiomère pur
Pourquoi l’épimérisation au niveau d’un seul centre asymétrique par exemple en position 14, n’est pas plus bénéfique?
Parce que le simple fait de modifier la configuration, ne serait-ce donc qu’à un seul endroit, peut entraîner un remodelage radical de la molécule, rendant l’ammarage de celle-ci dans son récepteur analgésiques fort dificile.
Quel sont les groupement essentiel de la morphine et leur interaction avec le récepteur?
- OH en 3 (liaison hydrogène)
- Cycle aromatique (Vander Waals/hydrophobe)
- Amine (ionique)
Décrire la biotransformation de la codéine et de la morphine.
Quel était le but dans le dévelopement de la morphine?
Examiner d’il n’y a pas d’autres régioon dnas le site de fixation du récepteur qui soient susceptible de former des liaisons
Que provoquent l’introduction d’un OH en position 14 et oxydation du OH en position 6?
Augmente l’activité analgésique laissant entrevoir qu’il y aurait peut-être une ainteraction pour liaison hydrogène entre le groupe OH en 14 et le résidu d’un acide aminé du récepteur.
Quel provoquent l’ajout d’un phényl éthyl sur la morphine?
L’allongement du groupe alkyle sur l’azote augmente l’Activité de 14X à celle de la morphine.
Que se passe-t-il si la substituant était un groupe allyle ou un groupement cyclopropylméthyle?
Le produit ne provoque pas d’activité analgésique et agit comme antagoniste de la morphine.
Quel est l’antagoniste de la morphine qui est peu absorber oralement?
Naloxone
Qu’est ce que le buptrénorphine?
- Agoniste partiel des récepteurs u
- Antagoniste des récepteurs setla et Kapa
- haute affinité pour les récpeteur mu
- Biotransformé par N-désalkylation par le CYP3A4 en métabolite légèrement acrtif et inactivé par glucuronidason C3
Qu’est ce que la nalbuphine?
- Dérivé de l’oxymorphine
- Agoniste des récepteurs Kapa
- Antagoniste des récepteur mu
Quel est l’impact du retrai du cycle E (pipéridine)?
Perte d’activité
Quel est l’impact du retrait du cycle D (furane)?
Le pont éther (ou cycle furane) n’est oas indispensable à l’Activité. Certain dérivé sont même plus actif comme la lévophanol et lévallorphane.
Quel sont les propriétés de l’énantiomères dextrogyre du dextrométorphane?
N’a aucune propriété analgésique mais possèede des propriétés antitussives.
Quels médicaments peut-être utilisé pour phénotyper les CYP 2D6 et 3A4?
Dextrométorphane
Qu’est ce que le butorphanol?
- Agoniste des récepteurs kapa
- Agoniste partiel et antagoniste des récepteur mu
- Effet de premier passage important
- Disponible intranasal
Vrai ou faux
Les cycle C et D sont indispensable pour l’activité analgésique.
Faux: ils ne sont pas indispensable.
Qu’est ce que la pentazocine?
- 3X moins active que la morphine, mais occasionne moins de dépendance et de tolérance
- Agoniste partiel et faible antagoniste des récepteur mu
- Agoniste des récepteur K
- Biodisbonibilité orale environ 20%
- Biotransformé par hydroxylation d’un mthyle par CYP 2D6 qui va subir une oxidation en COOH et par glucuroconjugaison au C3
Que provoque le retrait de cycle B, C et D?
- L’activité est augmenté de 6 si on introduit un OH phénolique et si la fonction ester est remplacé en cétone
- Par contre, le fait d’ajouter un groupe llyle ou cyclopropyle ne fournit pas d’antagoniste
Décrire la mépiridine.
- pKa 8.6
- Ne possède pas d’hydroxyle phénolique et plus lipophile que la morphine
- Biodisponibilité orale d’environ 50%
- À cause de cela, la molécule pénètre rapidement la barrière hématoencéphalique
- Biotransformé par N-déméthylation par les CYP3A4 et 2C18 au foois et 2B6 au cerveau. La mépéridine et la normépéridine oeuvnet hydrolysé par carbocylestérase hCE-1 au foie.
- Normépéridine peut être neurotoxique à grande dose
Quel sont les points indispensable ou non des dérivés synthétiques?
- Les cycle B, C et D ne sont pas indispensable pour obtenir l’activité analgésique
- Le cycle aromatique, de même que l’azote, sont indispensable à l’activité
- L’hydrolyse phénolique est essentiel seulement pour les dérivés rigides (semi-synthétique, morphinane, benzomorphane)
- Le OH phénolique n’est pas essentiel sut les dérivés phénylpipéridines
- Ceci suggère que les analgésique phénylpipéridines semmblent se fixer aux récepteurs responsables de l’analgésie de façon différente par rapport aux anallgésiques rigides
Quel molécule de départ à été utilisé pour développer des molécule encore plus puissante?
Mépéridine
Que provoque le remplacement du phényle par une analine?
L’activité est significativement augmenté
Quels sont les modification de la mépéridine qui ont permis de mené au Fentanyl?
- Remplacer le phényle par une analine
- L’ester est éliminé puis remplacé par une chaine propionamide
- Le méthyle a été remplacé par un substituant phényléthyle sur l’azote
Quels sont les modification de la mépéridine qui ont permis de mené au Fentanyl?
- Remplacer le phényle par une analine
- L’ester est éliminé puis remplacé par une chaine propionamide
- Le méthyle a été remplacé par un substituant phényléthyle sur l’azote
Décrire les propriété du fentanyl.
- Le fentanyl est l’un des dérivés de la pipéridine qui fut le plus prometteur
- Près de 100X plus actif que la morphine et 500X plus actif que la mépéridine
- Sans OH phénolique, il est lipophile et pénètre rapidement dans la barri;ere hémato-encéphalique
Nommer des exemple de dérivés anilidopipéridines.
- Sulfentanil
- Alfentanil
- Rémifentanil
Décrire les propriété dérivés anilidopipéridines.
- Ils atteignent l’équillibre des concentration CNS/sang très rapidement
- Ils sont utilisé comme agent anesthésiques courte durée (1h-2h)
- Ils sont biotranformé par N-désalkylation via le CYP 3A4 en métabolite inactif
Qu’est ce que les analgésique flexible à double action?
Ce sont des agoniste sélectif des récepteurs mu qui inhibent également la recapture de neurotransmetteurs au SNC ce qui contriburait à leur effet analgésique. Comme le tramadol et le Tapentadol
Décrire les énantiomère du tramadol.
- Vendu sous forme racémique d’isomère cis (1R,2R et 1S, 2S)
- Énantiomère 1S,2S-(-) inhibe la recapture de la noradrénaline
- Énantiomère 1R,2R-(+) inhibe la recapture de la sérotonine
- Le métabolite O-déméthylé du 1R,2R-(+) est agoniste du récepteur mu
Décrire les énantiomère du tapentadol.
- Énantiomère actif est le 1R,2R-(-)- tepentadol
- Vendu sous la forme pure 1R,2R-(-)
- Agoniste des récepteur mu
- Inhibe la recapture de la noradrénaline
Qu’est ce qui est utile dans les analgésique flexible à double action?
Même si aucun de ces activité prise indiiduellement sont impressionnante c’est l’effet analgésique synergique qui est cliniquement très utile.
Vrai ou faux
L’activité du tramadol pour l’inhibition de la recapture de la 5-HT et de la NA est environ 20 fois supérieur à celle de l’Imipramide.
Faux: 20 fois moins élevée que celle de l’imipramide
Quels sont les première encéphaline découverte?
- Pentapeptide
- Met-encéphaline
- Leu-encéphaline
Quel est la relation entre les opiacés endogène et la morphine?
Les liaison hydrogène de certains groupements de ces pentapeptides génèrent la configuration tridimensionnelle analogue à celle de la morphine.
Pourquoi un changement minime (N-méthyle par N-allyle) fait-il basculer l’activité de la molécule (agoniste vers antagoniste)?
- Le modèle de Snyder postule l’existence de 2 régions liante de nature hydrophobe
- L’expliquation serait alors qu’une molécule agirait comme agoniste ou comme antagoniste en fonction du type de région liante qu’elle occupe
