Cours 15: Chimie – Anxiolytiques/hypnotiques/sédatifs Flashcards
Quels sont les indication pour les anxiolytique, sédatif et hypnotique?
- Insomnie: définit le plus souvent des problêmes de sommeil chez un individu. Dans l’acceptation commune et courante, l’insomnie est la diminution de la durée habituelle du sommeil et/ou l’attiente de la qualité du sommeil avec répercussion sur l’activité durne
- L’anxiété: est un trouble émotionnel se traduisant pas un sentiment indéfinissable d’insécurité
- Initiation de l’anesthésie
Que cause les médicament sédatif?
Cause une diminution de l’activité mottrice, inhibe l’excitation et calme le patient
Que cause les médicaments hypnotique?
Produit de la somnolence et facilite l’apparition et le maintient d’un état de sommeil qui ressemble au sommeilnaturel dans ses caractéristiques électro-encéphalographique. Cet effet est aussi appeké hypnose
Qu’est ce que le GABA?
- C’est le principal messager inhibiteur du SNC
- Il agit comme neurotransmetteur dans 20% des synapses
- Plusieurs différents site de liaison aux récepteur GABAa
Quels sont les deux famille de récepteur GABA?
- Désigné GABAa et GABAb
- Le premier est responsable de l’effet sédatif, hypnotique et anticonvulsicant au niceau du SNC
- Le deuxième est responsable de l’effet relaxant musculaire
Décrire le mécanisme d’action du récepteur GABA.
Quels groupement son nécessaiew à l’activité des benzodiazépine?
- Le cycle aromatique est essentiel à l’activité
- Les position 6, 8 et 9 ne doivent pas être substitué
- le groupement carbonyle ou une double liaison C=N en 2 et l’azote en 1 ont nécessaire pour l’activité maximale
Quels groupement des Benzodiazépine augmente l’activité?
- Précense d’un groupement électroattracteur en position 7 augmente de beaucoup l’activité
- Un groupement aromatique en 5 augmente l’activité
- La substitution en position 2’ ou 6’ avec des groupements électroattracteurs produit des dérivés plus actif
QUels groupement des benzodiazépine diminue ou n’a pas d’impact sur l’activité?
- La saturation de la double liaison 4,5 (C=N) diminue l’activité, mais peut être substitué par un carbonyle
- La substitution d’un groupement alkue sur l’azote n’est pas essentielle
- La substitution en position para (4’) diminue l’activité
- L’addition de groupements alkyles en 3 diminue l’activité
Quel changement augente de beaucoup l’hydrosolubilité et influence l’élimination?
L’addition d’un OH en 3 qui n’a peu d’impact sur l’activité intrinsèque.
Qui suis je?
- Je ne suis pas un benzodiazépine, mais je suis métabolisé en desméthyldiazépam
- Je suis N-désalkylé par CYP 3A4
- Je suis rapidement décarboxylé dans l’estomac en desméthyldiazépam
- Chlordiazépoxide
- Flurazépam
- Clorazépate
Décrire la première série de benzodiazépine.
- Dérivés à métabolite actif
- Absorption orale rapide et complète (sauf clorazépate) due à leur grande liposolubilité
- Biotransformation par le P450 en un métabolite actifs
- Chlordiazépoxide, flurazépam, clorazépate
Décrire la 2e série de benzodiazépine.
- Dérivés hydroxylés en position 3
- Témazépam est déméthylé en oxazépam
- Ces dérivés sont plus hydrosoluble
- Caractéridtique: absorption orale plus lente et complète
- Biotransdormés par conjugaispn de l’hydroxyle en position 3 à l’acide glucuronique
- Absence d’interaction médicamenteuse impluqnt le système du CYP P450
Décrire la 3e séris de benzodiazépines.
- Dérivé tricyclique (position 1 et 2)
- Cycle triazole pour l’alprazolam et triazolam et cycle imidazol pour le midazolam
- Absorption orale rapide et complète
- Biotransformation par le P450 en métabolite actif
Décrire la biotransformation générale.
La biotransformation des amides tertiaires impliquent une N-desalkylation et une hydroxylation en position 3 du cycle benzodiazépine. Ces deux réaction sont principalement catalysées par le CYP 3A4. Les métabolites hydroxy;és sont conjugué à l’acide glucuronique.
Décrire la biotransformation du Chlordiazépoxide.
Décrire la biotransformation du flurazépam.
Qu’est ce que l’antagoniste des benzodiazépines?
- Antidote
- Antagoniste compétitif utilisé dans les cas d’intoxication auz benzodiazépine
- Le flumazénil n’ai aucune activité intrinsèque
- Complétement éliminé par biotransformation (hydrolyse, conjugaison et N-déméthylation)
- t1/2 plasmatique de 40-75 minutes
Qu’est ce que la buspirone?
- Médicament utilisé pour traiter la nervosité et l’anxiété de moyenne intensité
- Dépourvue d’activité hypnotuque, anticonculsivanre et myorelaxante mais faible action sédative
- Pas associée à des phénomène de sevrage
- Agoniste paerie;; des récepteurs 5-HT1a
- Antagoniste des récepteur D2 ainsi qu’agoniste partiel des récepteur Alfa1
- Biodisponibilité de 5% et t1/2 de 2-3h
Qu’est ce que le drospéridol?
- Antagoniste des récepteurs D2 ainsi que des récepteur alfa1a
- Effets hypnotique et antiémétique (surtout utilisé lors de la prévention et du traitement des nausées et vomissement post-opératoires)
- t1/2 plasmatique de 2,3 h
Qu’est ce que l’hydrate de chloral?
- Trichloroacéraldéhyde monohydrate
- Le chloral est rapidement absorbé et réduit en alcool, son métabolite actif
- Modulateur allosrérique de GABAa, dépresseur général du SNC
- Agit en 1h et l’effet dure 4-8h
- Provoque de l’irritation gastrique
Qu’est ce que l’hydroxyzine?
- Puissant agoniste inverse des récepteurs H1.
- Antagoniste des récepteur alfa 1 et 5-HT2a
- Métabolisé dans le foie
- Fonction alcool est métabolisée en acide carboxylique (métabolite principale)
- F: 80% et agit en 30 min
- t1/2 plasmatique: 20h
Qu’esy ce que le méprobamate?
- Le méprobamate un dérivé de carbamate utilisé comme médicament anxiolytique qui a été longtemps un best-seller comme tranquilisanr mineur mais mainrenanr laegement remoalacé par les benzodiazépine
- Le mécanisme d’Action n’est pas completement connu. Il est un modulateur allostérique de GABAa,(responsable de l’effet anxiolytique et tranquilisant) et il est un puissant inhibiteur de la recapture de l’adénosine
- t1/2 plasmatique: 10h
Qu’est ce que le prométhazine?
- Antagoniste des récepteur H1, muscarinique, D2 et alfa1
- Également antagoniste 5-HT2a et 5HT2c
- Quelques indication: sédation et sésation préopératoire et inhiber les nausées postnarcotique
- Métabolisé en prométhazine sulfoxide et N-desméthylprométhazine
- F: 25% (premier passage hépatique), t1/2 plasmatique: 12-15h
Qu’est ce que Eszopiclone?
- Agoniste des sous-unités alfa1, alfa2, alfa3 alfa4 et alfa5 du GABAa
- Le zopiclone est le mélange racémique de ce médicament seulement l’isomère S est actif
- Le Eszopiclone est l’isomère actif S
- F: 70%, biotransformation: N-déméthylation (3A4 actif), N-oxydation (2E1, actif) et hydrolyse du groupement cabamide
- t1/2 plasmatique: 7h
Qu’est ce que le zolpiderm?
- Mécanisme d’action similaire au zopiclone (modulateut allostérique de GABAa)
- Très faible propriété anxiolytique, myorelaxant et anticovulsivantre. Cependant, très forte propruété hypnotique
- Éliminé par biotransformation principalement par hydroxylation benzylique (CYP 3A4, 2D6) suivi d’une oxydation par l’alcool déshydrogénase)
- F: 70%, agit en 15 min et t1/2plasmatique 2-3h
Qu’est ce que le Zalepon?
- Mécanisme d’action similaire au zopiclone (modulateur allosréique de GABAa)
- F: 30% (premier passage hépatique)
- Biotransformation principalement par oxydation en 5-oxo-zapelon (aldhéhyde oxydase). Un plus petit pourcentage de zaleplon est métabolisé par N-désalkylation (CYP3A4) pour former le deséthylzalepon qui est rapidement converti en 5-oxodeséthylcaleplon
- t1/2 plasmatique environ 1h
- Ces médiccaments sont utilisés surtout comme hypnotique de courte durée. Ils causeraient moins de dépendance et d’effets rebonds que les benzodiazépines
Qu’est ce que les orexines?
- Également appeker hypocrétine
- Deux neuropeptides synthésisés et sécrétés par les neurone orexinergique localisées principalement dans l’hypothalamus latéral
- Orexine A: Formée par 33 acide aminée et 2 pont disulfure
- Orexine B: formée par 28 acide aminés
Quel sont les familles de récepteur des orexines?
- Les récepteur de l’orexine de type 1: 425 acide aminés
- Les récepteur de l’orexine de type 2: 444 acide aminés
À quoi participe les orexine et leur récepteurs?
- Les voies de l’orexines joues un role de régulation essentiel dans de nombreux processus physiologique (rythme vielle-sommeil, coportement alimentaire, équilibre énergétique, récompense et dépendance)
- Le système orexine/récepteur participe fortement à la régulation du cycle veille-sommeil en raison de son rôle dans la promotion et le maintien de l’éveil
- Les antagoniste bloquant les récepteurs de l’orexine favorisent le sommeil et inhibent l’éveil
Qu’est ce que le lemborexant?
- Dayvigo
- Nouveau rx hypnotique non sédatif
- Indiqué pour le traitement de l’insomnie qui est carctérisée par de sdificultés d’endormissement et/ou de maintien du sommeil
- Antagoniste double des récpeteursde l’orexine mair présente une plus grande affinité pour le réceptur OX2R
- M10 est le seul métabolite majeur circulant
- Plusieur autres métabolites ont été trouvés
