Cours 15: Chimie – Anxiolytiques/hypnotiques/sédatifs Flashcards

1
Q

Quels sont les indication pour les anxiolytique, sédatif et hypnotique?

A
  • Insomnie: définit le plus souvent des problêmes de sommeil chez un individu. Dans l’acceptation commune et courante, l’insomnie est la diminution de la durée habituelle du sommeil et/ou l’attiente de la qualité du sommeil avec répercussion sur l’activité durne
  • L’anxiété: est un trouble émotionnel se traduisant pas un sentiment indéfinissable d’insécurité
  • Initiation de l’anesthésie
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2
Q

Que cause les médicament sédatif?

A

Cause une diminution de l’activité mottrice, inhibe l’excitation et calme le patient

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3
Q

Que cause les médicaments hypnotique?

A

Produit de la somnolence et facilite l’apparition et le maintient d’un état de sommeil qui ressemble au sommeilnaturel dans ses caractéristiques électro-encéphalographique. Cet effet est aussi appeké hypnose

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4
Q

Qu’est ce que le GABA?

A
  • C’est le principal messager inhibiteur du SNC
  • Il agit comme neurotransmetteur dans 20% des synapses
  • Plusieurs différents site de liaison aux récepteur GABAa
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5
Q

Quels sont les deux famille de récepteur GABA?

A
  • Désigné GABAa et GABAb
  • Le premier est responsable de l’effet sédatif, hypnotique et anticonvulsicant au niceau du SNC
  • Le deuxième est responsable de l’effet relaxant musculaire
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6
Q

Décrire le mécanisme d’action du récepteur GABA.

A
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7
Q

Quels groupement son nécessaiew à l’activité des benzodiazépine?

A
  • Le cycle aromatique est essentiel à l’activité
  • Les position 6, 8 et 9 ne doivent pas être substitué
  • le groupement carbonyle ou une double liaison C=N en 2 et l’azote en 1 ont nécessaire pour l’activité maximale
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8
Q

Quels groupement des Benzodiazépine augmente l’activité?

A
  • Précense d’un groupement électroattracteur en position 7 augmente de beaucoup l’activité
  • Un groupement aromatique en 5 augmente l’activité
  • La substitution en position 2’ ou 6’ avec des groupements électroattracteurs produit des dérivés plus actif
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9
Q

QUels groupement des benzodiazépine diminue ou n’a pas d’impact sur l’activité?

A
  • La saturation de la double liaison 4,5 (C=N) diminue l’activité, mais peut être substitué par un carbonyle
  • La substitution d’un groupement alkue sur l’azote n’est pas essentielle
  • La substitution en position para (4’) diminue l’activité
  • L’addition de groupements alkyles en 3 diminue l’activité
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10
Q

Quel changement augente de beaucoup l’hydrosolubilité et influence l’élimination?

A

L’addition d’un OH en 3 qui n’a peu d’impact sur l’activité intrinsèque.

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11
Q

Qui suis je?

  1. Je ne suis pas un benzodiazépine, mais je suis métabolisé en desméthyldiazépam
  2. Je suis N-désalkylé par CYP 3A4
  3. Je suis rapidement décarboxylé dans l’estomac en desméthyldiazépam
A
  1. Chlordiazépoxide
  2. Flurazépam
  3. Clorazépate
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12
Q

Décrire la première série de benzodiazépine.

A
  • Dérivés à métabolite actif
  • Absorption orale rapide et complète (sauf clorazépate) due à leur grande liposolubilité
  • Biotransformation par le P450 en un métabolite actifs
  • Chlordiazépoxide, flurazépam, clorazépate
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13
Q

Décrire la 2e série de benzodiazépine.

A
  • Dérivés hydroxylés en position 3
  • Témazépam est déméthylé en oxazépam
  • Ces dérivés sont plus hydrosoluble
  • Caractéridtique: absorption orale plus lente et complète
  • Biotransdormés par conjugaispn de l’hydroxyle en position 3 à l’acide glucuronique
  • Absence d’interaction médicamenteuse impluqnt le système du CYP P450
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14
Q

Décrire la 3e séris de benzodiazépines.

A
  • Dérivé tricyclique (position 1 et 2)
  • Cycle triazole pour l’alprazolam et triazolam et cycle imidazol pour le midazolam
  • Absorption orale rapide et complète
  • Biotransformation par le P450 en métabolite actif
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15
Q

Décrire la biotransformation générale.

A

La biotransformation des amides tertiaires impliquent une N-desalkylation et une hydroxylation en position 3 du cycle benzodiazépine. Ces deux réaction sont principalement catalysées par le CYP 3A4. Les métabolites hydroxy;és sont conjugué à l’acide glucuronique.

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16
Q

Décrire la biotransformation du Chlordiazépoxide.

A
17
Q

Décrire la biotransformation du flurazépam.

A
18
Q
A
19
Q

Qu’est ce que l’antagoniste des benzodiazépines?

A
  • Antidote
  • Antagoniste compétitif utilisé dans les cas d’intoxication auz benzodiazépine
  • Le flumazénil n’ai aucune activité intrinsèque
  • Complétement éliminé par biotransformation (hydrolyse, conjugaison et N-déméthylation)
  • t1/2 plasmatique de 40-75 minutes
20
Q

Qu’est ce que la buspirone?

A
  • Médicament utilisé pour traiter la nervosité et l’anxiété de moyenne intensité
  • Dépourvue d’activité hypnotuque, anticonculsivanre et myorelaxante mais faible action sédative
  • Pas associée à des phénomène de sevrage
  • Agoniste paerie;; des récepteurs 5-HT1a
  • Antagoniste des récepteur D2 ainsi qu’agoniste partiel des récepteur Alfa1
  • Biodisponibilité de 5% et t1/2 de 2-3h
21
Q

Qu’est ce que le drospéridol?

A
  • Antagoniste des récepteurs D2 ainsi que des récepteur alfa1a
  • Effets hypnotique et antiémétique (surtout utilisé lors de la prévention et du traitement des nausées et vomissement post-opératoires)
  • t1/2 plasmatique de 2,3 h
22
Q

Qu’est ce que l’hydrate de chloral?

A
  • Trichloroacéraldéhyde monohydrate
  • Le chloral est rapidement absorbé et réduit en alcool, son métabolite actif
  • Modulateur allosrérique de GABAa, dépresseur général du SNC
  • Agit en 1h et l’effet dure 4-8h
  • Provoque de l’irritation gastrique
23
Q

Qu’est ce que l’hydroxyzine?

A
  • Puissant agoniste inverse des récepteurs H1.
  • Antagoniste des récepteur alfa 1 et 5-HT2a
  • Métabolisé dans le foie
  • Fonction alcool est métabolisée en acide carboxylique (métabolite principale)
  • F: 80% et agit en 30 min
  • t1/2 plasmatique: 20h
24
Q

Qu’esy ce que le méprobamate?

A
  • Le méprobamate un dérivé de carbamate utilisé comme médicament anxiolytique qui a été longtemps un best-seller comme tranquilisanr mineur mais mainrenanr laegement remoalacé par les benzodiazépine
  • Le mécanisme d’Action n’est pas completement connu. Il est un modulateur allostérique de GABAa,(responsable de l’effet anxiolytique et tranquilisant) et il est un puissant inhibiteur de la recapture de l’adénosine
  • t1/2 plasmatique: 10h
25
Q

Qu’est ce que le prométhazine?

A
  • Antagoniste des récepteur H1, muscarinique, D2 et alfa1
  • Également antagoniste 5-HT2a et 5HT2c
  • Quelques indication: sédation et sésation préopératoire et inhiber les nausées postnarcotique
  • Métabolisé en prométhazine sulfoxide et N-desméthylprométhazine
  • F: 25% (premier passage hépatique), t1/2 plasmatique: 12-15h
26
Q

Qu’est ce que Eszopiclone?

A
  • Agoniste des sous-unités alfa1, alfa2, alfa3 alfa4 et alfa5 du GABAa
  • Le zopiclone est le mélange racémique de ce médicament seulement l’isomère S est actif
  • Le Eszopiclone est l’isomère actif S
  • F: 70%, biotransformation: N-déméthylation (3A4 actif), N-oxydation (2E1, actif) et hydrolyse du groupement cabamide
  • t1/2 plasmatique: 7h
27
Q

Qu’est ce que le zolpiderm?

A
  • Mécanisme d’action similaire au zopiclone (modulateut allostérique de GABAa)
  • Très faible propriété anxiolytique, myorelaxant et anticovulsivantre. Cependant, très forte propruété hypnotique
  • Éliminé par biotransformation principalement par hydroxylation benzylique (CYP 3A4, 2D6) suivi d’une oxydation par l’alcool déshydrogénase)
  • F: 70%, agit en 15 min et t1/2plasmatique 2-3h
28
Q

Qu’est ce que le Zalepon?

A
  • Mécanisme d’action similaire au zopiclone (modulateur allosréique de GABAa)
  • F: 30% (premier passage hépatique)
  • Biotransformation principalement par oxydation en 5-oxo-zapelon (aldhéhyde oxydase). Un plus petit pourcentage de zaleplon est métabolisé par N-désalkylation (CYP3A4) pour former le deséthylzalepon qui est rapidement converti en 5-oxodeséthylcaleplon
  • t1/2 plasmatique environ 1h
  • Ces médiccaments sont utilisés surtout comme hypnotique de courte durée. Ils causeraient moins de dépendance et d’effets rebonds que les benzodiazépines
29
Q

Qu’est ce que les orexines?

A
  • Également appeker hypocrétine
  • Deux neuropeptides synthésisés et sécrétés par les neurone orexinergique localisées principalement dans l’hypothalamus latéral
  • Orexine A: Formée par 33 acide aminée et 2 pont disulfure
  • Orexine B: formée par 28 acide aminés
30
Q

Quel sont les familles de récepteur des orexines?

A
  • Les récepteur de l’orexine de type 1: 425 acide aminés
  • Les récepteur de l’orexine de type 2: 444 acide aminés
31
Q

À quoi participe les orexine et leur récepteurs?

A
  • Les voies de l’orexines joues un role de régulation essentiel dans de nombreux processus physiologique (rythme vielle-sommeil, coportement alimentaire, équilibre énergétique, récompense et dépendance)
  • Le système orexine/récepteur participe fortement à la régulation du cycle veille-sommeil en raison de son rôle dans la promotion et le maintien de l’éveil
  • Les antagoniste bloquant les récepteurs de l’orexine favorisent le sommeil et inhibent l’éveil
32
Q

Qu’est ce que le lemborexant?

A
  • Dayvigo
  • Nouveau rx hypnotique non sédatif
  • Indiqué pour le traitement de l’insomnie qui est carctérisée par de sdificultés d’endormissement et/ou de maintien du sommeil
  • Antagoniste double des récpeteursde l’orexine mair présente une plus grande affinité pour le réceptur OX2R
  • M10 est le seul métabolite majeur circulant
  • Plusieur autres métabolites ont été trouvés